Behandlung von Thromboembolien: Verschiedene Perspektiven

Transkript

1 Behandlung von Thromboembolien: Verschiedene Perspektiven Dr. Jeffrey Weitz befragt ein internationales Expertengremium zum Einsatz von NOAKs in verschiedenen Bereichen der klinischen Praxis Jeffrey I. Weitz, Dr. med.: Hallo, ich bin Jeff Weitz, Professor für Medizin und Biochemie an der McMaster University in Hamilton, Ontario, Kanada. Ich freue mich, Sie zu dieser Gesprächsreihe mit dem Titel Die Notwendigkeit verschiedener Perspektiven bei der Behandlung thromboembolischer Erkrankungen begrüßen zu dürfen. Die Notwendigkeit verschiedener Perspek4ven bei der Behandlung thromboembolischer Erkrankungen 1. Periprozedurales Management von NOAKs bei elek4ven Eingriffen Außerdem freue ich mich, heute hier bei der Tagung der International Society for Thrombosis and Haemostasis in Toronto, Ontario, Kanada, Alex Spyropoulos, Direktor der Anticoagulation Services und Professor für Medizin an der Hofstra North Shore-LIJ School of Medicine, in Hempstead, New York, begrüßen zu dürfen. Herzlich Willkommen, Alex. Alex C. Spyropoulos, Dr. med.: Vielen Dank für die Einladung, Jeff. Dr. Weitz: Alex, die neuen Nicht-Vitamin- K-abhängigen oralen Antikoagulanzien (NOAKs) finden zunehmend ihren Weg in die tägliche klinische Praxis. Wie vereinfachen die NOAKs das periprozedurale Management von Patienten, die sich elektiven Eingriffen unterziehen? Gesprächsleiter Jeffrey I. Weitz, Dr. med. Professor für Medizin und Biochemie McMaster University Geschä:sführender Direktor, Thrombosis & Atherosclerosis Research InsEtute Hamilton, Ontario, Kanada Diskussionsteilnehmer Alex C. Spyropoulos, Dr. med. Professor für Medizin Hofstra North Shore- LIJ School of Medicine System- Direktor, AnEcoagulaEon and Clinical Thrombosis Services North Shore- LIJ Health System Hempstead, New York

2 Dr. Spyropoulos: Für mich liegt einer der wichtigsten Vorteile der NOAKs bei periprozeduralen Situationen. Wie Sie wissen, haben sie eine schnelle Wirkungsentfaltung und ein relativ schnelles Abklingen, [1] weshalb sie sich für den Einsatz in periprozeduralen Situationen im Rahmen einer gerinnungshemmenden Strategie sehr eignen. Sie müssen sie lediglich abschalten, sie also kurz vor dem chirurgischen Eingriff absetzen, und dann, abhängig von dem chirurgischen Blutungsrisiko, wieder mit den Medikamenten beginnen. Innerhalb von ungefähr 3 Stunden werden Sie wieder die maximale antikoagulante Wirkung erreicht haben. NOAK- Pharmakologie Dabigatranetexi lat Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Zielenzym Thrombin Faktor Xa Faktor Xa Faktor Xa T max, Std Eliminierung Zeit ½, Std. Nicht- renale/renale BeseiEgung der absorbierten Dosis, % Dosis (jung); (älter) Heidbuchel H, et al. Europace. 2013;15: [1] ; Savaysa PI [28] /80 65/35* 73/27 50/50 Zweimal täglich Einmal täglich Zweimal täglich *Zusätzliche 33 % nach dem metabolischen Abbau zum inakeven Wirkstoff renal beseiegt. Einmal täglich Dr. Weitz: Wenn wir Patienten für elektive Eingriffe vorbereiten, wie lange vor dem Eingriff müssen wir die Medikation absetzen, und funktioniert dieser Ansatz wirklich? Haben wir irgendetwas über diese Ansätze bei diesem Treffen gelernt? Dr. Spyropoulos: Erstens müssen wir über das Blutungsrisiko während des Eingriffs nachdenken. Ist dies ein Eingriff mit niedrigem oder hohem Blutungsrisiko? Zweitens müssen wir über die Nierenfunktion des Patienten nachdenken; wie wir wissen, reagieren die NOAKs, insbesondere Dabigatran, empfindlicher auf die Nierenfunktion eines Patienten als andere Wirkstoffe. [1]

3 Meistens lassen wir bei Eingriffen mit niedrigem Blutungsrisiko eine leichte gerinnungshemmende Wirkung zu, wir lassen ungefähr 2 bis 3 Halbwertszeiten des NOAKs verstreichen, was für die große Mehrheit dieser Eingriffe mit niedrigem Blutungsrisiko bedeutet, dass wir einfach die NOAKs 1 bis 2 Tage vor dem Eingriff absetzen können. Andererseits müssen wir bei Eingriffen mit hohem Blutungsrisiko volle 5 Halbwertszeiten verstreichen lassen, um keine gerinnungshemmende Wirkung zuzulassen. Meistens fügen wir zu jedem dieser Paradigmen jeweils einen Tag hinzu, wir setzen das Präparat ungefähr 2 bis 3 Tage vor einem Eingriff mit einem hohen Blutungsrisiko ab; und wenn Patienten eine moderate Niereninsuffizienz haben, fügen wir einen weiteren Tag hinzu. Dr. Weitz: Das sagt uns, was wir vor dem Eingriff tun sollen. Was machen wir mit einem Patienten, der einem Eingriff mit einem hohen Blutungsrisiko unterzogen worden ist, und der zugleich ein moderates bis hohes Schlaganfallrisiko hat? Zum Beispiel ein Patient mit Vorhofflimmern (VF). Was machen wir nach dem Eingriff, wenn wir den Patienten wieder auf die NOAKs setzen? Dr. Spyropoulos: Das ist ein wichtiger Punkt, denn bei jedem periprozeduralen Management gibt es 2 Phasen. Was wir über periprozedurale Antikoagulation gelernt haben, ist, dass die Blutungen eigentlich erst in dem Zeitraum nach dem Eingriff auftreten. Für Eingriffe mit einem hohen Blutungsrisiko wissen wir, dass, wenn wir die NOAKs zu kurz vor dem Eingriff geben (d. h. innerhalb von 24 Stunden), wir ein Blutungssignal haben werden. Für Eingriffe mit einem hohen Blutungsrisiko sollten wir volle 48 bis 72 Stunden warten, bevor wir wieder mit den therapeutischen Dosen der NOAKs beginnen. An4koagula4onsstrategien OperaEonen mit niedrigem Blutungsrisiko: 3 Halbwertszeiten von NOAKs sollen verstreichen = 1-2 Tage vor der OperaEon abbrechen OperaEonen mit hohem Blutungsrisiko: 5 Halbwertszeiten von NOAKs sollen verstreichen = 2-3 Tage vor der OperaEon abbrechen (+ 1 Tag für PaEenten mit moderater Niereninsuffizienz) Einnahme der NOAKs wieder beginnen Hohes Risiko für Blutungen und moderates bis hohes Risiko für Schlaganfall Volle 48 bis 72 Stunden warten, bevor die Einnahme der therapeueschen Dosen der NOAKs wieder begonnen wird. + Risko für TVT ProphylakEsche Dosen in der Übergangsphase/oder UFH, NMH Wenn das Blutungsrisiko vorbei ist (~ < 72 Stunden), volle NOAK- Dosis beginnen

4 Was wir machen können, insbesondere bei solchen Eingriffen, die mit einem Risiko für eine tiefe Venenthrombose (TVT) einhergehen, ist, während des Übergangszeitraums prophylaktische NOAK-Dosen zu geben. Wenn der Patient eine orale Medikation nicht toleriert, können wir jederzeit parenterale prophylaktische Heparindosen geben, entweder unfraktioniertes Heparin (UFH) oder niedermolekulares Heparin (NMH). Sobald der Risikozeitraum für Blutungen vorbei ist, normalerweise innerhalb von 72 Stunden, kann der Patient wieder die volle Dosis des NOAKs erhalten. Dr. Weitz: Der Grund, weshalb wir uns solche Sorgen über eine frühe Gabe der NOAKs nach einem Eingriff machen, ist, dass, wie Sie gesagt haben, diese eine schnelle Wirkungsentfaltung haben. Wenn wir sie in vollen therapeutischen Dosen verabreichen, werden wir innerhalb nur weniger Stunden eine volle gerinnungshemmende Wirkung haben. Dr. Spyropoulos: Absolut. Das pharmakokinetische Profil der meisten NOAKs entspricht weitestgehend dem parenteraler Standardpräparate wie NMHs. Dr. Weitz: Gibt es eine Notwendigkeit für eine Überbrückung mit einem parenteralen Antikoagulans bei jemandem, der vor dem Eingriff ein NOAK einnimmt? Dr. Weitz: Jeff, das ist ein sehr guter Punkt; für mich ist Brücke ein negativ besetztes Wort, wenn man es in Zusammenhang mit einem NOAK benutzt.

5 Einer der wesentlichen Punkte, die wir während dieser Konferenz gelernt haben, ist, dass eine Überbrückungstherapie mit einer therapeutischen Dosis eines Heparins, eines UFH und, mehr noch, eines NMHs, einhergeht mit einem mehr als dreifach erhöhten Risiko für schwerwiegende Blutungen in dem Zeitraum nach dem Eingriff, während sie gleichzeitig keinerlei Vorteile bei der Verminderung des unmittelbaren Risikos für Schlaganfall oder systemische Embolien im postprozeduralen Zeitraum bietet. [2] Dr. Weitz: Ist die Halbwertszeit des NMHs, das wir bei Eingriffen für die Überbrückung verwendet haben, nicht ohnehin vergleichbar mit der Halbwertszeit des NOAKs? BRIDGE- Studie Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (N = 1884). PaEenten haben Warfarin abgesetzt und wurden dann randomisert dafür eingeteilt, entweder NMH oder Placebo zu erhalten, verabreicht zweimal täglich, 3 Tage bis 24 Stunden vor der OperaEon und dann für 5-10 Tage nach der OperaEon. Die PaEenten wurden für 30 Tage nachbeobachtet. Arterielle Thromboembolie, % (Schlaganfall, SE, oder TIA) Keine Überbrückun gstherapie n = 950 Überbrück ungsthera pie n = 934 0,4 0,3 Schwere Blutungen, % 1,3 3,2 DoukeEs JD, et al. N Engl J Med [Epub vor Drucklegung]. [2] 95 % CI; P- Wert 95 % CI, 0,6 bis 0,8; P = 0,01 für Nichtunterlegenheit RR: 0,41 95 % CI, 0,20 bis 0,78; P = 0,005 für Überlegenheit Dr. Spyropoulos: Absolut. Aus einer pharmakokinetischen Perspektive haben diese Substanzen sehr ähnliche Profile NMHs und die NOAKs als Überbrückungssubstanzen. Es ergibt wirklich keinen Sinn, eine Überbrückungssubstanz gegenüber einer anderen zu bevorzugen. Außerdem haben wir jetzt einige sehr interessante Daten. Dies ist eine Teilstudie von der RE-LY- Datenbank, [3] eine große, Phase-III-Studie zu Dabigatran bei Patienten mit VF; wir dürfen nicht vergessen, dass dies eine nicht verblindete Studie war. Ungefähr 15 bis 17 % der Patienten in den 2 Dabigatran- Armen haben im periprozeduralen Bereich eine Heparin-Überbrückungstherapie erhalten. Wir sind zu denselben Ergebnissen gekommen wie in der BRIDGE-Studie: [2] ein mehr als dreifach erhöhtes Blutungsrisiko und absolut keine Risikosenkung in Bezug auf Schlaganfall, systemische Embolien oder jegliche Thromboembolien. Eine Überbrückungsstrategie mit den NOAKs sollte insbesondere in periprozeduralen Situationen vermieden werden. RE- LY- Substudie Überbrückung Dabigatran- Unterbrechung Überbrücku ngs- therapie Keine Überbrückungsth erapie P- Wert Schwere Blutungen, % 6,5 1,8 0,001 Thromboembolie, % 1,2 0,6 0,16 Schlaganfall oder SE 0,5 0,3 0,46 Warfarin- Unterbrechung Schwere Blutungen, % 6,8 1,6 < 0,001 Thromboembolie, % 1,8 0,3 0,007 Schlaganfall oder SE 0,5 0,2 0,321 DoukeEs JD, et al. Thromb Haemost. 2015;113: [3]

6 Dr. Weitz: Das hört sich für mich so an, als würden die NOAKs das periprozedurale Management im Vergleich zu dem, was wir mit den Vitamin-K-Antagonisten (VKAs) wie Warfarin machen müssen, vereinfachen. Dr. Spyropoulos: Absolut. Als jemand, der eine der frühen Überbrückungstherapien in den USA eingeführt hat, kann ich Ihnen sagen, dass das Absetzen von Warfarin 5 Tage vor dem Eingriff, der Beginn der Überbrückungstherapie, dann die Wiederaufnahme von Warfarin und die Wiederaufnahme der Überbrückungstherapie, ein sehr komplexes und langwieriges Unterfangen war, das komplexe und detaillierte Protokolle erforderlich machte. Wir haben diese Prozedur jetzt gestrafft und vereinfacht, indem wir die NOAKs verwenden. Wie ich erwähnt habe, brechen wir, abhängig von dem Blutungsrisiko des Eingriffs und der Nierenfunktion des Patienten, die NOAKs einfach ab, und beginnen dann mit dem NOAK wieder nach dem Eingriff. Unser Leben ist dadurch viel einfacher geworden. Dr. Weitz: Vielen Dank, Alex. Dr. Weitz: Wir haben gerade das Management von Patienten, die gerinnungshemmende Medikamente einnehmen und sich elektiven Eingriffen unterziehen, diskutiert. Jetzt lassen Sie uns darüber reden, was wir für diejenigen tun sollten, die Notoperationen oder dringende Interventionen benötigen, sowie, wie wir schwere Blutungen bei Patienten, die NOAKs einnehmen, behandeln können. Ich freue mich, dazu Mark Crowther, Professor und Leiter des Instituts für Pathologie und molekulare Medizin an der McMaster University, in Hamilton, Ontario, Kanada, begrüßen zu dürfen. Die Notwendigkeit verschiedener Perspek+ven bei der Behandlung thromboembolischer Erkrankungen 2. Notopera+onen/Management schwerer Blutungen Gesprächsleiter Jeffrey I. Weitz, Dr. med. Professor für Medizin und Biochemie McMaster University Geschä?sführender Direktor, Thrombosis & Atherosclerosis Research InsHtute Hamilton, Ontario, Kanada Diskussionsteilnehmer Mark A. Crowther, Dr. med., MSc Professor McMaster University Hamilton, Ontario, Kanada

7 Mark, lassen Sie uns als Erstes über den Patienten reden, der NOAKs einnimmt und eine Notoperation benötigt. Was werden wir im Augenblick tun, und was werden wir tun, wenn wir das entsprechende Gegenmittel haben? Mark A. Crowther, Dr. med., MSc: Das ist eine gute Frage, Jeff. Wenn ein Patient eine Notfalloperation benötigt, müssen Sie mit dem Chirurgen reden und sich vergewissern, dass die Operation wirklich sofort stattfinden muss. Häufig kann eine Operation um 6 bis 12 Stunden aufgeschoben werden. Je weiter Sie die Operation mit diesen Medikamenten, die eine kurze Halbwertszeit haben, aufschieben können, desto weniger gerinnungshemmende Wirkung wird vorhanden sein, wenn der Patient tatsächlich in den Operationssaal (OP) geschoben wird. Notopera+onen Die OperaHon wenn möglich verschieben, um die AnHkoagulaHon abklingen zu lassen Auf die Möglichkeit von stärkeren Blutungen vorbereitet sein, falls die OperaHon nicht verschoben werden kann Wenn der Patient wirklich sofort operiert werden muss und es kein Gegenmittel gibt, dann muss der Patient in den OP gehen, und der Chirurg sollte auf die Möglichkeit des Auftretens von Blutungen, die stärker als gewöhnlich sein können, vorbereitet sein. Vergessen Sie nicht, dass Blutungen faktisch sehr selten sind, und dass viele Patienten, die Gerinnungshemmer einnehmen, sofort operiert werden. Gefäßchirurgie wird häufig bei Patienten durchgeführt, die 1 bis 3 Antikoagulanzien einnehmen; solange bei der chirurgischen Methode sehr aufmerksam vorgegangen wird, sind Blutungen relativ selten. Dennoch muss der operierende Arzt sich der Möglichkeit von Blutungen bewusst sein, und Sie müssen sicherstellen, dass Sie wiederbelebende Maßnahmen bereitstehen haben, sollten diese notwendig werden. Die Verfügbarkeit von spezifischen Gegenmitteln oder Antidoten macht dies viel einfacher.

8 Der Patient muss vielleicht operiert werden, aber Sie werden immer noch dieselbe Diskussion darüber führen müssen, wie dringend die Operation ist. Wenn die Operation wirklich dringend ist, dann würde ich planen, das Gegenmittel unmittelbar vor der Operation zu geben. Das Positive ist, dass die Antidote oder spezifischen Gegenmittel, die derzeit untersucht werden, basierend auf der Zeit, die seit der Einnahme des Medikaments verstrichen ist, und der Art des Medikaments in festgelegten Dosen verabreicht werden und keinerlei Überwachung benötigen. Sie können das Gegenmittel verabreichen, und dann sollte der Patient sofort operiert werden können. Dr. Weitz: Dennoch, selbst wenn wir spezifische Gegenmittel hätten, sollten wir versuchen, die Operation für ein paar Stunden aufzuschieben, um sicherzugehen, dass der NOAK-Spiegel gesunken ist, oder denken Sie, dass wir den Chirurgen nicht darum bitten müssen, weil wir die Wirkung (des Gerinnungshemmers) aufheben können? Dr. Crowther: Das ist eine sehr gute Frage. Wenn diese Medikamente breit verfügbar und kostengünstig wären, könnten wir sie dem Patienten vermutlich verabreichen und ihn dann direkt in den OP schicken. Tatsächlich sind diese Medikamente relativ teuer und wirken womöglich toxisch. Es sind ja Medikamente wie alle anderen auch. Wenn wir ihren Gebrauch vermeiden oder vielleicht ihre Dosis reduzieren können, indem wir ein paar Stunden warten, dann ist das die vernünftigste Vorgehensweise. Dr. Weitz: Lassen Sie uns von den Notoperationen zum Management schwerwiegender Blutungen wechseln. Was tun wir im Augenblick? Und was werden wir tun, wenn wir die Gegenmittel haben?

9 Dr. Crowther: Wenn eine Person im Augenblick mit einer schweren lebensbedrohlichen Blutung, einer intrazerebralen Blutung oder einer massiven unteren oder oberen Magen-Darm-Blutung mit Hypotonie in die Notaufnahme oder Intensivstation gebracht wird, muss sie zunächst wiederbelebt werden. Wir müssen solchen Dingen wie den Atemwegen, der Atmung und Durchblutung, dem intravenösen Zugang, der Herzüberwachung, Hypothermie und Hypokalzämie sowie der sachgemäßen Transfusion mit Blutprodukten grundlegende Aufmerksamkeit schenken, um durch die Blutung verursachte Mängel zu beheben. Alle diese Dinge sollten sorgfältig durchgeführt werden. Wenn wir ein Antidot hätten, würden wir es verabreichen, aber wir haben gegenwärtig keine Antidote. Es gibt eine unterstützende Behandlung für diejenigen, die Dabigatran einnehmen Dialyse wird in einigen Einrichtungen in Erwägung gezogen, aber Patienten müssen dieser einem längeren Zeitraum unterzogen werden. Das ist keine gute Erfindung, aber in einigen Zentren steht sie zur Verfügung. [4] Management von Blutungen 1. Wiederbelebung Überprüfung der Atemwege, Atmung und Durchblutung, des intravenösen Zugangs und der Herzüberwachung, auf Hypothermie und Hypokalzämie und Transfusion von Blutprodukten, wie gekennzeichnet Hämodialyse zur BeseiHgung von Dabigatran a 2. Unspezifische prohämostahsche Substanzen Desmopressin, Tranexamsäure, Aminocapronsäure 3. Faktorersatztherapien apccs a. PRADAXA PI [4] Es gibt unspezifische prohämostatische Substanzen, die wir in Erwägung ziehen könnten, wie 1-Desamino-8-D-Arginin- Vasopressin, Tranexamsäure oder Aminocapronsäure. Diese Substanzen können verabreicht werden. Wir wissen nicht, ob sie wirksam sind, aber es ist unwahrscheinlich, dass sie in dieser Situation schädlich sind, und man kann sie daher wohl in Betracht ziehen. Strategien zum Ersatz von Gerinnungsfaktoren Prothrombinkomplex-Konzentrat (PKK) oder ein aktiviertes PKK, ein Faktor-VIII-Inhibitor, der die Aktivität für das aktivierte PKK umgeht, ein 4-Faktor-PKK oder ein 3-Faktor-PKK zum Ersatz des PKK könnten bei Patienten, die wirklich lebensbedrohliche Blutungen haben, in Erwägung gezogen werden. Es muss allerdings daran erinnert werden, dass es, wenn Sie diese Produkte wählen, 3 Vorbehalte gibt.

10 Erstens wissen wir nicht, ob sie wirksam sind. Ihre Anwendung ist weitverbreitet, allerdings ohne jeglichen Beleg für ihre Wirksamkeit. Zweitens werden sie mit dem Risiko für Thromboembolien in Verbindung gebracht. Wir sollten sie für Patienten auswählen, bei denen das Risiko für Blutungen größer ist als das für thrombotische Komplikationen. Drittens sind sie teuer und ihre Verfügbarkeit ist begrenzt. Wir müssen bei der Auswahl der Patienten, die wir diesen möglicherweise toxischen und teuren Interventionen aussetzen, sehr sorgfältig vorgehen. Dr. Weitz: Lassen Sie uns sagen, wir haben spezifische Gegenmittel. Vielleicht Idarucizumab für Dabigatran und Andexanet für die oralen Faktor-Xa-Inhibitoren. Würden Sie diese nun eher verwenden, da sie verfügbar sind? Dr. Crowther: Das ist eine sehr gute Frage. Das würde davon abhängen, wie der Patient sich präsentiert, also, wenn es eine junge Person ist, wenn es eine intrazerebrale Blutung ist, und uns stehen diese Substanzen zur Verfügung, dann werden wir sie verwenden. Sie werden teuer sein und es wird einige Zugriffsbeschränkungen geben; wir sollten daher eher zurückhaltend sein, sobald die Schwere der Blutung nachlässt. GegenmiLel In der letzten Phase der klinischen Entwicklung Struktur Idarucizumab a Humanisiertes Fab- Fragment Andexanet b Ziel Dabigatran Faktor Xa Mechanismus Status Bindet Dabigatran mit hoher Affinität Phase- III- Ergebnisse veröffentlicht Recombinante Faktor- Xa- Variante Konkurriert mit Faktor Xa um Inhibitorbindung Phase- III- Studie begonnen a. Pollack CV Jr, et al. N Engl J Med Jun 22. [Epub vor Drucklegung]. [5] b. Website ClinialTrials.gov. [6] In einigen Zentren könnte der Genehmigungsprozess verzögert werden. Diese Substanzen werden selektiv verwendet werden. Aber sie haben beide das Potenzial, die gerinnungshemmende Wirkung sofort aufzuheben. Wichtig ist, dass dies nicht bedeutet, dass wir die Standardmaßnahmen zur Wiederbelebung ignorieren können. Die Atemwege sollten überprüft werden, genauso wie die Atmung, die Durchblutung und so weiter. Vergessen Sie das nicht. Das Antidot wird nur die Koagulopathie korrigieren, die vom Medikament verursacht wird. Es wird nichts gegen die der Blutung zugrundeliegende Verletzung tun.

11 Dr. Weitz: Vielen Dank, Mark. Wir leben in einer sehr aufregenden Zeit, in der diese neuen Umkehrungsstrategien verfügbar sind, die die Behandlung von Patienten, die eine Notoperation benötigen, oder von solchen, die schwerwiegende Blutungen durch die NOAKs haben, revolutionieren wird. Vielen Dank. Dr. Weitz: Ich freue mich, Sie wieder hier begrüßen zu dürfen. Ich möchte Ihnen nun Jan Beyer-Westendorf aus Dresden vorstellen. Jan, wir alle kennen die klinischen Studien der Phase III zu sowohl VF als auch venösen Thromboembolien (VTE), die die NOAKs mit der herkömmlichen Behandlung vergleichen. [7-10] Die Notwendigkeit verschiedener PerspekGven bei der Behandlung thromboembolischer Erkrankungen 3. NOAK- Fakten aus dem wirklichen Leben Gesprächsleiter Jeffrey I. Weitz, Dr. med. Professor für Medizin und Biochemie McMaster University Direktor, Thrombosis & Atherosclerosis Research InsFtute Hamilton, Ontario, Kanada Diskussionsteilnehmer Jan Beyer- Westendorf, Dr. med. Professor Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden Dresden, Deutschland Diese informieren uns über die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Substanzen unter den Bedingungen einer klinischen Studie, in einer sehr ausgewählten Patientenpopulation. Was sagen uns die Daten aus dem wirklichen Leben über die Wirksamkeit der NOAKs, jetzt, wo ihre Verwendung weit verbreitet ist, sowohl für die Schlaganfallprävention bei VF als auch für die Behandlung von VTE? Ich weiß, dass Sie an Registern beteiligt sind. Sagen Sie mir, was denken Sie über die Daten aus dem wirklichen Leben und darüber, wie sie uns beim Management von Patienten helfen können? NOAK- Studien Wirksamkeit und Sicherheit RE- LY a Dabigatran, 110 mg P Dabigatran, 150 mg P Warfarin Schlaganfall oder SE, %/y 1,53 < 0,001 1,11 < 0,001 1,69 Schwere Blutungen, %/y 2,7 0,003 3,1 0,31 3,4 ROCKET- AF b Rivaroxaban Warfarin P Schlaganfall oder SE, %/y 1,7 2,2 < 0,001 Schwere Blutungen, %/y 5,6 5,4 0,58 ARISTOTLE c Apixaban Warfarin P Schlaganfall oder SE, %/y 1,27 1,60 0,01 Schwere oder CRNM- Blutungen, %/y 4,07 6,01 < 0,001 ENGAGE AF- TIMI 48 d Edoxaban, 60 mg Warfarin P Schlaganfall oder SE, %/y 1,57 1,80 0,08 Schwere Blutungen, %/y 2,75 3,43 < 0,001 a. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361: [7] ; b. Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365: [8] ; c. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365: [9] ; d. Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369: [11]

12 Jan Beyer-Westendorf, Dr. med.: Jeff, ich denke, das ist eine sehr gute Frage, denn Sie verweisen auf die klinischen Studien, die letztlich eine künstliche Situation darstellen, da wir Patienten nach Inklusions- und Exklusionskriterien auswählen. Im Praxisalltag müssen wir alle Patienten, die zu uns kommen, behandeln. Wir können nicht Patienten von der Behandlung ausschließen, wenn sie eine Krankheit haben, die behandelt werden muss. Wir wissen aus den Daten, dass ungefähr 1 von 4 oder 5 Patienten mit einer Krankheit nicht berechtigt ist, an einer Studie teilzunehmen, aber trotzdem behandelt werden muss. Dies bezieht sich auf Komorbiditäten, auf Patienten mit extremem Körpergewicht sehr niedrigem oder sehr hohem Körpergewicht. Diese Patienten sind normalerweise in den Daten der klinischen Studie nicht gut vertreten. Wir müssen sicherstellen, dass wir uns die Ergebnisse der Patienten ansehen, die im Praxisalltag behandelt werden. Registerdaten zu NOAKs Klinische Studien haben Inklusions- und Exklusionskriterien Im Praxisalltag müssen alle PaFenten, die sich vorstellen, behandelt werden Die Registerdaten bestäfgen die Daten aus den klinischen Studien mit Schlaganfallraten bei PaFenten, die NOAKs einnehmen, von ungefähr 2,5 % bis 3 % Dresdener Register a PaFenten der VKA- Kohorte haeen ein niedrigeres Risiko für Schlaganfall und Blutungen als PaFenten, die NOAKs einnehmen AnFkoagulaFonsterapie wird wie ThrombozytenaggregaFonshemmer noch immer zu wenig angewendet a. Michalski F, et al. Thromb Haemost. 2015;114(4). [Epub vor Drucklegung]. [11] Das Positive ist, dass, wenn Sie sich die Registerdaten aus Nordamerika, Skandinavien, Westeuropa und Deutschland ansehen, die Schlaganfallrate mit diesen NOAKs durchgehend bei 2,5 bis 3 % liegt, was nicht hervorragend ist, aber es ist das, was man wohl bei dieser Hochrisikopopulation mit schweren Komorbiditäten erwarten würde. Dr. Weitz: Sieht sich Ihr Dresdener Register nur die Patienten an, die NOAKs einnehmen, oder sehen Sie sich auch Patienten an, die VKAs einnehmen? [11]

13 Dr. Beyer-Westendorf: Eine weitere sehr gute Frage. Ursprünglich hatten wir geplant, Patienten, die in NOAK-Therapie sind, aufzunehmen. Nach 18 Monaten der Registrierung haben wir uns allerdings gefragt, welche Patienten möglicherweise immer noch eine VKA-Therapie erhalten. Wir haben die Ärzte, die innerhalb der vergangenen 18 Monate aktiv Patienten in die NOAK-Kohorten aufgenommen hatten, gefragt, wer praktische Erfahrungen mit dem Gebrauch von NOAKs hatte, welche Patienten sie immer noch mit VKAs behandeln und welche sie neuerdings mit VKAs behandelt hatten. [11] Wir haben herausgefunden, dass die Patienten der VKA-Kohorten ein geringes Risiko für Schlaganfall und Blutungen hatten; ihre HAS- BLED-Scores waren signifikant niedriger, was darauf hinweist, dass in den Köpfen der behandelnden Ärzte ein Auswahlprozess stattfindet. Wenn Patienten ein hohes Risiko für Blutungen oder Schlaganfall haben, ist es auch wahrscheinlicher, dass sie ein NOAK verabreicht bekommen zum Beispiel Patienten, die in der Vergangenheit schon einen oder mehrere Schlaganfälle oder TIAs erlitten haben, während sie mit VKAs behandelt wurden. Die verbleibenden Niedrigrisiko-Patienten, stabile Patienten, erhalten weiter VKAs. Dr. Weitz: Einige Register, die alle Patienten, die mit VF zu ihnen kommen, aufnehmen, zeigen, dass die Antikoagulationstherapie immer noch zu wenig angewendet wird, und dass manchmal Thrombozytenaggregationshemmer (TAH), Aspirin, und sogar Aspirin und Clopidogrel verwendet werden. Was müssen wir tun, um das zu ändern?

14 Dr. Beyer-Westendorf: Wir müssen dafür sorgen, dass Ärzte verstehen, dass in der Vergangenheit der Grund für den Einsatz einer TAH-Therapie, insbesondere bei einem Patienten mit einem VF, Angst war oder die fehlende Eignung von Patienten, VKAs zu erhalten. Dies ist im Prinzip eine Sicherheitserwägung mit den NOAKs, welche ein viel breiteres Sicherheitsfenster haben und von den Ärzten und auch von den Patienten einfacher zu verwenden sind. Das Risiko für schwere Blutungen oder sogar tödliche Blutungen ist erheblich geringer. Es ist also nicht sinnvoll, einen Patienten aufgrund von Sicherheitserwägungen mit einer TAH- Therapie zu behandeln, da wir die Wirksamkeit der Schlaganfallprävention verlieren würden. Die kurze Antwort ist, dass, wenn wir uns um die Sicherheit Sorgen machen, der Ausweg nicht ein TAH ist, sondern eine NOAK-Therapie. Dr. Weitz: Nicht nur Sicherheit, sondern auch Wirksamkeit. NOAK- Studien Sicherheit Dabigatran, Dabigatran, RE- LY a 110 mg P 150 mg P Warfarin Schwere Blutungen, %/y 2,7 0,003 3,1 0,31 3,4 ROCKET AF b Rivaroxaban Warfarin P Schwere Blutungen, %/y 5,6 5,4 0,58 Tödliche Blutungen, n/100 pt- y 0,2 0,5 0,003 ARISTOTLE c Apixaban Warfarin P Schwere oder CRNM- Blutungen, %/y 4,07 6,01 < 0,001 ENGAGE AF- TIMI 48 d Edoxaban, 60 mg Warfarin P Schwere Blutungen, %/y 2,75 3,43 < 0,001 Tödliche Blutungen, %/y 0,21 0,38 0,005 a. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009;361: [7] ; b. Patel MR, et al. N Engl J Med. 2011;365: [8] ; c. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011;365: [9] ; d. Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369: [11] Dr. Beyer-Westendorf: Natürlich. Dr. Weitz: Wir wissen, dass Antikoagulanzien viel wirksamer sind als Aspirin. Dr. Beyer-Westendorf: Die TAHs, aber nicht die VKAs. Hinsichtlich der Wirksamkeit könnten Sie auch VKAs verwenden, da es dabei keinen großen Unterschied gibt. Der wirkliche Gedanke hinter der Wahl einer TAH-Therapie sind Sicherheitsbedenken. Dr. Weitz: Jetzt, da sich die Daten aus dem wirklichen Leben denen aus den klinischen Studien angleichen, wie verändert das Ihre Auffassung über die NOAKs für alle? Vorher hatten wir nur Daten über die ausgewählte Patientenpopulation, die in die Studien aufgenommen worden waren. Wie denken Sie jetzt darüber, die Verwendung dieser Substanzen zu der Allgemeinbevölkerung hin zu verschieben?

15 Dr. Beyer-Westendorf: Viele Ärzte haben verstanden, dass die NOAKs einen Bequemlichkeitsvorteil bieten. Sie sind einfacher zu verwenden, der Patient beginnt mit der Therapie und hat innerhalb von Stunden nach der Einnahme der ersten Tablette den vollen Schutz vor Schlaganfall. Das ist ein großer Vorteil. Ein anderer großer Vorteil ist der Nutzen bezüglich der Sicherheit das ist ein übereinstimmendes Ergebnis aller Befunde aus dem wirklichen Leben. Wir wissen, dass in den klinischen Studien schwerwiegende Blutungen unter VKA- Behandlung ungefähr bei 1,5 bis 2,5 % liegen und in manchen Studien sogar niedriger. Wenn wir uns eine Situation im wirklichen Leben ansehen, dann ist die Rate für schwerwiegende Blutungen mit VKAs leicht 4 bis 6 %. Und das sehen wir nicht in der Beweislage für NOAKs aus dem wirklichen Leben; in klinischen Studien liegt die Rate für schwerwiegende Blutungen unter NOAK-Behandlung bei 2 bis 3 %, und sie beträgt ebenfalls 2 bis 3 % in Situationen des wirklichen Lebens. Dr. Weitz: Also, das ist meine letzte Frage an Sie. Wie sieht es mit der Ausdauer oder Aufrechterhaltung der NOAK-Therapie gegenüber der VKA-Therapie aus?

16 Dr. Beyer-Westendorf: Das ist eine sehr gute Frage. Ein Medikament kann nur eine Schlaganfallprävention bieten, wenn es kontinuierlich über einen langen Zeitraum eingenommen wird. Wir wissen aus der VKA- Ära und dem Praxisalltag, dass ungefähr 30 % der Patienten, die eine Therapie mit Warfarin oder mit VKAs im Allgemeinen beginnen, die Behandlung während des ersten Jahres abbrechen. [12] Gemäß der NOAK-Daten, die wir bislang haben, scheint die Aufrechterhaltung der Therapie mit den Faktor-Xa-Inhibitoren, die eine Abbruchrate von ungefähr 15 % während des ersten Jahres haben, besser zu funktionieren. Es sind dabei noch Verbesserungen möglich, aber das ist definitiv viel besser, als die Aufrechterhaltung der Therapie mit VKAs. Dr. Weitz: Vielen Dank, Jan, ich glaube, wir befinden uns in einer neuen Ära der Antikoagulation. Dr. Beyer-Westendorf: Dem stimme ich zu. Vielen Dank! Dr. Weitz: Ich freue mich, Rupert Bauersachs bei unserem Programm begrüßen zu dürfen. Rupert ist Professor für Innere Medizin und Direktor der Gefäßmedizin in Darmstadt. Herzlich willkommen, Rupert. Ich möchte mit Ihnen über die Verwendung von NOAKs zur Vorbeugung der Krebsassoziierten Thrombose sprechen. Welches sind die besonderen Herausforderungen beim Management von Patienten mit Krebsassoziierter VTE im Vergleich zum Management von VTE-Patienten ohne Krebs? Die Notwendigkeit verschiedener Perspek4ven bei der Behandlung thromboembolischer Erkrankungen 4. Krebs- assoziierte Thrombose Gesprächsleiter Jeffrey I. Weitz, Dr. med. Professor für Medizin und Biochemie McMaster University GeschäCsführender Direktor, Thrombosis & Atherosclerosis Research InsHtute Hamilton, Ontario, Kanada Diskussionsteilnehmer Rupert M. Bauersachs, Dr. med. Professor und Arzt für Gefäßmedizin Klinikum Damstadt GmbH, Darmstadt, Deutschland

17 Rupert M. Bauersachs, Dr. med.: Bei Patienten ohne Krebs wissen wir, dass die Gerinnungshemmung sehr wirksam und sicher ist. Aber wir wissen auch aus zahlreichen Studien, dass dies bei Krebspatienten mit VTE nicht notwendigerweise der Fall ist. Zum Beispiel hat die wegweisende Studie von Prandoni, die 2002 veröffentlicht wurde, [13] gezeigt, dass das Rezidivrisiko trotz der Gerinnungshemmung für Patienten mit Krebs und VTE doppelt so hoch war. Zugleich hatten Patienten mit Krebs, die mit Antikoagulanzien behandelt wurden, ein doppelt so hohes Blutungsrisiko. Wir stehen vor dem Problem, dass die Gerinnungshemmung bei Patienten mit Krebs nicht so wirksam und sicher ist wie bei denen ohne Krebs. Dr. Weitz: Patienten mit Krebs haben ein hohes Rezidivrisiko und ein höheres Blutungsrisiko. Aber ihre Gerinnungshemmung wurde mit VKAs durchgeführt? VTE und Blutungen bei Pa4enten mit Krebs 12- Monats- kumula4ve Inzidenz von rezidivierenden Thromboembolien und schwerwiegenden Blutungen Rezidivierende Thromboembolie, % Pa4enten mit Krebs n = 181 Pa4enten ohne Krebs n = 661 RQ (95 % CI) 20,7 6,8 3,2 (1,9-5,4) Schwere Blutungen, % 12,4 4,9 2,2 (1,2-4,1) Prandoni P, et al. Blood. 2002;00: [13] Dr. Bauersachs: Genau. Dr. Weitz: Jetzt haben wir die NOAKs. Was haben wir über Krebspatienten mit Thrombosen in den Phase-III-Studien gelernt, die NOAKs mit herkömmlichen Antikoagulationstherapien bei Patienten mit akuter VTE vergleichen?

18 Dr. Bauersachs: Es handelt sich dabei um große Phase-III-Programme, aber der Prozentsatz der Patienten mit aktivem Krebs war in diesen Studien gering, und den Patienten, die in diese Studien aufgenommen wurden, ging es gut. Sie hatten ein vergleichbares Rezidiv- und Blutungsrisiko. Aber vergessen Sie nicht, dass der Prozentsatz der Patienten mit aktivem Krebs gering war. Dr. Weitz: Wir hatten ungefähr Patienten in diesen Studien. Wie viele Patienten hatten Krebs? Dr. Bauersachs: Es gibt mehrere Meta-Analysen zu der Frage der VTE bei Krebspatienten; wenn Sie diese zusammenfassen, sind es ungefähr 1000 Patienten. [22] NOAK- Studien Ergebnisse bei Krebspa7enten: Vordefinierte Subgruppen- Analyse Studie Pa4enten mit ak4vem Krebs Rezidivierende VTE Klinisch relevante Blutung EINSTEIN- DVT a EINSTEIN- PE b EINSTEIN- EXT a AMPLIFY c AMPLIFY- EXT d RE- COVER e RE- MEDY f Hokusai- VTE g,h Rivaroxaban = 6,8 % VKA = 5,2 % Rivaroxaban = 4,7 % VKA = 4,5 % Rivaroxaban = 4,7 % Placebo = 4,4 % Apixaban = 2,5 % VKA = 2,8 % Placebo = 2,2 % 2,5 mg Apixaban = 1,8 % 5 mg Apixaban = 1,1 % Dabigatran = 5 % VKA = 4,5 % Dabigatran = 4,2 % VKA = 4,1 % Edoxaban = 9,2 % VKA = 9,5 % Rivaroxaban = 3,4 % VKA = 5,6 % Rivaroxaban = 2,8 % VKA = 1,8 % Rivaroxaban = 14,4 % VKA =15,9 % Rivaroxaban = 9,5 % VKA = 9,8 % a. EINSTEIN InvesHgators, et al. N Engl J Med. 2010;363: [14] ; b. EINSTEIN- PE InvesHgators, et al. N Engl J Med. 2012;366: [15] ; c. Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2013;369: [16] ; d. Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2013;368: [17] ; e. Schulman S, et al. N Engl J Med. 2009;361: [18] ; f. Schulman S, et al. N Engl J Med. 2013;368: [19] ; g. Hokusai- VTE InvesHgators, et al. N Engl J Med. 2013;369: [20] ; h. Raskob GE, et al. Blood. 2013;122:211. [21] NR NR NR Dabigatran = 3,1 % VKA = 5,3 % Dabigatran = 3,3 % VKA = 1,7 % Edoxaban = 3,7 % VKA = 7,1 % NR NR NR NR NR Edoxaban = 18,3 % VKA = 25,3 % Dr. Weitz: Das sind 1000 von ? Dr. Bauersachs: Genau. Dr. Weitz: Und das Vergleichspräparat in diesen Studien waren in erster Linie VKAs. Was verwenden sie derzeit als Standardbehandlung für Patienten mit Krebs-assoziierter Thrombose? Sie verwenden vermutlich kein VKA; vermutlich verwenden Sie ein NMH.

19 Dr. Bauersachs: Das ist ein sehr wichtiger Punkt. Wie Sie gerade gesagt haben, war das Vergleichspräparat in diesen Studien ein VKA. Wir wissen von der CLOT-Studie, dass bei Krebspatienten, die VTE haben, eine Langzeitbehandlung mit NMH wirksamer ist als mit VKA. [23] In diesen NOAK-Studien war das Vergleichspräparat nicht die beste Antikoagulationstherapie, die heute zur Verfügung steht, oder die in den Richtlinien empfohlen wird. Die empfohlene Behandlung für Patienten mit aktivem Krebs ist eine Langzeitbehandlung mit NMH. Dr. Weitz: Allerdings habe ich Registerdaten gesehen, die nahelegen, dass mindestens die Hälfte der Krebspatienten mit Thrombose in vielen Ländern immer noch mit VKAs behandelt wird. NOAKs bei Krebs- assoziierter VTE (fortges.) Die CLOT- Studie hat gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung mit NMH wirksamer ist als VKAs a In den NOAK- Studien war das Vergleichspräparat VKA, nicht das von den Richtlinien empfohlene NMH Registerdaten lassen darauf schließen, dass viele PaHenten mit Krebs- assozierter VTE mit VKAs behandelt werden PaHenten ziehen orale MedikaHonen täglichen InjekHonen vor Kosten der InjekHonen a. Lee AY, et al. N Engl J Med. 2003;349: [23] Dr. Bauersachs: Ja. Das ist aus mehreren Gründen so. Einige Patienten mögen nicht die täglichen Injektionen. In vielen Ländern sind die Kosten ein Problem. Wie Sie gerade gesagt haben, werden ungefähr 50 % der Krebspatienten heute mit einem VKA behandelt. Dr. Weitz: Wenn wir die NOAKs in die Krebsassoziierte Thrombose-Arena bringen wollen, welche zusätzlichen Informationen brauchen wir?

20 Dr. Bauersachs: Es sollte eine Vergleichsstudie geben, nicht eine, die NOAKs mit VKAs vergleicht, sondern eine, die diese mit einer langfristigen NMH- Behandlung vergleicht. Dr. Weitz: Wenn wir damit beginnen, die NOAKs bei unseren Patienten mit Krebs zu verwenden, welches sind Ihrer Meinung nach einige der besonderen Herausforderungen, denen wir in dieser Population gegenüberstehen könnten? Sie könnten durch die Chemotherapie gastrointestinale Störungen haben. Was machen wir, wenn sie Thrombozytopenie entwickeln, oder wenn sie Interventionen wie eine Pleurapunktion benötigen? NOAKs bei Krebs- assoziierter VTE (fortges.) Wir brauchen Studien, die NOAKs mit NMHs vergleichen Besondere Herausforderungen bei PaHenten mit Krebs: GastrointesHnale Störungen durch die Chemotherapie Können Thrombozytopenie entwickeln oder IntervenHonen erfordern Die kurze Halbwertszeit und schnelle Wirkungsenlaltung der NOAKs vereinfacht ihre Verwendung, wenn OperaHonen notwendig sind, aber bei dieser PopulaHon wird mehr Erfahrung benöhgt Dr. Bauersachs: Dies sind die klinischen Situationen, in denen die Behandlung mit NMHs einfach oder einfacher ist, da wir die Dosis anpassen können. In dieser akuten Phase, zum Beispiel, wenn der Patient sich während der Chemotherapie übergibt, machen wir uns über die Absorption des Medikaments keine Sorgen. Dies sind Situationen, in denen wir Erfahrung sammeln müssen, und dies sind klinische Situationen, in denen der Patient vielleicht noch ein NMH benötigen wird. Dr. Weitz: Natürlich sind die NOAKs aufgrund der kurzen Halbwertszeit, der schnellen Wirkungsentfaltung und des relativ schnellen Abklingens im Hinblick auf Eingriffe relativ einfach zu handhaben. Dr. Bauersachs: Genau. Dr. Weitz: Und wir werden womöglich die NOAKs für weniger schwere Thrombozytopenie zu prophylaktischen Dosen titrieren können. Wir werden ihre Verwendung lernen müssen.