4 Diskussion. Die in der vorliegenden Arbeit durchgeführten Untersuchungen zeigen, dass

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1 Die in der vorliegenden Arbeit durchgeführten Untersuchungen zeigen, dass 1. sowohl Irbesartan als auch Ramipril eine suziente Blutdrucksenkung in der Therapie der Hypertonie bewirken 2. die dreimonatige Therapie von Hypertoniepatienten mit dem AT 1 -Rezeptorantagonisten Irbesartan nicht die endotheliale Dysfunktion verbessert 3. die äquivalente Gabe des ACE Hemmers Ramipril eine signikante Verbesserung der endothelialen Dysfunktion bewirkt, unter der Einschränkung, dass möglicherweise die durchschnittliche Schwere der Hypertonie in den Patientengruppen initial nicht äquivalent war 4. -soweit bei vorgenannten Einschränkung feststellbar- besonders Patienten mit einem stark vorgeschädigten Endothel von Ramipril protieren Trotz intensiver Forschung sind die ursächlichen Pathomechanismen, die zur Entstehung der essentiellen Hypertonie führen, auch heute noch weitgehend unklar. In den letzten Jahren konnte anhand von Studien am Menschen und im Tierversuch ein zunehmendes Versagen der regulativen Funktion des Endothels sowohl als ein durch die Hypertonie ausgelöstes Phänomen als auch als ein Agens für die Entstehung der Hypertonie charakterisiert werden. Insbesondere el die abgeschwächte acetylcholinvermittelte Relaxation in der Unterarm- und Koronarzirkulation auf, die sich als guter Marker für den fortschreitenden Verlust der Endothelfunktion erwies. Perticone et al. [73] konnten zeigen, daÿ die endotheliale Dysfunktion als Indikator für zukünftige kardiovaskuläre Erkrankungen eine wichtige Rolle spielt. Insofern erscheint es sinnvoll, bei der Therapie der Hypertonie nicht nur auf die 40

2 Senkung des Blutdrucks zu zielen sondern möglichst auch die pathologisch veränderte Endothelfunktion zu verbessern. Der Hypertoniebehandlung ist in den letzten Jahrzehnten ein immer gröÿerer Stellenwert zugekommen. Viele Präparatfamilien konnten sich in der Therapie etablieren. Die ACE Hemmer haben sich zu einem wesentlichen Standbein der antihypertensiven Therapie entwickelt, da sie neben guten blutdrucksenkenden Eigenschaften auch eine Verbesserung der endothelialen Dysfunktion zeigen konnten [88, 56]. Obwohl die ACE Hemmer im Normalfall gut vom Patienten toleriert werden und eine geringe Nebenwirkungsrate haben, kommt es bei einigen Patienten zu störenden Eekten wie Exanthemen und Reizhusten. Insbesondere der trockene Reizhusten tritt häug auf und wird als sehr störend empfunden [82, 27, 67]. Eine der neuesten pharmakologischen Entwicklungen auf dem Gebiet der Hypertoniebehandlung sind die Sartane. Da sie wie die ACE Hemmer in den Angiotensin-Pathway eingreifen, wurde schon in den ersten Therapieversuchen mit vergleichbaren Ergebnissen wie bei den ACE Hemmern gerechnet. Die bisherigen klinischen Erfahrungen konnten zeigen, dass Sartane bezüglich des antihypertensiven Potentials vergleichbar gute Ergebnisse wie ACE Hemmer liefern [60]. Auch konnten keine relevanten Nebenwirkungen registriert werden. Als einzige objektivierbare Nebenwirkung trat in einer groÿen, 588 Patienten umfassenden, doppelblinden Studie Schwindel auf [68]. Insbesondere der Reizhusten fand sich deutlich seltener [76]. Als Ursache des Reizhustens wird die Akkumulation von Bradykinin und Tachykinin diskutiert, da gezeigt werden konnte, dass ein erhöhter Bradykininspiegel bei sensiblen Patienten einen trockenen Reizhusten auslöst [82]. Aufgrund dieser und anderer Arbeiten stellt sich nun die Frage, ob Sartane mittel- oder langfristig ein vollständiger Ersatz der ACE Hemmer sein können. Dass die kurzfristigen antihypertensiven Eekte der ACE Hemmer ebenfalls durch Sartane erzielt werden können, zeigt der analoge Abfall der Blutdrücke bei beiden 41

3 Präparaten [60]. Zum Zeitpunkt der Untersuchungen lagen jedoch nur unzureichende Daten zur Langzeitwirkung von Sartanen vor. Besonders interessant war hier die Frage, ob der in der TREND sowie in der HOPE Studie dokumentierte positive Eekt der ACE Hemmer bei Dauertherapie [57, 106] auch für Sartane, in diesem Fall für Irbesartan, gelten würde. Diese Arbeit zeigt jedoch, dass die in der Studie dokumentierte Verbesserung der endothelialen Funktion bei vorgeschädigten Gefäÿen nach langdauernder Gabe von ACE Hemmern sich bei Irbesartan nicht nachweisen lässt. Die erniedrigte endotheliale Funktion, gemessen anhand der beeinträchtigten acetylcholinvermittelten Vasodilatation, blieb unverändert. Die ACE Hemmer Gruppe zeigte die erwartete Zunahme des Blutusses nach Gabe von Acetylcholin. Hier konnte anhand einer Subgruppenanalyse bestätigt werden, dass besonders vorgeschädigte Patienten von ACE Hemmern protieren. Ein analoger Vergleich von Subgruppen im Irbesartankollektiv zeigte keine Unterschiede. Ein Ansatz zur Erklärung der ausbleibenden Verbesserung der acetylcholinvermittelten Vasodilatation ist die bei Sartanen im Vergleich zu ACE Hemmern fehlende Bradykininakkumulation. Diese Vermutung liegt nahe, da von D. Tonduangu et al. [94] am Hundemodell gezeigt werden konnte, dass dauerhaft erhöhte Bradykininspiegel die endothelial vermittelte Reaktion der Gefäÿe auf Acetylcholin signikant verbessern konnten. Selbstkritisch muÿ sich allerdings auch die Frage gestellt werden, ob neben der biochemischen Erklärung der Verbesserung der endothelialen Dysfunktion durch Ramipril nicht auch die sich in den Messergebnissen herauskristallisierende Unerschiedlichkeit der Patientengruppen einen Erklärungsansatz für das Ausbleiben einer Besserung durch Irbesartan bietet. So zeigte sich bei allen drei Mediatoren in der Ramiprilgruppe eine initial schlechtere Vasodilatation. Zwar waren die Unterschiede nicht signikant, doch kann bei einem schlechteren Ansprechen in allen Gruppen von einem Trend ausgegangen werden. Unterstellt man, dass diese 42

4 Dierenz auf einer weniger gefäÿvorgeschädigten Irbesartangruppe fusst, könnte das Ausbleiben einer Besserung der Dysfunktion einfach auf einer primär deutlich geringer ausgeprägten Schädigung beruhen, die es zu verbessern gilt. Seit der Durchführung der Untersuchung konnten mehrere Studien am Beispiel von Losartan zeigen, dass es bei Langzeittherapie doch zu einer Verbesserung der endothelialen Dysfunktion kommt [90, 21, 100]. Über den Pathomechanismus dieser Verbesserung gibt es bis zum jetzigen Zeitpunkt nur Hypothesen. Möglicherweise liegt die Diskrepanz dieser Ergebnisse zu der vorliegenden Arbeit in den Unterschieden der einzelnen AT 1 -Rezeptor Antagonisten Losartan und Irbesartan. Die Langzeitwirkung von Irbesartan im Bezug auf die endotheliale Dysfunktion wurde bis jetzt nur von Schirin et al. [80] beschrieben. Es konnte nach einem Jahr Therapie mit Irbesartan eine Verbesserung der endothelialen Dysfunktion von Arteriolen im glutealen Subkutangewebe gezeigt werden. Ein weiterer Aspekt der Frage nach der Austauschbarkeit von ACE Hemmern und AT 1 -Rezeptor Antagonisten ist in den letzten Jahren immer kontroverser diskutiert worden, nämlich die Relevanz der endothelialen Dysfunktion als Prediktor von kardiovaskulären Ereignissen. Hinweise hierzu liefern einige groÿe Multicenterstudien, die die Mortalität bei Therapie mit AT 1 -Rezeptor Antagonisten und ACE Hemmern als Untersuchungsschwerpunkt haben oder hatten. So wurde in der OPTIMAAL Studie (optimal trial in myocardial infarction with the angiotensin II-antagonist losartan) bei 5477 Patienten nach akutem Myokardinfarkt in zwei Studienarmen die Sterblichkeit unter Losartantherapie mit der Sterblichkeit unter Captopriltherapie verglichen [25]. Es wurden 50 jährige und ältere Patienten mit gesichertem akuten myokardialen Infarktereignis und Herzversagen oder neuem Q-Welle Anterior Infarkt oder Reinfarkt eingeschlossen. Es wurde Losartan in einer Dosis von 50 mg einmal pro Tag und Captopril in einer Dosis von ebenfalls 50 mg dreimal täglich verabreicht. Als primärer Endpunkt wurde der Tod, unabhängig von der Ursache, gesetzt. Es verstarben innerhalb des Untersuchungszeitraums 946 Patienten, 499 in der Losartan- und 447 in der Captoprilgruppe. Als sekundäre Endpunkte wurden plötzlicher Herztod, der 203 mal auftrat, gegen kardiopulmonale Wiederbelebung nach Herzstillstand, welche 239 mal durchgeführt wurde, deniert. Der Untersuchungszeitraum betrug 43

5 4 Jahre. In einer weiteren Multicenterstudie, der ELITE II Studie, (evaluation of losartan in the elderly) wurden 3152 Patienten mit NYHA Stadium II-IV und einer Ejektionsfraktion von unter 40% doppelgeblindet in eine Gruppe zur Losartantherapie und eine zur Captopriltherapie randomisiert [75]. Es wurden 60 jährige und ältere Patienten eingeschlossen. Die Therapie erfolgte wie auch in der OP- TIMAAL Studie mit einer Dosis von 50 mg Losartan einmal täglich oder 50 mg Captopril dreimal täglich. Der primäre Endpunkt war auch hier der Tod ohne Betrachtung der Ursache. Die sekundären Endpunkte waren ebenfalls plötzlicher Herztod und kardiopulmonale Wiederbelebung nach Herzstillstand Auch waren die generelle Sterblichkeit sowie der plötzliche Herztod primäre und sekundäre Endpunkte. Der primäre Endpunkt wurde 11 mal registriert, die sekundären 9 und 7 mal. Der Untersuchungszeitraum betrug 1,5 Jahre. Bis zum jetzigen Zeitpunkt fehlen groÿe mit Irbesartan durchgeführte Studien. Als einzige kann hier die I-PRESERVE Studie (the irbesartan in heart failure with preserved systolic function) genannt werde, die 4100 Patienten mit Herzversagen bei erhaltener systolischer Funktion in zwei Studienarmen eingeschlossen hat [18]. Zum einen wurde mit dem in dieser Arbeit verwendeten Präparat Irbesartan therapiert und zum anderen ein Plazebo verabreicht. Aktuell sind noch keine Daten publiziert. In den beiden abgeschlossenen Studien (OPTIMAAL und ELITE II) erzielte der AT 1 -Rezeptor Antagonist eine nahezu identische Reduktion der Mortalität wie der ACE Hemmer. In der OPTIMAAL Studie war die Sterblichkeitsrate bei Losartan leicht, allerdings nicht signikant erhöht. Beide Studien konnten sowohl beim Erreichen der primären als auch der sekundären Endpunkte keine signi- kanten Unterschiede feststellen. Allerdings war in beiden Untersuchungen die Akzeptanz von Losartan im Gegensatz zu Captopril signikant höher und die Therapieabbruchrate signikant niedriger. Beide Studien sprachen die Empfehlung aus, den ACE Hemmer als rst-line Medikament beizubehalten und den AT 1 -Rezeptor Antagonisten bei unerwünsch- 44

6 ten Nebenwirkungen der ACE Hemmer Therapie einzusetzen [25, 75]. Diese Ergebnisse deuten in Zusammenschau mit den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit darauf hin, dass die endotheliale Dysfunktion nicht der einzige Faktor ist, der die kardial bedingte Sterblichkeitsrate beeinusst. Sie stellen damit die unter anderem von Perticone et al. [73] postulierte Relevanz der endothelialen Dysfunktion wieder in Frage. Vielmehr scheint es noch viele weitere Prädiktoren zu geben, die teilweise auch von AT 1 -Rezeptor Antagonisten beeinusst werden können. Der zugrundeliegende Mechanismus ist noch nicht geklärt, Schmidt et al. [81] konnten allerdings bei Losartan neben seiner Bindung am AT 1 -Rezeptor auch durch intermediäre Metabolite vermittelte koagulationshemmende, antiinammatorische und antimitogene Eekte beschreiben. Ob diese Metaboliten allerdings ursächlich an der Reduktion der Gesamtmortalität bei Therapie mit AT 1 -- Rezeptor Antagonisten beteiligt sind, konnte noch nicht geklärt werden. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse, dass der AT 1 -Rezeptor Antagonist Irbesartan trotz guter antihypertensiver Eigenschaften nicht langfristig zur Besserung der pathologisch reduzierten Endothelfunktion beizutragen scheint, soweit dies bei nicht vollständig gesicherter Vergleichbarkeit der Gruppen festgestellt werden kann. Trotzdem konnte gezeigt werden, daÿ der Einsatz von AT 1 -Rezeptor Antagonisten, bis jetzt nur am Beispiel von Losartan und Valsartan belegt, die Mortalität ähnlich ezient senken kann wie ACE Hemmer. Dieses stellt die Relevanz der Endothelfunktion als Prädiktor für die Sterblichkeit insgesamt in Frage, insbesondere da neuere Untersuchungen vermuten lassen, dass nur eine Untergruppe der ACE Hemmer (ACE Hemmer mit vorhandener Sulfhydrylgruppe zu denen auch Ramipril gehört) überhaupt eine Endothelverbesserung zeigt [52]. Die Senkung der Mortalität konnte allerdings genauso gut durch ACE Hemmer ohne Sulfhydrylgruppe erreicht werden. ACE Hemmer stellen auch weiterhin die Medikamente der ersten Wahl dar. Sollte ihr Einsatz aber durch das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen nur eingeschränkt möglich sein, bieten AT 1 -Rezeptor Antagonisten, wie Losartan, deren mortalitätssenkende Wirkung empirisch dokumentiert werden konnte, 45

7 eine äquivalente Therapiealternative. Ob der in dieser Arbeit verwendete AT 1 -- Rezeptor Antagonist Irbesartan ebenfalls bei Langzeittherapie die Mortalität signikant senken kann, ist noch nicht sicher erwiesen. Hier stehen die Ergebnisse grosser Studien wie der I-PRESERVE Studie noch aus. 46