Bewertung der Sartane im Vergleich zu ACE- Hemmstoffen

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Waldemar Maus
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1 Bewertung der Sartane im Vergleich zu ACE- Hemmstoffen Prof. Dr. med. Wolfgang Motz Klinikum Karlsburg Herz- und Diabeteszentrum Mecklenburg-Vorpommern Greifswalder Str Karlsburg

2 In den letzten 20 Jahren konnte gezeigt werden, dass das Enzym Angiotensin II eine Schlüsselrolle bei der arteriellen Hypertonie und der Herzinsuffizienz spielt. Eine Hemmung der Konversion von Angiotensin I in Angiotensin II durch das Angiotensin-Konversionsenzym führte zu einer deutlichen Senkung der Mortalität der Herzinsuffizienz. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Hemmung des Angiotensin-Konversionsenzyms das Neuauftreten eines Herzinfarktes verringerte. Gleichzeitig wirken Angiotensin-Konversionsenzym- Hemmer (ACE-Hemmer) als potente Blutsenker bei der Bluthochdruckerkrankung. Zusammenfassend sind die ACE-Hemmstoffe heute etablierte Substanzen in der Therapie des Bluthochdrucks, der Herzinsuffizienz und in der Sekundärprophylaxe des Myokardinfarktes. Untersuchungen haben gezeigt, dass trotz einer Hemmung des Angiotensin- Konversionsenzymes noch erhebliche Mengen Angiotensin II unter anderem durch das Enzym Chymase gebildet werden. Deshalb wurden Substanzen entwickelt, die direkt die Angiotensin II Bildung am Rezeptor blockieren, die sogenannten Angiotensin II Blocker (oder AT1-Blocker), die pharmakologisch zur Gruppe der Sartane gehören. In einer Vielzahl von Studien wurden die Sartane gegen die etablierten ACE-Hemmer in den Indikationen (i) Herzinsuffizienz, (ii) Bluthochdruck und (iii) Sekundärprophylaxe des Myokardinfarktes untersucht. Folgende Ergebnisse fanden sich: 2

3 Indikation Herzinsuffizienz: In der ELITE II-Studie ergaben sich bei Herzinsuffienz für eine Behandlung mit Losartan oder dem ACE-Hemmer Captopril keine Unterschiede hinsichtlich Mortalitäts- oder Hospitalisationsraten. 1 ELITE II Studie In der CHARM-Added Studie wurde die zusätzliche Gabe von Candesartan zu einer etablierten Therapie der Herzinsuffizienz mit ACE-Hemmern überprüft. Es fand sich keine signifikante Verbesserung der Gesamtmortalität. 2 Es handelt sich um die einzige Studie, in der eine Kombinationstherapie signifikant die kardiovaskuläre Mortalität um 13% gesenkt hat. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Patienten nur zum Teil mit Betablockern behandelt wurden und die ACE-Hemmer nicht ausdosiert wurden. CHARM-Added Studie 1 Pitt B et al, Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial--the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II; Lancet 2000; 355: McMurray JJ et al.,charm Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensinconverting- enzyme inhibitors: the CHARM- Added trial; Lancet 2003; 362:

4 In der VALHeft-Studie wurde die zusätzliche Gabe von Valsartan zu einer etablierten Therapie der Herzinsuffizienz mit ACE-Hemmern, Diuretika etc. überprüft. Es fand sich keine signifikante Verbesserung der Überlebenswahrscheinlichkeit bei herzinsuffizienten Patienten. 3 VAL-Heft Studie Bewertung: Kein Vorteil von Sartanen hinsichtlich Mortalität; in der Kombinationstherapie beider Substanzgruppen fragliche, klinisch nicht sichere Vorteile bei der schweren Herzinsuffizienz. Nur in Einzelfällen nach Versagen einer optimierten Therapie mit ACE-Hemmern und Betablockern kann eine Kombinationstherapie als Alternative zur Kombination mit einem Aldosteronantagonisten möglicherweise sinnvoll sein. 3 Cohn JN, Tognoni G, For The Valsartan Heart Failure Trial Investigators (Val-HeFT): A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure; N Engl J Med 2001; 345:

5 Indikation Sekundärprophylaxe des Myokardinfarktes: In der VALIANT- und OPTIMAAL-Studie wurden Valsartan und Losartan gegenüber dem ACE-Hemmstoff Captopril bei Patienten nach Herzinfarkt untersucht. 4 Es fand sich keine Überlegenheit der Sartane gegenüber dem ACE- Hemmstoff Captopril hinsichtlich der Mortalität und kardiovaskulärer Morbidität. VALIANT-Studie OPTIMAAL-Studie 4 Pfeffer MA et al., Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both (VALIANT); N Engl J Med 2003; 349: Dickstein K, Kjekshus J, Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in highrisk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan; Lancet 2002; 360:

Indikation Bluthochdruck: Die ONTARGET-Studie verglich den ACE-Hemmer Ramipril, Telmisartan und die Kombination Ramipril+Telmisartan bei Hochrisikopatienten, die größtenteils Hypertoniker waren.

6 Indikation Bluthochdruck: Die ONTARGET-Studie verglich den ACE-Hemmer Ramipril, Telmisartan und die Kombination Ramipril+Telmisartan bei Hochrisikopatienten, die größtenteils Hypertoniker waren. Nach 5 Jahren fanden sich keine Unterschiede hinsichtlich Tod aus kardiovaskulärer Ursache, Myokardinfarktrate, Schlaganfall oder Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz. ONTARGET-Studie Bewertung: Gleiche Wirksamkeit von ACE-Hemmstoffen und Sartanen; die Kombinationstherapie war ungünstig hinsichtlich der Nierenfunktion. Ausschließlich bei Hypertonikern durchgeführte direkt vergleichende Endpunktstudien liegen nicht vor. Eine Metaanalyse von 61 Studien bei Hypertonikern über 12 Wochen bis max. 5 Jahre ergab keine Unterschiede beider Substanzgruppen hinsichtlich linksventrikulärer Funktion, Nierenfunktion, Blut- 6

7 drucksenkung, Lebensqualität, Diabetesinzidenz und Lipidstoffwechsel. 5 Bei 56% der Hypertoniker gelang unter Monotherapie eine ausreichende Blutdrucksenkung sowohl mit ACE-Hemmstoffen als auch Sartanen. Die Abbruchraten unterschieden sich um ca. 7% aufgrund einer häufigeren Rate an Reizhusten unter ACE-Hemmern. Sondereffekte von Sartanen: Generell sind ACE-Hemmstoffe und Sartane weitgehend stoffwechselneutral und verschlechtern die Stoffwechsellage bei Diabetikern nicht. Auch sind beide Substanzgruppen beim Vorliegen einer diabetischen Nephropathie zu bevorzugen. Eine Überlegenheit von Sartanen gegenüber ACE-Hemmstoffen ist in dieser Indikation nicht belegt. 6 Das Risiko eines Schlaganfallrezidivs wurde in der PROFESS-Studie durch Telmsartan nicht beeinflusst. 7 Die Häufigkeit von rezidivierendem Vorhofflimmern konnte durch Irbesartan oder Valsartan nicht vermindert werden. 8 Bei ca. 10% aller mit ACE-Hemmstoffen behandelten Patienten kommt es zu einem trockenen nicht produktiven Reizhusten, der in seltenen Fällen aber auch bei mit Sartanen behandelten Patienten auftritt. Aus diesem Grunde sind nach dem heutigen Stand der Forschung Sartane Ersatzsubstanzen, wenn unter einer ACE-Hemmer Behandlung Husten auftritt. Generell ist nicht belegt, dass die Sartane hinsichtlich klinischer Wirksamkeit in den Indikationsgebieten (i) Herzinsuffizienz, (ii) Bluthochdruck und (iii) Sekundärprophylaxe des Myokardinfarktes den ACE-Hemmstoffen überlegen sind. 5 Matchar DB et al., Systematic Review: Comparative Effectiveness of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers for Treating Essential Hypertension; Ann Intern Med 2008; 148(1): Strippoli GF et al., Angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists for preventing the progression of diabetic kidney disease; Cochrane Database Syst Rev. 2006; 18(4): CD Yusuf S et al., Telmisartan to Prevent Recurrent Stroke and Cardiovascular Events, N Engl J Med 2008; The GISSI-AF Investigators. Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360: ; Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events (ACTIVE) trial program, präsentiert beim Kongress der European Society of Cardiology (ESC) 2009 in Barcelona 7

8 Besondere Situation in Mecklenburg-Vorpommern Der überproportionale Einsatz und die Bevorzugung von Sartanen sind klinischwissenschaftlich nicht nachvollziehbar. Der überproportionale Einsatz von Sartanen dürfte der erfolgreichen Meinungsbildung durch die Pharmaindustrie geschuldet sein, die die meines Erachtens überschätzte - geringere Nebenwirkungsrate im Vergleich zu ACE-Hemmern erfolgreich bewerben. Ein primärer Einsatz von Sartanen kann wissenschaftlich für keine Patientengruppe begründet werden. Dies gilt umso mehr als aktuell ein Zusammenhang zwischen der Einnahme von Sartanen und Krebserkrankungen durch die Zulassungsbehörden geprüft wird. Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft hat in einer Stellungnahme zum Krebsrisiko durch Sartane ebenfalls darauf hingewiesen, dass Aufgrund des fehlenden Nachweises einer überlegenen Wirksamkeit gegenüber ACE-Hemmern und der deutlich höheren Kosten Sartane nur dann indiziert sind, wenn eine Hemmung des Renin-Angitotensin- Aldosteron-Sytems therapeutisch erforderlich ist, aber ACE-Hemmer z.b. wegen einer Reizhustens nicht vertragen wurden. 9 ACE-Hemmer sind demnach immer vorrangig einzusetzen. 9 Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, AT1-Antagonisten (Sartane) und Krebsrisiko, Berlin, , 8

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