Pathophysiologie der Sichelzellkrankheit

Transkript

1 Pathophysiologie der Sichelzellkrankheit Stephan Lobitz Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Onkologie/Hämatologie/KMT (Komm. Direktor: Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. K. Seeger)

2 Pathophysiologisches Konzept bis in die 1990er normal Patient Gefäßverschluss è Infarkt

3 Ganz so einfach ist es leider nicht...

4 Zur Erinnerung -ähnliche Globine -ähnliche Globine ζ A γ G γ x 2 x 2 δ ε Heterotetramer

5 Zur Erinnerung Sichelzellglobin ( ) (HBB:c.20A>T (beta 6 Glu > Val) acatttgcttctgacacaactgtgttcactagcaacctcaaacagacaccatggtgcatctgactcctgaggag aagtctgccgttactgccctgtggggcaaggtgaacgtggatgaagttggtggtgaggccctgggcaggctg ctggtggtctacccttggacccagaggttctttgagtcctttggggatctgtccactcctgatgctgttatgggcaa ccctaaggtgaaggctcatggcaagaaagtgctcggtgcctttagtgatggcctggctcacctggacaacctc aagggcacctttgccacactgagtgagctgcactgtgacaagctgcacgtggatcctgagaacttcaggctc ctgggcaacgtgctggtctgtgtgctggcccatcactttggcaaagaattcaccccaccagtgcaggctgcct atcagaaagtggtggctggtgtggctaatgccctggcccacaagtatcactaagctcgctttcttgctgtccaat ttctattaaaggttcctttgttccctaagtccaactactaaactgggggatattatgaagggccttgagcatctgg attctgcctaataaaaaacatttattttcattgc

6 Zur Erinnerung = Hämoglobin S (Sichelzellhämoglobin)

7 Normales Hämoglobin Sauerstoffabgabe oxy-hb deoxy-hb

8 Sichelzellhämoglobin Sauerstoffabgabe oxy-hbs deoxy-hbs

9 Hb-Tetramere dissoziieren und reassoziieren in vivo Dimere dissoziieren nicht!

10 -Globin-Genotyp: HbAS (Trägerstatus) Sauerstoffabgabe Polymerisierung möglich, aber extrem erschwert Effektives Sicheln erfordert eine HbS-Triggerkonzentration (MCH s C) von ca. 16 g/dl

11 Wann hat man mehr als 16 g/dl HbS pro Zelle, d.h. einen HbS-Anteil von ca. 50 % und mehr?

12 Einflussfaktoren Ø -Globin-Genotyp Ø -Globin-Genotyp Ø HbF-Restproduktion Ø Hydrierung der Erythrozyten

13 Homozygotie für -Globin (HbSS-Erkrankung oder Sichelzellanämie) -ähnliche Globine -ähnliche Globine ζ A γ G γ x 2 x 2 δ ε Heterotetramer

14 Sichelzell-Konduktoren (i.d.r. ca % HbS) -ähnliche Globine -ähnliche Globine ζ A γ G γ x 2 x 2 δ ε

15 Compound-Heterozygotie für HbS und + -Thalassämie -ähnliche Globine -ähnliche Globine ζ A γ G x 2 γ x 2 δ ε

16 Compound-Heterozygotie für HbS und 0 -Thalassämie -ähnliche Globine -ähnliche Globine ζ A γ G x 2 γ x 2 δ ε

17 ... sowie weitere compound-heterozygote Genotypen

18 z.b. HbSC C C C C Sauerstoffabgabe C C C Polymerisierung möglich, aber etwas erschwert Außerdem Kristallisation von HbC

19 -Globin-Genotyp: z.b. HbSS + homozyg. + -Thal. Sauerstoffabgabe Hämoglobin pro Zelle ê è Polymerisierung meist deutlich reduziert è weniger Hämolyse è höherer Hb

20 HbF-Restproduktion: Stichwort HPFH γ γ HbF γ Sauerstoffabgabe γ γ γ γ γ γ-ketten-haltige Hämoglobine polymerisieren nicht!

21 normal HPFH aus Thein et al., British Journal of Haematology (2009)

22 Beispiel: XmnI-Polymorphismus aus Thein et al., British Journal of Haematology (2009)

23 Andere Ursachen für nicht-deletionale HPFH Ø HBS1L-MYB intergenic polymorphism (HMIP) 1,2 Ø BCL11A 3,4,5 Ø KLF1 6,7,8 1 Thein et al., PNAS (2007) 2 Lettre et al., PNAS (2008) 3 Menzel et al., Nature Genetics (2007) 4 Sankaran et al., Science (2008) 5 Sankaran et al., Nature (2009) 6 Borg et al., Nature Genetics (2010) 7 Zhou et al., Nature Genetics (2010) 8 Satta et al., Haematologica (2011)

24 Andere Ursachen für nicht-deletionale HPFH Ø HBS1L-MYB intergenic polymorphism (HMIP) 1,2 Ø BCL11A 3,4,5 Ø KLF1 6,7,8 1 Thein et al., PNAS (2007) 2 Lettre et al., PNAS (2008) 3 Menzel et al., Nature Genetics (2007) 4 Sankaran et al., Science (2008) 5 Sankaran et al., Nature (2009) 6 Borg et al., Nature Genetics (2010) 7 Zhou et al., Nature Genetics (2010) 8 Satta et al., Haematologica (2011)

25 Wirkungsprinzip von Hydroxycarbamid (Siklos ) HbF-Erhöhung durch Induktion von Stresserythropoese Aus Thein et al.: Control of fetal hemoglobin: new insights emerging from genomics and clinical implications, Human Molecular Genetics (2009)

26

27 Sichelzellen

28 Die Polymerisierung ist begrenzt reversibel! Deoxygenierung Oxygenierung

29 Die Polymerisierung ist begrenzt reversibel! Deoxygenierung Oxygenierung Zunehmende Membranschädigung ist limitierend! è Irreversible Sichelzellen è Zelluntergang Erythrozytenlebenszeit: 2-20 Tage (Norm: ca. 120)

30 Es ergeben sich zwei Problemkomplexe Vasokklusionen, die zu Ischämie und Reperfusionsschäden führen + chron. Hämolyse

31 Sicheln geschieht mit einer Latenzzeit Kapillare Postkapilläre Venule O 2 -Gehalt Latenzzeit

32 es bedarf begünstigender Faktoren Kapillare Postkapilläre Venule O 2 -Gehalt Stenose (z.b. Vaskulopathie) Latenzzeit

33 es bedarf begünstigender Faktoren Kapillare Postkapilläre Venule O 2 -Gehalt Stenose (z.b. adhärierende Leukozyten oder Stress-Retikulozyten) Latenzzeit

34 es bedarf begünstigender Faktoren Kapillare Postkapilläre Venule O 2 -Gehalt Inflammatorisch getriggerte, gesteigerte Zell-Zell- und Zell-Endothelinteraktionen durch oxidativen Stress nach Ischämie-Reperfusionszyklen Latenzzeit

35 es bedarf begünstigender Faktoren Kapillare Postkapilläre Venule O 2 -Gehalt Leukozytose durch proinflammatorisches Milieu Latenzzeit

36 Chronische Hämolyse und Störung des NO-Stoffwechsels Lumen Endothel glatte Muskulatur

37 Chronische Hämolyse und Störung des NO-Stoffwechsels Lumen Endothel Arg NOS NO Thrombo-Aktivierung VCAM ICAM E-Selectin glatte Muskulatur NO Vasorelaxation erhöhter Blutfluss

38 Chronische Hämolyse und Störung des NO-Stoffwechsels Lumen Endothel glatte Muskulatur Mikrovesikelbildung Arg Arginase NOS Orn X NO X NO Hb Vasorelaxation Thrombo-Aktivierung sog. NO-Resistenz Weitere Funktionen von NO: inhibiert Freisetzung von Endothelin-1 (Vasokonstriktor/Wachstumsfaktor), Antioxidans Häm-Eisen LDH VCAM ICAM E-Selectin erhöhter Blutfluss

39 NO (Stickstoffmonoxid) inhibiert Ø Ø Ø Ø Ø Ø Vasokonstriktion Plättchenaggregation Plättchenbindung an das Endothel Freisetzung prokoagulatorischer Proteine Leukozytenbindung an das Endothel (über VCAM-1) Freisetzung von Wachstumsfaktoren

40 nach Kato G.: Deconstructing sickle cell disease: reappraisal of the role of hemolysis in the development of clinical subphenotypes, Blood Rev Jan;21(1):37-47

41 Ob es den hämolytischen Subphänotyp wirklich gibt, ist umstritten! Hervorragender Review-Artikel hierzu: Hebbel, R.P.: Reconstructing sickle cell disease: a data-based analysis of the "hyperhemolysis paradigm" for pulmonary hypertension from the perspective of evidence-based medicine. Am J Hematol Feb;86(2):123-54

42 Zusammenfassung HbS-Polymerisierung HbS-Konzentration Dehydratation Proinflammatorisches Milieu Leukozytose Endothelaktivierung Aktivierung aller drei Blutzellreihen Interaktionen zwischen Zellen und Endothel Störung des NO-Stoffwechsels