Neue Therapien bei Querschnittgelähmten Regenerationsfähigkeit von Gehirn und Rückenmark
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- Ingeborg Beutel
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1 Neue Therapien bei Querschnittgelähmten Regenerationsfähigkeit von Gehirn und Rückenmark Martin E. Schwab, Institut für Hirnforschung, Universität und ETH Zürich
2 Paraplegie / Tetraplegie/ Querschnitt-Lähmung Motorische Befehlsbahnen vom Gehirn unterbrochen Ratte Mensch
3 Erwachsenes Gehirn und Rückenmark: Faser-Wachstum stark eingeschränkt Keine Faser-Regeneration nach Verletzungen Kaum Erholung nach grossen Verletzungen von Gehirn und Rückenmark Periphere Nerven: Gute Regeneration
4 Innovative Konzepte entstehen oft unerwartet und meist aus der Grundlagen-Forschung Nerven-Wachstumsfaktoren steuern die Entwicklung von Nervenfasern im Embryo Ist das Fehlen von Wachstumsfaktoren im erwachsenen Gehirn und Rückenmark verantwortlich für das fehlende Regenerations-Vermögen?
5 Gewebe aus ZNS (optischer Nerv) und Peripherie (Ischias-Nerv) ko-kultiviert mit wachsenden Nervenzellen und Wachstumsfaktor (NGF): Regeneration der Nervenfasern im Ischias-Nerv, nicht im ZNS Gewebe
6 Neues Konzept: Nervenwachstums-Hemmstoffe CNS myelin PNS myelin Nogo Area!
7 Ca Rho A PKC Wachstums-Hemmstoff Nogo-A: Nogo-A Receptor Komplex: Antikörper C Myelin C Nogo-66 Rezeptor: NgR p75 and/or Troy Lingo-1 Nogo-A-spezifischer Rezeptor Nogo-A: Da Membran Protein adultes ZNS: In Nervenfaser-Hüllen (Myelin) Multi-disziplinäre Methodik: Biochemie, Molekularbiologie, Zellbiologie
8 Antikörper gegen Nogo-A neutralisiert Wachstums-Hemmstoff Nervenzellen in Zellkultur auf Gehirn-Extrakt (Affengehirn)
9 Ratte mit Rückenmarksverletzung Control antibody Pumpe mit Kontroll- Antikörper oder Antikörper gegen Nogo-A anti-nogo-a antibody
10 Funktionelle Tests in der verletzten Ratte BBB Von Frey Grid Walk Narrow Beam Catwalk
11 Laufen über Balken
12 Ausrichtung der Tierversuche auf die Situation beim Menschen Laufen lernen!
13 Nogo-A Antikörper Therapie verbessert das Laufen nach RM-Verletzung In Collaboration with UCLA / group: Reggie Edgerton, Gregoire Courtine
14 Translation der Grundlagen-Konzepte in die medizinische Anwendung In vivo proof of principle in Affen Bestätigung des mechanistischen Prinzips durch andere Labors
15 Adulte Makaken, einseitige Halsmark-Verletzung, 4 Wochen Infusion mit anti-nogo-a- oder Kontroll-AK Rouiller/Wannier, Fribourg; Schwab lab, Zurich; Mir group, NIBR Novartis, Basle (Freund et al., Nature Med. 2006; Eur.J.Neurosci., 2009)
16 Regeneration der verletzten Bahn vom Grosshirn zum Rückenmark: control antibody treated anti-nogo-a treated dorsal rostral 1000 µm ventral caudal
17 Recovery of precision grip for horizontal slots In relation to lesion size Anti-Nogo-A antibodies Control antibodies
18 Neue Verbindungen bilden sich in Rückenmark und Gehirn! Training und Physiotherapie stabilisieren die neuen Verbindungen: Rehabilitation!
19 Translation der Grundlagen-Konzepte in die medizinische Anwendung In vivo proof of principle in Affen Bestätigung des mechanistischen Prinzips durch andere Labors : Zusammenarbeit mit Novartis: Humane Antikörper gegen humanes Nogo-A (ATI 355) Toxikologische Studien in Nagern und Primaten Herstellung klinisch reinen Materials in sehr grossen Mengen Applikationsweise etablieren
20 Klinische Studie: Laufende Versuche an frisch verletzten Paraund Tetraplegikern: Novartis, Uni Zürich, Europäisches und Nord-amerikanisches klinisches Netzwerk Phase 1: Sicherheit, Dosierung: erfolgreich (ca. 50 Patienten, ) Ab Frühjahr 2009: Phase 2 Wirksamkeits-Nachweis, geplant: Bis 120 Patienten, weltweit multizentrisch
21 Swiss National Science Foundation SNF NCCR Neural Plasticity & Repair Christopher & Dana Reeve Foundation EU FP6 network NeuroNE Transregio Network DFG/SNF Novartis Collaborations: Eric Rouiller, Univ. of Fribourg Wendy Kartje, Loyola Univ. and VA Hindes, Chicago Volker Dietz, Paraplegic Center Balgrist, Univ. of Zurich Anis Mir, Neuroscience, NIBR, Novartis, Basel Marcus Rudin, Animal Imaging Ctr., ETH/UNI Zurich Bruno Weber, University Hospital Zurich
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