Regeneration von Nervenbahnen nach traumatischen Verletzungen

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Emil Gehrig
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1 Heilung von Lähmungen: Regeneration von Nervenbahnen nach traumatischen Verletzungen Dr. K. L. Tucker terdisziplinäres res Zentrum für f r Neurowissenschaften (IZN Universität Heidelberg

2 Das Problem: schwere RückenmarksverletzungenR z. B. Querschnittlähmungen hmungen Opfer in D pro Jahr andere LähmungenL Multiple Sklerose Schlaganfälle lle

Fall 33 Unterrichtung über die Quetschung eines Halbwirbels. {Der Patient} ist bewußtlos, er kann nicht sprechen Er ist seiner Arme und Beine nicht mächtig.

3 Fall 33 Unterrichtung über die Quetschung eines Halbwirbels. {Der Patient} ist bewußtlos, er kann nicht sprechen Er ist seiner Arme und Beine nicht mächtig. Sein Fall mit dem Kopf nach unten ist die Ursache, dass ein Wirbel sich in den nächsten gekeilt hat. Eine Krankheit, die man nicht behandeln kann. Papyrus Edwin Smith von dem Arzt Imhotep, der unter dem Pharaoh Djoser arbeitete (2550 v. Chr.) Übersetzt von Dr. Georg Kreutzberg, Neuroforum 1/2004 (Kursivschrift meine) Jahre später, gibt es immer noch keine Lösung!!

4 Warum gibt es keine LösungL sung? Man muss zuerst den Unterschied zwischen zentralem (ZNS) u. peripherem Nervensystem (PNS) verstehen

5 Das Rückenmark ist ein Teil des zentralen Nervensystems Hirn R Ü C K E N M A R K Arme Beine Querschnitte graue Substanz weiße Substanz

6 Außerhalb des ZNS, also im peripheren Nervensystem (PNS), befinden sich die Dorsal Root Ganglia (DRG), die aus den sensorischen Nervenzellen bestehen weiße Substanz Spinalkanal Hinterwurzel graue Substanz Dorsal Root Ganglion (DRG) auf Deutsch Spinalganglion Vorderwurzel

Sensorische Nervenzellen gehören alle dem PNS an Rückenmark Spinalganglion Muskel Spindel Stellung der Gelen NT3 - abhängig freie Ner Endung

7 Sensorische Nervenzellen gehören alle dem PNS an Rückenmark Spinalganglion Muskel Spindel Stellung der Gelen NT3 - abhängig freie Ner Endung BDNF - abhängig NT4/5 abhängig mechanische Empfindungen Haar Follikel Merkel Zelle mechanische Empfindungen NGF abhängig Schmerz Empfindungen

8 Das Rückenmark wird durch die Wirbelknochen geschützt Rückenmark graue Substanz weiße Substanz Querschnitte DRG irbelknochen Fortsätze zu den Rippen Bandscheibe Spinalnerven

9 Was passiert bei einer Verletzung des Rückenmarks? ) Innerhalb weniger Minuten: - Kleine Blutergüsse auftreten, und das Rückenmarkgewebe schwillt an. - Viele seiner Zellen sterben ab, weil sie nun nicht mehr genügend Sauerstoff u. Nährstoffe erhalten. - Invasion von körpereigenen Immunzellen und auch Mikrogliazellen, die beide freie Radikale freisetzen. Freie Radikale sind höchstreaktive Moleküle, die Zellen angreifen und dabei zerstören. - Brösamle u. McDonald

10 Durchbruch Nr. 1 (1990) Behandlung mit dem Cortison- Präparat Methylprednisolon - in hoher Dosierung -innerhalb von 8 St.!!! - lindert nur die Symptome

11 Was passiert bei einer Verletzung des Rückenmarks? ) Innerhalb einiger Stunden: - Im Zentrum der Verletzung formt sich eine Cyste, ein flüssigkeitsgefüllter Hohlraum. - Invasion von Fibroblasten, die ein Gerüst aus Collagen bilden - geschädigte Nervenzellen setzen Glutamat frei. Besonders AMPA- Rezeptoren sind dafür verantwortlich, dass die Nervenzellen dabei sterben ( Excitotoxicity ). - Brösamle u. McDonald

12 Was passiert bei einer Verletzung des Rückenmarks? ) Innerhalb von Tagen: - Wallerian Degeneration von Nerven Myelin Isoliershicht Degenerierende synapsen Rückenmark

13 Was passiert bei einer Verletzung des Rückenmarks? würde eine Läsion allein der grauen Substanz auf Höhe des achten alswirbels dort, wo der achte Nerv entspringt die Hände lähmen; r Patient könnte aber noch gehen und verlöre auch nicht die Konolle über Harnblase und Darm. Wäre jedoch auch die weiße Substanz f dieser Höhe beschädigt, dann könnte das Gehirn weder Nachrichn weiter nach unten senden, noch von dort empfangen. - Brösamle u. McDonald

14 Der wesentliche Unterschied! Nervenzellen, die in die Peripherie wachsen, können sich regenerieren. z. B. Schädung des TrigeminusNerves nach einer Zahnwurzelbehandlung Nervenzellen, die sich IM ZNS befinden, besitzen NICHT die Fähigkeit ZU WACHSEN!!! Was kann man tun???

15 remsen sind: 2 Verschiedene Ansätze 1) Bremsen auflockern ) Myelin Komponenten yelinhülle yelin ichten Node von Ranvier Schwannzelle Axon Zellkern

16 Myelin Komponenten sind Hemmstoffe erschiedene Proteine stecken in der Myelinhülle lle OGO ( No Go d.h. Nicht Gehen ) AG (Myelin Assoziiertes Glycoprotein) MGP (Oligodendrozyt Myelin GlycoProtein) ie inhibieren Auswuchs von Nerven, indem e den Einsturz des Wachstumskegels verursachen. n der Peripherie eliminieren Schwannzellen Myelin nd unterdrücken die Exprimierung des Myelin-gens ach einer Verletzung, sodaß sich Nervenzellen regenerieren

17 ellkörper Der Wachstumskegel

18 1) Bremsen auflockern IDEE: Inhibiere die Hemmstoffe!! z.b. Verwendung von einem Antikörper gegen NOGO. Es heißt IN-1 (Inhibitor-1) Prof. Dr. Martin Schwab, ETH, Zürich a) Funktionert teilweise in Ratten Modellen, aber nicht für Menschengebrauch geeignet!!! b) Maus Knock-outs von NOGO zeigen unterschiedliche Phänotypen

19 2) Bremsen auflockern remsen sind: ) Fibroblasten, die kurz nach der Verletzung rein kommen und sich teilen Myelin Isolierhülle lle

20 2) Bremsen auflockern ibroblasten sind Collagen-Fabriken, ie dieses Haut-/Gewebe-protein in riesigen Mengen ausscheiden 25% alle Proteine in unseren Körpern sind Collagen!!! Fibroblast Ein 3x Helix

21 2) Bremsen auflockern IDEE: Inhibiere die Hemmstoffe!! z.b. Collagen IV wird hergestellt von einem Enzym namens Prolyl-4-hydroxylase Chelator BPY-DCA inhibiert dieses Enzym durch Chelatoren von Eisen Dadurch wird die Hergestellung von Collagen gehindert. Das Collagen-Gerüst bleibt aus, und Nerven sind frei, durch die Wunde zu wachsen. Prof. Dr. Hans Werner-Müller, U. Düsseldorf

22 3) Das Gaspedal bestärk rken? Neurotrophine sind Wachstumsfaktoren für viele Arten von Nervenzellen -BDNF + BDNF

23 p75 Trk A,B,C C1 LRR1-3 CR1 CR2 C2 Ig1 CR3 CR4 Ig2 Tyrosine kinase Cytoplasmic

24 Rezeptoren hohe Affinität TrkA TrkB TrkC Neurotrophine NGF BDNF NT4/5 NT3 Rezeptor niedrige Affinität p75

25 Neurotrophine steuern Nerven während der embryonalen Entwicklung Nerven Neurotrophine

26 die Zukunft: 2 o. 3 Behandlungen gleichzeitig Das Gaspedal bestärk rken IDEE: Neurotrophine induzieren Regeneration.B. Gele, die mit Neurotrophinen geladen sind oder Fibroblasten, die Neurotrophine exprimieren) werden in die Wunde gelegt, um zu sehen b sie Wachstum fördern. Ergebnis: Wie schon oft der Fall, nur geringe Regeneration. Keine langfristige Erholung.

27 Andere Ideen Cysten u. Glianarben überbrücken, mittels kunstlicher Tunnel, die mit Schwannzellen gepolstert sind ewebe aus abgetriebenen menschlichen Feten als Spendergewebe Körpereigene Stammzellen als Spendergewebe Neue Brücken f. axonale Regeneration durch Nanotechnologie z.b. Silva et al.,science (2004),

28 Andere Ideen Inhibitoren von Rho GTPase Proteine Inhibitoren von NOGO Rezeptor Erhöhung von [camp] in den Nervenzellen Erforschung von Organismen (z.b. der Salamander) in denen Regeneration gut funktionert

29 Wie lange muss der Patient noch warten? Meiner Schätzung nach, mind. ein Jahrzehnt - Sekundärsch rschäden minimieren (schon) Axonen u. ihre Hüllen H regenerieren (10 Jahre) - tote Zellen ersetzen (eine Generation?)

30 Danksagung Deutsche Forschungsgemeinschaft (Sonderforschungsbereich 488) Universität Heidelberg

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