Therapieoptionen bei Frauen. mit Uterusmyomen und Kinderwunsch: Wo stehen wir?

Transkript

1 Winfried G. Rossmanith Frauenklinik der Stadtklinik Baden-Baden - Klinikum Mittelbaden ggmbh - Therapieoptionen bei Frauen Herzlichen Dank, Jörg Keckstein! mit Uterusmyomen und Kinderwunsch: Wo stehen wir?

2 Myome und Fertilität Prävalenz von klinisch relevanten Myomen Geschätzte Prävalenz von klinisch relevanten Myomen Alter (Jahren) Schwarz Kleines intramurales Myom Baird et al. Am J Obstet Gynecol 188 ( 2003) Weiss Häufigster Tumor der weiblichen Genitalorgane Inzidenz: ~ 30% aller Frauen im reproduktionsfähigen Alter Etwa 25% aller sterilen Frauen haben Uterusmyome Jedoch haben nur etwa 1-2 % der Sterilitätspatientinnen Myome als einzige Ursache der Sterilität! Die Koinzidenz von Störungen der Fertilität und dem Vorhandensein von Uterusmyomen steigt David, Gynäkol. Praxis 36 (2012) 645

3 Beeinträchtigung der Fertilität durch Myome Ergebnisse von 6 systematischen Reviews und Metaanalysen zwischen 2001 und 2011 Outcome Studien (n) Relatives Risiko 95 % CI Signifikanz Klinische SS-Rate ,08-3,82 p<0.01 Implantationsrate 2 0,28 0,12-0,64 p<0.01 Lebendgeburtenrate 2 0,37 0, P<0.001 Spontane Abortrate 2 1,67 1,37-2,05 P<0.05 Frühgeburtenrate Olive DL, Sem. Reprod. Med. 29 (2011)

4 Myome und Sterilität / Infertilität Mögliche Mechanismen Reduzierung der Spermienaufnahme durch Einengung der Zervix Behinderung von Spermienmigration und transport durch Erweiterung oder Deformierung des Cavum uteri Einengung des proximalen Tubenanteils Behinderung des Eiauffangmechanismus durch veränderte tuboovarielle Anatomie Behinderter Spermien- oder Embryonentransportes oder der Nidation durch verstärkte oder gestörte uterine Kontraktilität Practice Committee, Fertil. Steril. 90 (2008) ; David, Gynäkol. Praxis 34 (2012)

5 Myome und Sterilität / Infertilität Mögliche Mechanismen Verziehungen oder Zerreißungen der Schleimhaut an der Implantationstelle durch Endometriumatrophie oder venöse Ektasien direkt über einem submukösen Myom Beeinträchtigung des Blutflußes im Endometrium Entzündungsprozesse im Endometrium mit Sekretion vasoaktiver Substanzen Beeinträchtigung der geordneten Spontanperistaltik desmyometriums des Uterus David, Gynäkol. Praxis 34 (2012)

6 Myome und Schwangerschaftsverlauf Myome können in der Schwangerschaft zu schwerwiegenden Komplikationen führen! Myomwachstum in der Schwangerschaft Früh- und Fehlgeburten Myomschmerz Nekrose Geburtshindernis De Vito et al. Ultrasound Obstet Gynecol 37 (2011) 361

7 Kernaussagen: Myome und Fertilität Häufigster Tumor des Uterus im fertilen Alter sind Myome, deren Prävalenz mit zunehmendem Lebensalter steigt. Die meisten Myome sind asymptomatisch Myome beeinträchtigen die Fertilität, für Gravidität und Geburt stellen sie Risiken dar Bei bis zu einem Drittel aller Frauen mit Kinderwunsch liegen Myome vor, selten sind sie jedoch die einzige Sterilitätsursache

8 Determinanten der Therapie Was ist der Stellenwert der einzelnen Verfahren in der Therapie von Myomen bei Kinderwunsch?

9 Therapieoptionen bei Myomen und Kinderwunsch Fünf Ww chen der Myomtherapie... Wen behandeln? Wann behandeln? Was für Myome? Womit therapieren? Wielange nach Behandlung zuwarten?

10 Wen therapieren? Bei Myom-bezogenen Beschwerden Hypermenorrhoe, Menometrorrhagien Sekundäre Anämie mit Fatigue Unterbauchschmerzen Vergößertes Abdomen, Druck auf Blase und Darm Unregelmäßige Menses Sterilität, Infertilität (Aborte), Schwangerschaftskomplikationen Bei schmerzloser Dilatation der Ureteren durch Kompression Bei starkem Größenwachstum der Myome? (vermutetes malignes Geschehen)

11 Fertilität durch Myombehandlung? Aufbau: Retrospektiv Studie Vergleich spontaner Konzeptionen bei Frauen mit Uterusmyomen: (die eine Hälfte nach Myomektomie, die andere Hälfte ohne Myomektomie) mit denen bei Frauen mit unklarer Sterilität Ergebnisse: Operierte Pat. SSR: 44% Spontanabortrate 6,4% Nicht operierte Pat. SSR: 21% Spontanabortrate 45,5% Unklare Sterilität SSR: 27% Spontanabortrate: 6,9% % SSR Aborte Pat. Mit Pat. Ohne Sterilität OP OP unklar 11 Buletti et al. (1999, J Am Assoc Gynecol Laparosc)

12 Kernaussagen: Wen behandeln? Das Wichtigste an der Myombehandlung bei Frauen mit Kinderwunsch ist die richtige Indikationsstellung Es können Frauen mit ansonsten asymptomatischen Uterusmyomen bei Vorliegen einer Sterilität behandelt werden! Es müssen Frauen mit primärer und/oder sekundärer Infertilität bei Vorliegein eines relevantem Myombefund behandelt werden!

13 Myome und Lebensalter Das Lebensalter beeinflußt die Chancen für eine Schwangerschaft Entscheidender Faktor für die weibliche Fertilität ist das Lebensalter > 35 Jahre! Mit steigendem Lebensalter nimmt die Myombildung im Uterus zu! Deshalb sind Myome und Sterilität/Infertilität nicht immer kausal verbunden, sondern rein zeitlich miteinander assoziiert! Rein et al. Frauenarzt 50 (2009) 752 David, Gynecol Prax 36 (2012) 645

14 Myome und assistierte Reproduktion Das Vorhandensein von Myomen vermindert die Chancen für eine fortlaufende Schwangerschaft nach ART Hart et al Hum Reprod 16 (2001) Es gibt dennoch keine generelle Empfehlung zur routinemäßigen prophylaktischen Entfernung von intramuralen Myomen vor ART Sunkara et al. Hum Reprod 29 (2010) 418

15 Kernaussagen: Wann Myome behandeln? Vor jeder Myombehandlung muß abgewogen werden, ob angesichts steigenden Lebensalters und sinkender Fertilitätschancen die Therapie erfolgreich sein kann ( Ist Machbares sinnvoll? ) Fertilitäts-relevante Myome sollten baldigst nach Dignosestellung angegangen werden! Keine prophylaktische Myombehandlung bei Frauen mit potentiellem Kinderwunsch oder vor assistierter Reproduktion!

16 Was (welche Myome) therapieren? subserös intramural gestielt submukös gestielt subserös submukös Submukös (auch gestielt) Im Cavum gelegen Einfluß auf Blutungsmuster Einfluß auf Fertilität Intramural Deformation des Cavums Veränderung des Blutungsmusters Einfluß auf Fertilität Subserös (auch gestielt) Meist keine Beschwerden Kein sicherer Einfluß auf die Fertilität! Vor jeder Therapie genaue Diagnostik (Sono, HSK, evtl. mit Kontrast, NMR)

17 Welche Myome sind fertilitätsrelevant? Prospektive nicht-randomisierte Studie Myomlokalisation SSR (%) Keine OP SSR (%) OP Abortrate (%) Keine OP Abortrate (%) OP submukös (n=52) 27,2 43,3 50,0 38,5 Intramural (n=45) 40,9 56,5 33,3 30,8 Intramural/subserös (n=31) 21,4 35,5 66,6 33,3 Submukös/intramural (n=42) 15,0 40,0 66,6 50,0 Casini et al. Gynecol. Endocrinol. 22 (2006) 106

18 Myome und Fertilität Zur Fertilitätsrelevanz von Myomen (Metaanalyse von 347 Studien ) Submuköse Myome vermindern die Schwangerschafts-, Implantations- und Lebendgeburtenrate und erhöhen die Abortraten Bei intramuralen Myomen ist die Studienlage nicht eindeutig (intracavitärer Anteil entscheidend?) Subseröse Myome beeinflussen die Fertilität nicht Pritts et al Fertil Steril 91 (2009) 1215

19 Kernaussagen: Was (welche Myome) behandeln? Fertilitätsrelevant sind submuköse und intramurale Myome mit Bezug zum Cavum Es bleibt umstritten, ob asymptomatische intramurale Myome ohne Kontakt zum Cavum einen Einfluß auf die Fertilität haben! Nur in Ausnahmen beeinträchtigen subseröse Myome die Fruchtbarkeit (Kompression der Tuben?) Nicht nur die Lage von Myomen ist, sondern auch die Größe kann fertilitätsrelevant sein! Somigliano et al. Hum Reprod 26 (2011) 834

20 Kernaussagen: Was (welche Myome) behandeln? Eine subtile Myom-Diagnostik (Lage, Größe...) ist für jede differenzierte Therapie Voraussetzung! Myomgröße: sollte über 1-2 cm liegen Myomanzahl: ein oder mehrere (bis zu 20) intramurale oder submuköse Myome Lokalisation: Myome mit Kontakt zum Cavum Wenn Myomtherapie, dann am besten nicht nur Behandlung von Myomen mit Fertilitätsrelevanz!

21 Wie behandeln? Therapieoptionen bei Myomen Operative Behandlung Hysterektomie ( pro Jahr) Endometriumablation Myomenukleation ( pro Jahr) Interventionelle Verfahren Uterus-Arterien-Embolisation (UAE) Fokussierter Ultraschall (MRgFUS) Medikamentöse Behandlung Selektive Progesteronrezeptormodulatoren (SPRM) GnRH-Analoge Sexualsteroide (Pille, Gestagene) Gestagen-IUD

22 Myome und Fertilität Zusammenfassung: 46 Studien bezüglich Fertilität nach Myomektomie bei infertilen Patientinnen. SSR variiert unabhängig von der OP- Technik zwischen 9,6 und 76,9%. Nach HSK-.Myomektomie: SSR: 16,7 76,9% Nach LSK oder Lap-Myomektomie SSR: 9,6 75% Globale SSR aller 46 Studien: 48%. Nach HSK-Myomektomie SSR: 45% Nach LSK oder Lap-Myomektomie: SSR: 49% Die große Diskrepanz unter den Erfolgsraten legt nahe, daß weitere Variablen entscheidenden Einfluß auf das Ergebnis haben Alter der Patientin Anzahl der Sterilitätsfaktoren (tubar, ovariell, andrologisch) Anzahl, Größe und Lokalisation der entfernten Myome Technisches Können des Operateurs! Metaananalyse von Donnez (2002) in Hum Reprod

23 Hysteroskopische Myomektomie Hysteroskopische Abtragung: Bei submukösen Myomen Größengrenze bei ~ 4 5 cm Evtl. postoperativ hoch dosierte Estrogentherapie Abtragung von submukösen Myomen verbessert die Fertilität! Es liegen dazu allerdings keine Ergebnisse aus randomisierten Studien vor! Cassini et al. Gynecol. Endocrinol. 22 (2006) 106

24 Zugangswege zur Myomektomie Die Entscheidung zur Myomektomie durch Laparoskopie oder Laparotomie ist von zusätzlichen Gesichtspunkten mit abhängig: Persönliche Erfahrung des Operateurs Komorbidität der Patientin: Voroperationen, Konstitution etc. Größe der Myome Anzahl der Myome Sonographische Abgrenzbarkeit der Myome

25 Myomektomie: Welcher Zugangsweg? Gesamtkomplikationsrate Ergebnisse aus 6 randomisierten Studien (n=576) Laparoskopie: Längere OP-Zeiten Weniger Blutverlust Weniger Adhäsionen Gesamtrisiko für Komplikationen geringer Rekonvaleszenz geringer Laparotomie Bessere Nahttechnik? Geringere Rupturgefahr? Überlegenheit in Erfolgsraten? Scholz et al. Gynäkologe 10 (2012) 801

26 Überlegungen zur Myomektomie Obwohl die Erfolgsrate (hohe SSR, geringe Abortrate) nach Myomentfernung sehr hoch ist, ist nicht immer ein kausaler Zusammenhang zur OP nachweisbar Die Wahrscheinlichkeit der Entstehung von postoperativen Adhäsionen nach Myomektomie ist relativ hoch, was wiederum die Fertilität beeinträchtigen kann Dubuisson et al. Hum Reprod Update 6 (2000) 588

27 Empfehlungen: Endoskopisch oder offen? Myome > 10 cm oder > 4 Myome über 4-5 cm sollten primär durch Laparotomie entfernt werden Große cervixnahe Myome sollten wegen der Nähe zu uterinen Gefäßen eher offen entfernt werden

28 Kernaussagen: Wie behandeln? Operativ Submuköse Myome werden durch Hysteroskopie reseziert, intramurale Myome (mit Kontakt zum Cavum?) bevorzugt durch Laparoskopie Die Erfolgsrate bei Entfernung von intra- und transmuralen Myomen ist vom Zugangsweg unabhängig (bei unterschiedlichem Risikoprofil!) Operative Myombehandlung bei Kinderwunsch bewegt sich zwischen Organerhalt und Funktionseinschränkung (Adhäsionen, Rupturgefahr)! Scholz et al. Gynäkologe 10 (2012) 801

29 Ansatzpunkte medikamentöser Myom-Therapien Hypothalamus Hypophyse GnRHa Blockade der hypothalamo-hypophysären Achse Down-Regulation der Gondotropinsekretion Effekte der chemischen Kastration (reversibel, mit NW des Östrogenentzuges) Endometrium & Uterus Gestagene SPRM Selektive Wirkung am Progesteron-Rezeptor Unveränderte konstante Hormonsekretion o Verminderte NW im Vergleich zu GnRH- Analoga Möglichkeit zur Langzeitanwendung gegeben

30 Medikamentöse Myom-Therapie: GnRH-Analoge Reduktion des sonographisch bestimmten Myomvolumens während einer GnRH- Analog-Behandlung. Nach 3 4 Mo Therapie kommt es zu keiner wesentlichen weiteren Größenreduktion Wienacker et al. 1990

31 GnRH-Analoga und Myome Ausschließlich präoperative Behandlung! Kein rountinemäßiger Einsatz! Submukösen Myomen > 3 cm Submukösen Myomen, die nicht in einer HSK-Sitzung entfernt werden können (Typ 2 > 50 % intramural) Intramuralen Myome (> 6 cm) Ungünstigem Sitz des Myoms (Tubenwinkel) Sekundärer Anämie durch Hypermenorrhoe Reduktion des Blutverlustes bessere Operabilität? Cochrane Database Sys Rev (2001)

32 GnRH-Analoga und Myome Eine mehrmonatige Therapie mit einem GnRH- Agonisten reduziert das Uterus- und Myomvolumen Der präoperative Einsatz der GnRH-A wird nur bei symptomatischen, ins Cavum reichenden submukösen/intramuralen Myomen empfohlen Die präoperative Vorbehandlung mit GnRH-A reduziert zwar den Blutverlust, erschwert jedoch durch Konsistenzänderung des Myoms dessen Präparation Der Nutzen einer präoperativen Behandlung mit GnRH-A auf die spätere Fertilität ist nicht erwiesen! Gar et al. JCEM 76 (1993) 1217

33 Selektive Progesteron-Rezeptor-Modulatoren H 3 C CH 3 N RU-486 / Mifepriston CH OH 3 C C CH 3 CH 3 Ulipristalacetat N H 3 C OCH 3 OCCH 3 HO N H J-867 / Asoprisnil OCH 3 CH 2 OCH 3 H O O O H O N OH OH H 3 C CH 3 N OMe O OAc Telapristonacetat O ZK98299 / Onapriston O Progesteron- Antagonist Progesteron- Antagonist/Agonist

34 Veränderung des Myomvolumens anhaltende Wirkung anhaltende Wirkung Rabe et al., Frauenarzt 53 (2012)

35 Myomtherapie durch UPA Für die Myombehandlung durch UPA bei Kinderwunsch existieren nur wenige Daten! Es ist nicht bekannt, ob sich durch Vorbehandlung mit UPA die operativen Bedingungen erleichtern(myomgrenzen nach Therapie schwer erkennbar?) Der Nutzen einer präoperativen Vorbehandlung von relevanten Myomen auf die Fertilitätsrate ist nicht gesichert Die alleinige Therapie von Myomen mit UPA ohne Nachfolgeoperation ist nicht belegt Rabe et al., Frauenarzt 53 (2012)

36 Kernaussagen: Wie behandeln? Medikamentös Alleinige medikamentöse Behandlung von Uterusmyomen hat bei Frauen mit Kinderwunsch derzeit keine Bedeutung Medikamentöse Vorbehandlung von submukösen (>4 cm) oder intramuralen (> 6 cm) Myomen vor Resektion ist denkbar, jedoch umstritten Mavrelos et al. Hum Reprod 25 (2010) 2264 Muzi et al. Fertil Steril 94 (2010) 149) Es ist unklar ob die präoperative medikamentöse Vorbehandlung von Myomen Vorteile für die Fertilitätsraten bringt

37 Interventionelle Myombehandlung: Myomembolisation (UAE) Einseitige Femoraliskathetereinlage Einzeitige Embolisation beider A. uterinae mit PVA 300 µm

38 Vor Embolisation Ergebnisse nach UAE 14 cm 1 Jahr post Alter: 39 Jahre Grosse subseröse + kleine intramurale Myome 2 Jahre post 10.5 cm 10.5 cm 4 Jahre post 10.3 cm

39 Reduktion des Myomvolumens: cm³ 1200 MRT-Befunde n = 15 Pat. 14 von 15 Pat.: Reduktion um % (im Mittel 59 %) 1 von 15 Pat.: Wachstum um 4 % vor Embolisation nach Embolisation

40 Komplikationen Schwangerschaften (11/201) Pat. W.R. 42 Jahre: ungewollte Schwangerschaft 4 Monate nach Embolisation, unauffälliger Verlauf Pat. B.D. 38 Jahre: Konzeption 21 Monate nach Embolisation, Schwangerschafts- und Geburtsverläufe normal, keine Auffälligkeiten an Fetus und Plazenta

41 UAE bei Frauen mit Kinderwunsch? Die UAE stellt im Rahmen der Kinderwunschbehandlung die Ultima ratio dar Bevor eine Hysterektomie bei Patientinnen mit Kinderwunsch in Erwägung gezogen wird, sollte an eine UAE gedacht werden Ob Schwangerschaften nach UAE komplikationsreicher sind, ist nicht ausreichend geklärt Bonduki et al. Clinics 66 (2011) 807 Mögliche Risiken der Anwendung einer UAE bestehen in Reduktion der ovariellen Reserve Ovar-Mikroembolisation Plazentastörungen Verstärkte plazentare Blutungen Strahlenbelastung der Ovarien Konsensus, publiziert in Frauenarzt 7/2010

42 Fokussierte Ultraschalltherapie (MRgFUS) Ergebnisse Präinterventionell Nach 6 Monaten Nach 24 Monaten Schwangerschaften mit unkomplizierten Verlauf sind nach MRgFUS beschrieben: Sollte deshalb diese Methode zur Therapie von Myomen bei Kinderwunsch empfohlen werden?? Rabinovici et al. Fertil Steril 93 (2010) 199

43 Kernaussagen: Wie behandeln? Interventionell Grundsätzlich besteht keine Indikation für interventionelle Verfahren (UAE und MgFUS) bei Frauen mit aktivem Kinderwunsch! Nutzen und Risiken interventioneller Verfahren für Frauen mit Kinderwunsch sowie für eine spätere Schwangerschaft sind durch die vorliegende Literatur nicht eindeutig geklärt Vorstellbar ist der Einsatz dieser Techniken in Ausnahmen als Ultima ratio!

44 Schwangerschaft nach Myomentfernung Rupturgefahr (1 %) in der Gravidität und sub partu Erhöhtes Rupturrisiko bei Cavum-Eröffnung Plazentare Insertions- und Durchblutungsstörungen Wann nach Myomtherapie schwanger werden?

45 Kernaussagen: Wielange warten nach Behandlung? Die Empfehlungen zum Intervall zwischen Myombehandlung und Schwangerschaft sowie zum Entbindungsmodus sind uneinheitlich Frauen nach Myomoperationen sollten frühestens 3, eher 6 Monate nach dem Eingriff schwanger werden Ob bei kürzeren Intervallen ein erhöhtes Rupturrisiko (1%) droht, ist nicht geklärt Operative Variablen und nicht der zeitliche Faktor bestimmen die Risiken für die Gravidität

46 Fazit: Myomtherapie bei Kinderwunsch Jede Myombehandlung sollte nur bei aktuellem Kinderwunsch durchgeführt werden Jede Myombehandlung muß einen belegbaren Nutzen bei vertretbarem Risiko aufweisen, um die Notwendigkeit der Therapie zu rechtfertigen Myome können abhängig von Lage, Größe und Zahl die Fertilität beeinträchtigen Durch Myombehandlung kann die reproduktive Funktion erhalten oder verbessert werden

47 Fazit: Myomtherapie bei Kinderwunsch Für Frauen mit Kinderwunsch ist derzeit die einzig evaluierte und evidenzbasierte Therapiemethode die operative Myomentfernung Die operative Entfernung submuköser und intramuraler Myome (mit Kontakt zum Cavum) verbessert die Fertilitätschancen Die Wertigkeit interventioneller Verfahren bei Myomuterus und Kinderwunsch ist nicht ausreichend belegt

48 Fazit: Myomtherapie bei Kinderwunsch Die alleinige medikamentöse Behandlung hat keinen Stellenwert bei Uterus myomatosus und Kinderwunsch Eine präoperative medikamentöse Behandlung von Uterusmyomen bei Kinderwunsch ist in Ausnahmen denkbar Jeder Entscheid für die Therapie von Myomen zur Verbesserung von Konzeptionschancen ist individuell und altersabhängig zu treffen!

49 Myomtherapie bei Kinderwunsch Kinderwunsch Uterus myomatosus Abgeschl.Familienplanung Wunsch nach Organerhalt Wunsch nach 100% Lösung Kein Organerhalt submukös Intramural Subserös Hysterektomie Ggf. GnRH-A oder SPRM? Myomgröße, -lage, -zahl, Voroperationen? Suprazervikal Total Operative Hysteroskopie Laparoskopie oder Laparotomie: Myomentfernung Embolisation Fokussierter Ultraschall in Ausnahmen!?

50 Maßgeschneiderte Therapie des Uterus myomatosus bei Kinderwunsch!

51 Myomtherapie bei Kinderwunsch Zwischen Organfunktion und Funktionsverlust! Zwischen Erfolg und Scheitern!