Integriertes Seminar Physiologie. Ernährung und Verdauung

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1 Integriertes Seminar Physiologie Ernährung und Verdauung

2 Gliederung Mechanismen der Säurebildung im Magen / Regulation / Schutzmechanismen ph-profil im Gastrointestinaltrakt Sekretion im Pankreas ( endokrin & exokrin ) Sekretion im Darm Magenmotilität, Magenentleerung klinischer Fall: Magen- und Duodenalulkus

3 Säurebildung im Magen Regulation / Schutzmechanismen

4 Der Magen-Darm-Trakt: Verdauungs- und Ausscheidungsorgan

5 Der Magen (Makroskopie)

6 Der Magen (Mikroskopie) Magenfundus: - mukoides Oberflächenepithel - Nebenzellen: Sekret (alkalisch, hoher Gehalt an Muzinen) - Belegzellen: HCl, Intrinsic Faktor - Hauptzellen: Pepsinogen - Enterochromaffine-like (ECL) Zellen: Histamin - D-Zellen: Somatosstatin (SIH) Antrum: - Hauptzellen - endokrine Zellen: - G-Zellen: Gastrin - D-Zellen: Somatostatin

7 Die Magensaftsekretion zelluläre Mechanismen und allgemeine Regulation Stimulierend: Acetylcholin Gastrin Histamin Hemmend: Somatostatin CCK(Cholecystokinin) Sekretin VIP( vasoaktives interstinales Peptid) GIP(Glucose-dependent insulin-releasing Peptide) Neurotensin PYY(Peptid YY) Prostaglandin

8 Die Phasen der Magensaftsekretion

9 ph-profil im Gastrointestinaltrakt

10 Speichel Speichelproduktion: 0,1-4 ml/min (entspricht 1,5 l/tag) Speichelzusammensetzung: Wasser (99,5 %), Ptyalin, Muzine, Abwehrstoffe wie Immunglobulin A und Lysozym Primärspeichel: Bildung in Drüsenazini plasmaisotone ionale Zusammensetzung

11 Speichel Sekundärspeichel: Veränderung der ionalen Zusammensetzung des Primärspeichels in den Ausführungsgängen; Rückresorption von NaCl, aktive Sekretion von Kalium und Bicarbonat Speichel wird hypoton Azidität ändert sich mit Speichelflussrate: Ruhespeichel leicht sauer, bei starker Sekretion Speichel leicht basisch

12 Magen Magensaft enthält Verdauungsenzyme, Muzine, Intrinsic Factor, Bicarbonat und hohe Salzsäurekonzentration stark saurer ph im Magen von ca. 1-2 Bicarbonat und Muzine schützen Zelloberflächen vor Salzsäure bauen ph-gradienten auf: an Zelloberfläche ph = 7 im Lumen ph < 2 Gründe für stark sauren ph im Magen: Abtötung von Bakterien Denaturierung von Proteinen Umwandlung von Pepsionogen zu Pepsin

13 Duodenum ph-wert-anhebung von ph = 1-2 auf ph = 8 Brunner-Drüsen produzieren alkalischen Schleim mit viel Bicarbonat Pufferung von HCl und dadurch Schutz der Dünndarmschleimhaut Sekretin-Produktion zur Anhebung des ph-werts Duodenum mit Brunner-Drüsen

14 Pankreas Pankreassekret mit verschiedenen Verdauungsenzymen und Bicarbonat mündet ins Duodenum wegen hoher Bicarbonat-Konzentration ist Pankreas-Sekret alkalisch: ph = 8 Hauptaufgabe ist Neutralisierung der vom Magen ausgehenden Säureäquivalente bei erhöhter Sekretionsrate steigt die Bicarbonat-Konzentration auf Kosten der Chlorid-Konzentration

15 Pankreas eine erhöhte Sekretionsrate führt zum Anstieg des ph-werts, da bei stimulierter Sekretion das Na+/H+ -Austauschsystem aktiviert wird und ein bicarbonatreiches und alkalisches Sekret entsteht

16 Galle & Leber Galle mit Gallensäuren, Cholesterin, Phospholipiden (Lecithin), Gallenfarbstoffen und anorganischen Ionen mündet über den Gallengang ins Duodenum Konzentration aller Bestandteile ist in Lebergalle und Blasengalle unterschiedlich ph der Blasengalle sinkt, weil bei der Eindickung des Primärsekrets (=Lebergalle) Bicarbonat gegenüber Chlorid bevorzugt resorbiert wird ph des ins Duodenum abgegebenen Sekrets liegt zwischen ph-wert von Lebergalle und Blasengalle, da von beidem etwas sezerniert wird Bestandteil Lebergalle Blasengalle (mmol/l) (mmol/l) Na K Ca2+ 2,5 12 Cl HCO Gallensäuren Lecithin 1 8 Gallenpigmente 0,8 3,2 Cholesterin 3 25 ph 8,2 6,5

17 Jejunum, Ileum, Colon und Rektum keine weiteren starken ph-wert-veränderungen weitere Abbau- und Resorptionsvorgänge (z.b. Aufnahme von Vit. B12 und Gallensäuren im terminalen Ileum)

18 Sekretion im exokrinen Pankreas

19 Aufbau des Pankreas

20 Exokrine Sekretion Pankreassaft : 1,5 l/d dient der Verdauung und Absorption der Nahrung Enzymsekretion Azini Elektrolytsekretion Schaltstücke Sekretionsrate durch Hormone und Neurotransmitter reguliert

21 4 Phasen der exokrinen Pankreasfunktion 1) Interdigestive Phase - niedrige basale Sekretion 2) Kephale Phase % Enzymsekretion, leichter Anstieg der Flüssigkeits und HCO 3 Sekretion - Stimulation durch Anblick, Geruch, Kontakt der Nahrung mit Mundschleimhaut

22 Schluckakt 3) Gastrale Phase - 40% Enzymsekretion - Stimulation durch Gastrin, Magendehnung, saurer Mageninhalt im Duodenum Magenentleerung 4) Intestinale Phase - maximale Enzymsekretion - Stimulation durch HCl, Gallensalze Fettsäuren, Peptide, Aminosäuren, Lipide

23 Enzymsekretion Zymogene aktive Enzyme schützende und regulatorische Proteine

24 Funktion der Pankreasazini I Sekretion von Verdauungsenzymen für - Proteine (z.b.trypsinogen, Proelastasen, Proproteasen) - Kohlenhydrate (Alpha-Amylase) - Fette (z.b. Lipasen, Phospholipase A, Cholesterinase) - Nukleotide (Ribonuklease, Desoxyribonuklease) Regulation: CCK, Acetylcholin, VIP, Sekretin

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26 Funktion der Pankreasazini II Elektrolyt und Wassersekretion - plasmaähnliche, isotone Flüssigkeit als Lösungsmittel für Enzyme - NaCl und Wasser Regulation: CCK, Acetylcholin, GRP

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28 Funktion der Ausführungsgänge Sekretion von Na+ und HCO3- Alkalisierung des Pankreassekrets Neutralisierung der Magensäure im Duodenum 2 Mechanismen: Carboanhydrase Na+/HCO3- Symporter Regulation: Sekretin, GRP

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30 Endokrines Pankreas

31 Endokrines Pankreas Langerhans-Insel: Hauptbildungsort aller endokriner Hormone 3 Zellarten: 1. B-Zellen (80%) Bildung von Insulin 2. A-Zellen (15%) Bildung von Glukagon 3. D-Zellen (<5%) Somatostatin

32 Glukagon Peptid aus 29 AS (Synthese in A-Zellen) Förderung des Glykogenabbaus und der Glukoneogenese Haupwirkungsort Leber wirkt über Typ III Rezeptor und G-Protein aus Adenylatzyklase und erhöht camp- Spiegel fördert Glykogenlyse, Lipolyse, Bildung von Ketonkörpern aus FS, Abbau von Proteinen und Glukoneogenese aus AS s Ausschüttung gefördert durch: Acetylchlolin Adrenalin (beta-rezeptoren) Gastrointestinale Hormone Ausschüttung gehemmt durch: gamma-aminobuttersäure Somatostatin Insulin (direkter Antagonist)

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34 Insulin Peptidhormon gebildet in B-Zellen Peptid aus 51 AS, bestehend aus 2 Ketten, über Disulfidbrücken verbunden A-Kette: 21 AS B-Kette: 30AS Präproinsulin in ER Proinsulin im GA Insulin+C-Peptid+Zink im Vesikel wirkt blutglukosespiegelsenkend und wachstumsfördernd

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36 Wirkung auf Stoffwechselwege Förderung der Glykogenbiosynthese( Leber,Muskeln), Glykogenabbau gehemmt Förderung der Glykolyse ( Leber, Muskeln), Glukoneogenese entsprechend gehemmt Biosynthese von TAG s, hemmt die Lipolyse fördert die Aufnahme von AS s, stoppt den Kaliumausfluss aus der Zelle immer abhängig von Interkonversion (Phosphorylierung/ Dephosphorylierung)

37 Wirkung von Insulin Andocken an Insulinrezeptor Autophosphorylierung durch ATP-Bindungsstelle und Tyrosinkinaseaktivität Phosphorylierung: IRS-1 ( Insulin-Rezeptor-Substrat-1) Aktivierung der camp-spezifischen Phosphodiesterase (PDE) Senkung camp Dephosphorylierung von Enzymen mitogener Effekt über G-Protein

38 Wirkung von Insulin Aktiviert Na+/H+ - Austauscher intrazelluläre Alkalose günstiger ph-wert für Glykolyseenzyme Aktivierung des Na + -K + -2Cl - -Cotransporter Phosphataufnahme über Glukoseaufnahme Mg 2+ - Aufnahme

39 Sekretion von Insulin Glukose über Glut2 in B-Zellen der Pankreas Glykolytischer Abbau ATP-Synthese Erhöhte ATP-Konz. hemmt ATP-sensitive K + -Kanäle (Katp-Kanäle) Depolarisation durch K + -Anstauung Spannungsabhängige Ca 2+ -Kanäle werden geöffnet Insulinvesikel-Exocytose

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41 Regulation der Insulinausschüttung stimulierende Hormone die über camp wirken (G-Protein-gekoppelte- Rezeptoren) an den B-Zellen wirken: Glucagon-like Peptid (GLP) Glukagon Sekretin Gastric Inhibitory Peptide (GIP) stimulierende Hormone die über IP3 und Diacylglycerol an B-Zellen wirken: Cholecystokinin (CCK) hemmende Hormone die über camp wirken: Somatostatin Adrenalin Noradrenalin

42 IP3/DAG-Mechanismus komplexer biochemischer Mechanismus der über alpha1- Rezeptoren und folgendem G-Protein aktiviert wird Ca 2+ -Konzentration in Zelle wird erhöht durch Freisetzung von Ca 2+ aus ER Depolarisation Insulinausschüttung

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44 G-Protein-gekoppelte Typ III- Rezeptoren Wichtigstes G-Protein ist das heterotrimere G-Protein ( alpha-, betaund gamma UE) Aktiviert ist GTP an alpha gebunden Alpha-UE mit GTP fällt ab und aktiviert Enzym Adenylatzyklase und Phospholipase C

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47 camp der second-messenger 4 camp s binden an die zwei regulatorischen UE s der Proteinkinase A die beiden katalytischen UE s lösen sich ab und werden so aktiviert Phosphorylierung von Proteinen bzw. Enzyme Aktivierung/ Deaktivierung Interkonversion Wirkung auf glykolytische Vorgänge in der B-Zelle

48 camp / Proteinkinase A

49 Physiologische Rezeptorwirkung Rezeptor G-Protein Mechanismus Alpha1-Rezeptor Beta-Rezeptor Alpha2-Rezeptor G-Protein Stimulierendes G- Protein (Gs) Inhibitorisches G- Protein (Gi) IP3/DAG; Ca 2+ camp-erhöhend camperniedrigend

50 Nervensystem Acetylcholin stimuliert die Insulinausschüttung durch Aktivierung depolarisierender Na + -Kanäle Adrenalin aktiviert beta-rezeptoren und stimuliert hier die Glukagonausschüttung

51 Phasen der Insulinausschüttung pulsierende Ausschüttung erhöhte Glukosekonz. Im Blut löst biphasische Insulinausschüttung aus schnelle plötzliche Ausschüttung langsamer ansteigende Insulinausschüttung 1. einige Insulinvesikel sofort verfügbar 2. andere müssen erst über Vorstufen vorbereitet werden

52 Dünndarm und Dickdarm Flüssigkeits und Elektrolyttransport

53 Flüssigkeits und Elektrolyttransport Sekretion und Absorption 8,5 l/d Flüssigkeit Dünndarm(re)absorption: 6,5 l Dickdarm(re)sorption: 1,9 l Nettoflux = [Fluxapikal basolateral] [Fluxbasolateral apikal]

54 Nettoflux Dünndarm Dickdarm Nettoresorption H2O, Na +, K +, Cl - H2O, Na +, Cl - Nettosekretion HCO3 - K +, HCO3 -

55 Mechanismen der Na + - Absorption Dünndarm: Epithel der Zotten Dickdarm: Oberflächenepithel basolaterale Na + /K + -ATPase entscheidend 4 Mechanismen: 1) Nährstoffgekoppelt 2) Na + /H + Austauscher 3) Na + /H + Austauscher parallel mit Cl - /HCO3 - - Austauscher 4) Epithelialer Na + Kanal (ENaC)

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57 Mechanismen der Cl - - Absorption Zotten des gesamten Darms passiv: Folge der Na + - Resorption Cl - /HCO3 - - Austauscher

58 Mechanismen der Cl - - Sekretion Krypten des Darms aktiver transzellulärer Transport parazellulärer Nachstrom von Na +, H 2 O folgt osmotischem Gradienten

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60 Mechanismen der K + -Absorption vor allem im Dünndarm passiver parazellulärer Transport als Folge von H 2 O (solvent drag) aktiver transzellulärer Transport durch apikale H + /K + - ATPase

61 Mechanismen der K + - Sekretion Kolon Nettosekretion passiv (lumennegatives transepitheliales Potential aufgrund der Na + - Absorption) aktiv (abhängig von apikaler bzw. basolaterale K + - Leitfähigkeit)

62 Mechanismen des K + - Transports

63 Regulation enterisches Nervensystem endokrine Zellen physiologische Regulatoren Immunzellen der lamina propria Bakterientoxine Durchfall

64 Stimulation der Resorption Aldosteron: Na + - Resorption erhöht Glukokortikoide: NaCl-Resorption erhöht Somatostatin, Noradrenalin, endogene Opiate: NaCl- Resorption steigt; Cl - - Sekretion erniedrigt

65 Stimulation der Sekretion Parasymphatikus über postganglionäre cholinerge Neurone des ENS: Cl - /K + - Sekretion steigt Serotonin: Cl - /K + - Sekretion steigt VIP, Histamin: Cl - /K + - Sekretion steigt Aldosteron: Na + - Resorption, K + - Sekretion steigt Darmdehnung: Ausschüttung von Serotonin Immunzellen: Prostaglandine, Bradykinin, Histamin Cholera-Toxin, hitzelabiles und hitzestabiles E.coli-Toxin

66 Second Messenger Ca 2+ camp cgmp

67 Durchfall autosomal-rezessive Chloridorrhoe sekretorische Diarrhoe

68 Magenmotilität

69 Überblick

70 Schlucken

71 Magen Akkomodationsreflex im proximalen Magen Innendruck steigt trotz Füllung kaum an

72 Magenmotilität Frequenz der Slow Waves : 3/min

73 Peristaltik des Magens Propulsive Peristaltik Transport des Chymus Nicht-propulsive Peristaltik Durchmischung des Chymus

74 Magenentleerung Pylorus lässt nur Partikel < 1mm passieren Antrum-Mühle : Zerkleinerung und Vermischung abhängig vom Tonus der Magenmuskulatur und des Pylorus Nahrung: ~ 2-8 Stunden im Magen

75 Regulationsmechanismen neuronale Steuerung: Intrinsisches Nervensystem (Plexus myentericus & submucosus) Extrinsisches Nervensystem (Sympathicus & Parasympathicus) humorale Steuerung: gastrointestinale Hormone und Peptide Gastrin Sekretin Cholecystokinin (CCK) Glucose dependent insulin-releasing peptide(gip)

76 Regulationsmechanismen Feedbackmechanismus Pylorus geschlossen bei: Dehnung des Duodenums CCK und GIP (hohe Fettkonzentration im Duodenum) Sekretin (ph < 4 im Duodenum) hohe Osmolarität im Duodenum

77 Interdigestive Phase MMC (migrating motor complex) starke propulsative Peristaltik von Magen bis Ileum alle 1,5 Stunden bei Nüchternheit Reinigungsfunktion gesteuert von Motilin

78 Dünndarm-Motilität Schrittmacher Slow Waves Frequenz 3-15 / min

79 Der klinische Fall Duodenal- & Magenulkus

80 Was haben sie gemeinsam???

81 HELICOBACTER PYLORI

82 Helicobacter Pylori, was ist das denn?

83 Nochmal zur Erinnerung. War unser Magen-PH nicht sauer?

84 Wie überlistet dieses Bakterium unsere Säurebarriere im Magen?

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88 und, wer hats gefunden? Die Schweizer? NEIN!

89 2 Pathologen aus Australien, und seit 2005 Nobelpreisträger für Medizin Warren Marshall

90 Fragen, Anmerkungen, Ergänzungen

91 Feierabend wie das duftet,...