Glucose/Fettstoffwechsel

Transkript

1 Glucose/Fettstoffwechsel

2 Glucose/Fettstoffwechsel

3 Blutzuckerspiegel immer konstant mg/100 ml oder 3,33 5,55 mmol/l. Synthese: Pankreas Hormon-Antagonisten Insulin Glucagon hemmt steigert Zucker-Neubildung zentrales Organ: Leber

4 Diabetes Mellitus Griech. (διαβαίνειν ) hindurchgehen Lat. mit Honig gesüßt Aretaios: Schmelzen von Fleisch und Gliedern zu Harn

5 Synthese Insulin Funktion/ Wirkungsmechanismus Konsequenzen für den Stoffwechsel

6 Synthese Insulin

7 Insulin wird von den β-zellen der Langerhansschen Insel im Pankreas synthetisiert

8 Sekretorisches Granulum Insulinsekretion

9 Hexamere Kristalle, komplexiert mit Zink

10

11

12 Regulation der Insulin- Sekretion Sulfonylharnstoff -

13 Insulinsekretion Stimulus Glucose u. andere Hexosen, Triosen Aminosäuren Fettsäuren Sulfonylharnstoff Inhibitor Adrenalin Noradrenalin u. andere α-adrenergika Glucagon Somatostatin Urban & Fischer 2003 Roche Lexikon Medizin, 5. Aufl.

14 Diabetes Insulin Funktion/ Wirkungsmechanismus

15 Wirkungsweise Insulin Kurzzeiteffekte: M Glukose-Aufnahme und Regulation der Enzyme des Kohlenhydrat und Fettstoffwechsels Langzeitwirkung: 10-8 M Aktivierung der Genexpression: Enzyme, die Glykogen oder Triacylglyceride synthetisieren, Wachstumsfaktor

16 Aufbau des Insulin-Rezeptors

17 Membranrezeptoren mit intrinsischer Tyrosinkinase Domäne

18 Prinzip der Aktivierung von Rezeptoren mit Tyrosin-Kinase-Domäne

19 Mechanismus der Insulinwirkung Ras-abhängige Signaltransduktion Ras-unabhängige Signaltransduktion PI 3-Kinase (Phosphatidyl-Inositol-3-Kinase) Zellproliferation Stoffwechsel

20 Ras-abhängige Signaltransduktion

21 Ras-abhängige Signaltransduktion

22 Ras-abhängige Signaltransduktion

23 Ras-abhängige Signaltransduktion Insulin-Rezeptor-Substrat IRS1 Zellproliferation

24 Die Aktivierung von Ras leitet eine Signal- Verstärker-Kaskade (Ras-Kaskade) ein Aktives Ras bindet an Kinase I (z.b. Raf) und aktiviert diese Aktivierte Kinase I phosphoryliert hunderte Kinasen II (z.b. ERK) Hunderte aktive Kinasen II aktivieren mehrere Tausend Kinasen III (z.b. MAP-Kinase) Tausende Kinasen III phosphorylieren eine große Zahl an Effektorproteinen (z.b. Trans- Kriptionsfaktoren, CdKs usw. Dies führt zu unterschiedlichem Zellgeschehen (Metabolismus, Zellzyklus, Zelltod etc.

25 Mechanismus der Insulinwirkung Ras-abhängige Signaltransduktion Ras-unabhängige Signaltransduktion PI 3-Kinase Zellproliferation Stoffwechsel

26 Ras-unabhängige Signaltransduktion (über Phosphatidylinositol-3-Kinase PI3K und Proteinkinase B)

27 Ras-unabhängige Signaltransduktion (über Phosphatidylinositol-3-Kinase PI3K und Proteinkinase B)

28 Ras-unabhängige Signaltransduktion (über Phosphatidylinositol-3-Kinase PI3K und Proteinkinase B) Glykolyse GLUT4 Translokation Glykogen-Synthase-Kinase

29 Insulinwirkung induziert Synthese von Glucokinase, Acetyl CoA-Carboxylase und Fettsäuresynthase

30 Der erste Schritt der Fettsäurebiosynthese CoA ATP + HCO 3 - CoA Acetyl-CoA-Carboxylase CoA CoA CoA CoA + ADP + P i +H +

31 Insulin aktiviert die Acetyl-CoA-Carboxylase über die Stimulierung der Proteinphosphatase 2A Insulin

32 Insulinwirkung induziert Synthese von Glucokinase, Acetyl CoA-Carboxylase und Fettsäuresynthase

33

34 Insulin-abhängiger Einbau von GLUT4 in die Plasmamembran

35 Insulinwirkung induziert Synthese von Glucokinase, Acetyl CoA-Carboxylase und Fettsäuresynthase Inhibitor der Glykogensynthese wird phosphorylyiert und inaktiviert wird nicht in den Zellkern transportiert und kann deswegen Gluconeogenese nicht aktivieren (Transkriptionsfaktor)

36 Insulin führt zur Hemmung der Glykogenphosphorylase Glucagon Insulin-abhängige Phosphodiesterase spaltet camp Glucose-1-P Glycogen Glykolyse Glucose-6-P Glucose-6 Phosphatase Glykogensynthase wird dephosphoryliert/ aktiviert Glykogensynthese Glucose

37 Insulin aktiviert Glykogensynthase über Dephosphorylierung

38 Mechanismen der Insulinwirkung

39 Pathobiochemie Typ1-Diabetes (insulin-abhängig) Typ2-Diabetes 90% der Diabetes Absoluter Insulinmangel Relativer Insulinmangel Zerstörung der β-zellen (Autoimmunreaktion) Insulin-Resistenz Fehler im Syntheseweg bis zu 5% der Bevölkerung: häufigste ernste Stoffwechselerkrankung entwickelt sich oft aus Adipositas

40 Insulinresistenz zuviel Triacylglyceride zuviele Diacylglyceride und Ceramide Stimulierung Stress-induzierter Kinasen (z.b. Protein Kinase C) phosphorylieren IRS-1 und inaktivieren Insulin-abhängigen Signalweg; inhibieren Glut4-abhängige Glucoseaufnahme

41 Entstehung von Insulinresistenz suppressors of cytokine signalling (SOCS)

42 Folge von Insulinresistenz Hyperglykämie Glucoseüberschuss Insulin-Überproduktion Tendenz zur Insulin Aggregat-Bildung unfolded protein-response Synthese von Chaperonen extreme Überproduktion Proteinaggregate induzieren Apoptose Absterben der ß-Zellen im Pankreas

43 Training der Muskelzellen verhindert Insulin-Resistenz - es entstehen weniger freie Fettsäuren und Diacylglyceride - Aktivierung der Synthese für Enzyme der ß-Oxidation - Aktivierung der Synthese von Mitochonderien (effizienter Abbau von Triacylglyceriden)

44 Insulinmangel bedeutet zellulärer Glukose-Mangel Ketoacidose führt zur gesteigerten Ausscheidung von Kationen - Wasserverlust Harnstoff

45 Synthese von Ketonkörpern Ketoacidose führt zur gesteigerten Ausscheidung von Kationen - Wasserverlust

46 Eintritt von Ketonkörper In den Citratcyclus

47 Aufbau und proteolytische Prozessierung des Proglucagons

48 Zusammenhang zwischen Glucagon- und Insulinspiegel in Abhängigkeit von Nahrungszufuhr

49 Signalweiterleitung über den Glucagonrezeptor

50

51

52 Glucose/Fettstoffwechsel

53 Glucose/Fettstoffwechsel

54 Entstehung von Insulin oder Leptinresistenz /Leptin suppressors of cytokine signalling (SOCS) SOCS3: Leptin-Resistenz SOCS1, 3, 6 und 7: Insulin-Resistenz

55 Cholecystokinin Glucagon-like Peptide

56 Aufbau und proteolytische Prozessierung des Proglucagons

57