BEGINN: Bedeutung der Immunologie für die Medizin

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1 Querschnitt Immunologie-Infektiologie Mittwoch 10:15 Uhr Bergmannsheil: Hörsaal Pathologie BEGINN: Bedeutung der Immunologie für die Medizin Albrecht Bufe Stempel für Anwesenheit in der Vorlesung Asthma am Portfolioprüfung Ende 7. Semester, Febr Teil Querschnitt Immunologie/Infektiologie mit 30 Fragen (45 min) Bochum

2 Einleitung Zuordnung der Immunologie/Infektiologie in der klinischen Medizin zu einem Organsystem ist nur schwer möglich. Sinn der Querschnittsfächer: Bedeutung von Organ-überschreitenden biologischen Systemen für die Pathophysiologie relevanter Erkrankungen vermitteln. ALSO: Vorlesung Immunologie/Infektiologie ist eine Vorlesung zur Pathophysiologie aus der jeweiligen Perspektive. Hypothese 1 Das ImmunSystem besteht aus Lymphorganen, wandernden Zellen und löslichen Faktoren. Es trägt die Verantwortung für die Unterscheidung von SELBST und nicht-selbst. Bochum

3 Hypothese 2 Das ImmunSystem ist ein offenes System und unterliegt damit den Gesetzen der Kommunikation komplexer Systeme. Bochum Hypothese 3 Lösungen für Störungen dieser Kommunikation sind nicht allein auf der Basis monokausaler Erklärungen zu finden. Wenn wir die Regeln der Kommunikationstheorie analog auf das ImmunSystem anwenden, lassen sich für dessen Erkrankungen neue Therapiestrategien entwickeln. Bochum

4 Das ImmunSystem als offenes System Bochum Ganzheit Jeder Teil eines Systems ist mit den anderen Teilen so verbunden, dass eine Änderung in einem Teil eine Änderung in allen Teilen und damit dem ganzen System verursacht. Bochum

5 LPS IL-1 IL-8 TNF-α IL-6 IL-12 Übersummation Das System ist nicht einfach die Summe seiner Bestandteile, sondern es stellt, bestehend aus den Einzelteilen, eine Neubildung dar. Bochum

6 T-Zell-Regulation Th1 Th2 Cytokine Apoptose CD40- Ligand CD40 Stimulation Antigen-spezifische B-Zelle Fas und Fas-Ligand Rückkopplung Ereignis A bewirkt Ereignis B, bewirkt Ereignis C, beeinflußt Ereignis A (positiv oder negativ) Zirkuläres statt lineares System. Bochum

7 Antigen-spezifische B-Zelle IgE-Rezeptor IgE-Antikörper Rückkopplung Äquifinalität In kreisförmigen, selbstregulierenden Systemen sind Ergebnisse (im Sinne von Zustandsänderungen) nicht so sehr durch Anfangszustände als durch die Natur des Prozesses bestimmt. Verschiedene Anfangszustände können zu gleichen Endzuständen führen. Bochum

8 Immunologische Prozesse bei einer Infektion Adhäsion an das Epithel Lokale Infektion, Durchquerung des Epithels Lokale Infektion des Gewebes Ausbreitung im Lymphsystem Adaptive Immunantwort Ronald N. Germain, (Juli 2001) Science, 293: Das ImmunSystem stellt die Abwehr gegen Infektionen auf sehr effektive Weise sicher. Obwohl viele Details über Zellen und Moleküle, die an diesem Prozess teilnehmen, bekannt sind, wird die systemische Komponente dieses komplexen Systems gerade erst wahrgenommen. Stochastische Abläufe, potente Amplifikationsmechanismen, Feedback-Kontrolle und die Heterogenität der räumlich verteilten Zellinteraktionen werden als wichtige Eigenschaften des ImmunSystems beschrieben. Wenn wir diese Eigenschaften mehr anerkennen, wird sich nicht nur unser Verständnis der grundlegenden Prinzipien verbessern, sondern wir können dann das System auch besser im therapeutischen Sinne modifizieren.

9 Zellpopulationseffekte (Klonale Expansion) Induktion von Autoimmunität durch Suppression der peripheren Toleranz Supression IL-10 TGF-ß Aktivierung CD80 CD4 CD4 T-regulatorische Zelle (Tr-Zelle) Anzahl Autoantigenspezifischer T-Zellen Schwellenwert für funktionelle Aktivierung Netto-pro-aktivierendes Signal Nur eine, z.b. genetisch besonders sensible Zelle für eine spezifische Aktivierung genügt, um die Schwelle zur funktionelle Effektivität zu überschreiten Schwellenwert für funktionelle Aktivierung Zeit

10 Antwort % 100 Feedback Effekte 50 klassisch Das ultrasensitive Reaktionsmuster erreicht sehr schnell die 100 % und kann damit eine aufkommende Aktivierung frühzeitig vollständig unterdrücken (feedback control) Ultrasensitiv Raumzeitliche Effekte 1 Zellmembran α2 β2 MHC II Peptid α1 β1 Niedrigere Affinität = unvollständiges Signal CD3 TCR CD3 ε δ γ ε Zellmembran

11 Raumzeitliche Effekte 2 α2 β2 α2 β2 MHC II α1 β1 CD4 D1 D2 MHC II α1 β1 Hohe Affinität = vollständiges Signal CD3 TCR CD3 D3 CD3 TCR CD3 ε δ γ ε D4 ε δ γ ε Effekte der genetischen Variabilität Bei der mono-allelischen Expression besteht die Möglichkeit, dass das jeweilige Gen nicht funktionell expremiert wird. Expressionsfrequenz Schwellenwert für Amplifikation Bi-allelisch Mono-allelisch Expressionslevel %

12 Kernfragen Anteil des Immunsystems an Ätiologie und Pathophysiologie der jeweiligen Erkrankung Bedeutung des Immunsystems für Verlauf und mögliche Chronifizierung Immuntherapeutische Möglichkeiten Diabetes

13 Insulinsekretion Typ-I Diabetes Hauptsächlich Störung der Insulinproduktion Hyperglykämie Glukoseverwertung Typ-II Diabetes Primär: Störung der Glukoseverwertung Sekundär: Störung der Insulinproduktion K+ Ca 2 + ATP-sensitiver K+ Kanal Membranpotential abhängiger Ca 2 + Kanal Depolarisation Ca 2 + ATP/ADP Insulinsekretion Mitochondrium Pyruvat Kern Transkriptionsfaktoren Glucose-6-Phosphat Glucokinase Glucose GLUT2 Glucose Glukose induziert Insulinsekretion in den ß-Zellen des Pankreas

14 Insulinrezeptor Glucose Phosphorilierung Translokation GLUT4 Glucose Hexokinase II Glucose-6-Phosphat Protein 3-Kinase Signaltransduktion Proteinsynthese Glykogensynthese Glucosetransport Methabolismus und Speicher Insulin induziert Stoffwechsel und Glukoseverwertung in verschiedenen Zellen, z.b. Muskelzellen Typ-I Diabetes Bochum

15 ß-Zell Masse Immunologischer oder infektiologischer TRIGGER Typ-I Diabetes 100 % Genetische Prädisposition Autoimmunreaktion Progressiver Verlust der Insulinproduktion Offener Diabetes 50 % 20 % KEIN Diabetes Diabetes Geburt Lebenszeit HLA-Genotyp und Anfälligkeit für Autoimmunerkrankung Krankheit Rel. Risiko HLA-Allel Spondylitis ankylosans 87, 4 % Goodpasture Syndrom 15,9 % B27 DR2 SLE 5,8 % DR3 Diabetes Mellitus 3,4 % DR3 und DR4 Myasthenia gravis 2,5 % DR3 Janeway, C.A. (1997) Immunologie. pp. 464

16 Genstruktur des humanen HLA-Systems Virus, Toxine oder Chemikalien zerstören ß-Zellen, die damit Antigene freisetzen Antigene werden von APZ aufgenommen, T-Zellen präsentiert; Th1-Zellen aktivieren Monozyten und NK-Zellen, die ihrerseits die ß-Zellen zerstören (Granzyme, INOS) TNF-α und IL-1 lösen eine lokale Entzündung aus. Tc-Zellen zerstören ß-Zellen direkt über Zytotoxine oder Aktivierung der Apoptose (über FasL)

17 Virusinfektion Insulinsekretion - Insulin - Glutamat Decarboxylase - Tyrosin Phosphatase - Phogrin (Insulin Granulaprotein) ß-Zelle Zerstörung der ß-Zellen und Freisetzung von Autoantigenen Antigen Präsentierende Zelle (APZ) Antigen Proteasen APZ T-Zell-Peptide MHC-Moleküle T-Zelle

18 Mechanismen der peripheren Toleranz Nicht aktivierte T-Zelle Aktivierte T-Zelle Apoptose Cytokine Cytokine CD28 CD4 CD28 CD80 CD4 Barriere (anatomisch) CD80 CD28 CD80 FAS FAS- Ligand Normal Ignoranz Deletion Mechanismen der peripheren Toleranz Nicht aktivierte T-Zelle Nicht aktivierte T-Zelle IL-10 TGF-ß CD152 CD4 CD4 CD80 CD4 T-regulatorische Zelle (Tr-Zelle) Inhibition Supression

19 Aufhebung der Toleranz Freisetzung von großen Mengen Antigen durch Zellzerstörung, z.b. bei einer Virusinfektion Aktivierung von einer großen Population von Th1 Zellen durch Superantigen Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α) durch mikrobielle Produkte Insulitis Tc-Zelle (CD8+) Th1-Zelle (CD4+)

20 Bianchi Science 2009 PAMPs and DAMPs

21 Inverse Beziehung zwischen Infektionen und Autoimmunerkrankungen oder Asthma (Bach J.F NEJM ) Inzidenz Infektionen Inzidenz Autoimmunerkrankungen Hepatitis A Morbus Crohn Typ-I Diabetes 50 Masern Tuberkulose 200 Rheumatisches Fieber Multiple Sklerose Asthma Typ-II Diabetes Bochum

22 Insulinsekretion (pmol/min/kg) 1000 Typ-II Diabetes Insulinresistenz mit Störung der Funktion der: -PI 3-Kinase -IRS Proteine ODER Hohe Konzentration freier Fettsäuren 500 Typ-II DM Eingeschränkte Glukosetoleranz Noch normale Glukosetoleranz KEIN Diabetes Insulinsensitivität (%) Reaktiv verstärkte Insulinproduktion Insulinrezeptor Freie Fettsäuren Glucose Phosphorilierung Translokation Insulin Rezeptor Substrat Proteine (IRS-Proteine) Protein 3-Kinase GLUT4 Glucose Hexokinase II Glucose-6-Phosphat Methabolismus und Speicher Signaltransduktion Proteinsynthese Glykogensynthese Glucosetransport

23 Insulinsekretion Typ-I Diabetes Hauptsächlich Störung der Insulinproduktion Hyperglykämie Glukoseverwertung Typ-II Diabetes Primär: Störung der Glukoseverwertung Sekundär: Störung der Insulinproduktion Immundefizienz Sekundäre Immundefizienz Infektionen Tumoren Unfälle / Operationen Systemerkrankungen (Hyperglykämie bei DM) Kachexie / Hunger Medikamente Intensivtherapie Frühgeburtlichkeit Primäre Immundefizienz Genetische Defekte

24 Hyperglykämie Advanced glycation end products (AGE s) Intrazelluläre Glukose Aldose Reduktase Sorbit Diazylglyzerol (DAG) Fruktose-6- Phosphat Störung Proteinfunktion Zirkulierende AGE s Verändertes Redoxpotential? PKC-Aktivierung Verstärkerter Hexosaminstoffwechsel Störung Zellfunktion Renale, vaskuläre, Bindegewebs- Effekte (Arterosclerose) Störung Zellfunktion Veränderte Enzymfunktion (cpla 2, enos) Veränderte Genexpression Aktivierung Wachstumsfaktoren Aktivierung Wachstumsfaktoren (TGF-ß, PAF-1) Komplikationen Hyperglykämie geht einher mit vermehrten und schwerer verlaufenden Infektionen: Einschränkung der Phagozytenfunktionen Eingeschränkte zelluläre Immunität Verstärktes Wachstum von Mikroben, insbesondere Pilzen Veränderte Vaskularisation

25 Kernfragen beantwortet? Anteil des Immunsystems an Ätiologie und Pathophysiologie der jeweiligen Erkrankung Bedeutung des Immunsystems für Verlauf und mögliche Chronifizierung Immuntherapeutische Möglichkeiten Ja!!!! Autoimmunität Ja!!!! Sekundäre Immundefizienz bei Hyperglykämie Nein? Pankreastransplantation?