Antivirale Therapie (nicht HIV) Nicolas Müller Klinik für Infektionskrankheiten und Spitalhygiene USZ

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1 Antivirale Therapie (nicht HIV) Nicolas Müller Klinik für Infektionskrankheiten und Spitalhygiene USZ

2 Antivirale Substanzen Nur ca. 12 Substanzen/Klassen mit nachgewiesener klinischer Wirksamkeit Herpesviren Hepatitis B und C Influenza A und B, Vogelgrippe? Respiratory Syncytial Virus

3 Klinische Bedeutung Virale Infekte bei Immunkompetenten müssen üblicherweise nicht behandelt werden Ausnahmen: chronische Hepatitis B und C, virale Meningoenzephalitis mit Herpesviren, Herpes zoster/varizellen (Erwachsene)

4 Immunkompromittierte Patienten Zunahme der immunsupprimierenden Therapien - Knochenmarktransplantation - Transplantation solider Organe und Zellen - Zusätzlich zu Steroiden: Zelldepletierende Therapien - anti-tnf-α

5 Induktionstherapie: Veränderungen seit 10 Jahren 70.00% 60.00% 50.00% 40.00% 30.00% 20.00% Atgam/NRATG/NRATS OKT3 Thymoglobulin Daclizumab Basiliximab Alemtuzumab No Induction Drugs Recorded 10.00% 0.00% Year of Transplant Nierentransplantation Source: OPTN/SRTR Data as of May 1, 2006,

6 Antikörper für Induktion: Alemtuzumab (Campath-1H) CD CD4 Zellen/mm before tpl CID, 2007; 44; 204, Peleg et al. Monate nach Transplantation

7 Einteilung lokale Behandlung (Kryotherapie, Laser, pharmakologisch wirksame Subtanzen) systemisch: - Hemmer der viralen Replikation - Immunmodulatoren (Interferone) Viren nützen die Zelle des Wirtes aus: Antivirale Substanzen sollten Virusspezifische Vorgänge beeinflussen.

8 Probleme keine Beeinflussung latenter Viren zelluläre Abwehr zentral in der Abwehr Resistenzentwicklung orale Bioverfügbarkeit

9 klinischer Approach Erreger Wirksubstanz

10 Herpesviren: HSV, VZV, CMV Hepatitis Viren (B und C) Respiratory Syncytial Virus Influenza A und B

11 Antivirale Substanzen Acyclovir: Zovirax

12 Acyclovir: Mechanismus Acyclovir Virale Thymidin Kinase (HSV) Acyclovir-P Zelluläre Kinase Acyclovir-P-P Zelluläre Kinase Acylovir-P-P-P Blockierung der viralen DNA Synthese (Polymerase)

13 Acyclovir: Resistenzen Acyclovir UL97 Gen Virale Thymidin Kinase (HSV) Acyclovir-P Zelluläre Kinase Acyclovir-P-P Zelluläre Kinase Acylovir-P-P-P UL54 Gen Blockierung der viralen DNA Synthese (Polymerase)

14 Wirksamkeit (Acyclovir) HSV-1, HSV-2 Konzentrationsabhängig VZV schlecht: CMV, EBV

15 Herpes simplex Virus Typ 1 und Typ 2 Immunkompetent Klinisches Bild Herpes labialis - Erste Episode/rezidivierend - Rezidivierender sonnengetriggerter Herpes labialis Herpes genitalis inklusive Proktitis -Erste Episode -Rezidiv-Episode -Häufig rezidivierend ( 6x/Jahr), Suppression nach Akuttherapie Herpes-Enzephalitis HSV-getriggertes Erythema multiforme Therapie - Valacyclovir 2 x 500 mg p.o. x 10 Tage - Bei Rezidiv antivirale Therapie in der Regel nicht indiziert (auch keine Creme, da Nutzen gering), lokale Sonnenschutzcreme -Valacyclovir 2 x 500 mg p.o. x 10 Tage -Valacyclovir 2 x 500 mg oder 1 x 1 g p.o. x 3-5 Tage -Erwäge Valacyclovir 2 x 250 mg oder 1 x 500 mg p.o. als Dauertherapie (1 Jahr) Acyclovir 3 x mg/kg i.v. x Tage (oder so lange HSV-PCR im Liquor positiv ist). Nie unter 10 mg/kg dosieren. Valacyclovir 1 x 500 mg p.o. Dauertherapie als Rezidivprophylaxe. Immunsupprimiert -HIV-Infektion -Granulozyten < 500/mm 3 -Transplantierte -Prednison > 50 mg/tag oder andere chronische Immunsuppressiva Grundsatz: Bei Immunsupprimierten soll jede HSV-Infektion systemisch behandelt werden Klinisches Bild Herpes labialis/herpes genitalis Herpes-Mukositis (Mundhöhle/Oesophagus/Magen- Darm) Therapie Valacyclovir 2 x mg p.o. x 10 Tage oder Acyclovir 3 x 5 mg/kg i.v. x 7 Tage bei schwerer Immunsuppression (aplasierende Therapie, Abstossungstherapie bei TPL)

16 Herpes simplex Virus Typ 1 und Typ 2 Immunsupprimiert Reaktivierungsprophylaxe Bei Aplasien oder TPL-Abstossungsbehandlungen, bei vorangegangener, bedeutender HSVinfektion in einer früheren immunsuppressiven Periode Valacyclovir 2 x 250 mg p.o oder 1 x 500 mg p.o. während Immunsuppression

17 Varizella zoster Virus Varizellen Situation Immunkompetent -ohne Komplikationen -viszerale Komplikation (Pneumonie, Encephalitis, Retinitis) Schwangerschaft Immunsupprimiert (Transplantierte, Prednisontherapie, HIV-Infektion, Aplasierende Therapie, Prednisontherapie) Post-Expositionsprophylaxe bei Schwangerschaft* oder Immunsuppression Nur indiziert falls in ersten 20 SSW, falls Anti-VZV IgG negativ und falls Exposition 4 Tage zurück; Falls Exposition > 4 Tage zurück (*kongenitales Varizella-Syndrom nur in ersten 20 SSW gehäuft) Therapie -in der Regel keine Therapie indiziert -Acyclovir 3 x mg/kg i.v. x 10 Tage Keine Therapie (ausser bei Varizellenpneumonie in SS, da hohe Letalität) Valacyclovir 3 x 1 g p.o. x 10 Tage Schwerer Verlauf: Acyclovir 3 x 10 mg/kg i.v. x 10 Tage + Varitect (Anti-VZV-Immunoglobuline) 1 ml/kg i.v. Varitect (Anti-VZV-Immunoglobuline) Einmaldosis 1 ml/kg i.v. Valacyclovir 3 x 1 g p.o. x 7 Tage Herpes zoster Situation Immunkompetent (bei unkompliziertem Herpes Zoster v.a. sinnvoll innerhalb der ersten 72h nach Exanthembeginn) Immunsupprimiert (Transplantierte, Prednison > 50mg, Neutropenie < 500/mm 3, HIV-Infektion) Prophylaxe vor immunsuppressiver Therapie (inklusive aplasierende Therapien) Therapie Valacyclovir 3 x 1 g p.o. x 7 Tage (Zoster ophthalmicus oder Zoster oticus: evtl. Acyclovir i.v.) Valacyclovir 3 x 1 g p.o. x 7 Tage (Bei Progredienz oder Dissemination Acyclovir 3 x 10 mg/kg i.v.) Valacyclovir nicht indiziert

18 Antivirale Substanzen Ganciclovir: Cymevene

19 Ganciclovir: Resistenzen Ganciclovir Virale Thymidin Kinase (HSV) Virale Protein Kinase (CMV) Ganciclovir -P Zelluläre Kinase Ganciclovir -P-P Zelluläre Kinase Ganciclovir -P-P-P Blockierung der viralen DNA Synthese (Polymerase)

20 Wirksamkeit (Ganciclovir) HSV-1, HSV-2 VZV CMV schlecht: EBV

21 Einsatz Nach Organtransplantation: Risikostratifizierung - Art der Transplantation - CMV Konstellation (D+/R- > D+/R+, D-/R+ > D-/R-) -Verlauf der Transplantation: Abstossungsbehandlung?

22 Strategien Prophylaxe Preemptive Therapie Therapie

23 Problem Bis vor kurzem nur iv Therapie NEU: - Val-acyclovir (Valtrex ) - Val-gangciclovir (Valcyte ) Beide mit exzellenter Bioverfügbarkeit

24 Oral Valganciclovir Is Noninferior to Intravenous Ganciclovir for the Treatment of Cytomegalovirus Disease in Solid Organ Transplant Recipients Asberg et al. American Journal of Transplantation 2007; 7:

25 Oral Valganciclovir Is Noninferior to Intravenous Ganciclovir for the Treatment of Cytomegalovirus Disease in Solid Organ Transplant Recipients Asberg et al. American Journal of Transplantation 2007; 7:

26 Valgangcyclovir Pro-Drug, Ester des Ganciclovir

27 Acyclovir und Ganciclovir (sowie Valacyclovir und Valganciclovir) müssen beide an eine Niereninsuffizienz angepasst werden

28 Nebenwirkungen Acyclovir/Valacyclovir: wenig Probleme Ganciclovir/Valganciclovir Myelosuppression ZNS Toxizität KEINE Niereninsuffizienz

29 Antivirale Substanzen Vistide Foscavir

30 Antivirale Substanzen Ganciclovir Virale Thymidin Kinase (HSV) Virale Protein Kinase (CMV) Ganciclovir -P Zelluläre Kinase Ganciclovir -P-P Zelluläre Kinase Ganciclovir -P-P-P Blockierung der viralen DNA Synthese (Polymerase)

31 Wirksamkeit (Cidofovir, Foscarnet) Cidofovir: HSV, VZV, CMV, EBV, HHV-6, HHV-8, aber auch Polyomaviren, Papillomaviren, Poxviren, Adenoviren (alles DNA Viren) Foscarnet: Herpesviren (auch auf resistente Viren) HIV

32 Indikation In erster Linie bei auf herkömmliche Susbtanzen resistente Herpesviren CAVE: Toxizität, v.a. renal auch experimentell/empirisch für seltenere Indikationen, allerdings ohne gute Datenlage

33 Nebenwirkung Hauptnebenwirkung: Niereninsuffizienz CMV-Retinits (Resistenz) bei HIV CMV Erkrankung nach Organtransplantation

34 Antivirale Substanzen Amantadine: Symmetrel

35 Spektrum Nur Influenza A, deshalb sollte es erst nach entsprechender Testung gegeben werden. Nebenwirkungen ZNS, GI Trakt, Anpassen an Niereninsufizienz notwendig

36 Antivirale Substanzen Tamiflu Relenza (inhalativ)

37 Indikation für Testung

38 Spektrum Influenza A und B Nebenwirkungen ZNS, GI Trakt, Anpassen an Niereninsufizienz notwendig

39 Indikation Frühe Influenzainfektion (in den ersten 2 Tagen, 36h) Verkürzung der Krankheitsdauer Wichtig: Immunsupprimierte Patienten Spital- epidemiologisch als Differentialdiagnose

40 Antivirale Substanzen Copegus (Tablette); als Lyophilisat zur Inhalation: Virazole

41 Wirksamkeit (Ribavirin) Breites Spektrum von RNA und DNA Viren, so zum Beispiel: Influenza/Parainfluenza, RSV Adenoviren Hepatitis Viren

42 Indikation Hepatitis C Respiratory Syncytial Virus Respiratorische Viren

43 Nebenwirkung Anämie: engmaschige Kontrolle notwendig Inhalativ: Bronchiale Reizung

44 Hepatitis B und C

45 Spezialisierte Behandlung Monoinfekte durch Gastroenterologen Doppelinfekte mit HIV gemeinsam durch Infektiologe und Gastroenterologe

46 Ziel der Behandlung ist die Eradikation der Infektion Seltener: die Unterdrückung und Verlangsamung der histologischen Verschlechterung Die Behandlung ist bei beiden Formen langwierig ( mehr Monate) und mit erheblichen NW verbunden

47 Allerdings... ist eine Heilung möglich! Als Alternative bliebt bei Leberversagen nur die Transplantation

48 Hepatitis B: Interferon-α alleine oder in Kombination mit Lamivudine/Adefovir/Tenofovir Hepatitis C: Pegyliertes Interferon-α in Kombination mit Ribavirin

49 Nebenwirkung Interferone grippale Symtpome Psychiatrische NW Myelosuppression

50 Zusammenfassung Herpesviren: HSV, VZV, CMV Hepatitis Viren (B und C) Respiratory Syncytial Virus Influenza A und B

51 Zusammenfassung Immunkompetent vs Immunsupprimiert Therapiekonzepte - Risikoadaptiert