6 Behandlung der Migräneattacke

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1 41 6 Behandlung der Migräneattacke H.C. Diener, A. Eikermann 6.1 Prinzipien der Akuttherapie Mittelschwere und schwere Migräneattacken erfordern eine medikamentöse Therapie (Diener et al. 2002). Nichtmedikamentöse Maûnahmen sind supportiv. Die Attackenbehandlung muss individualisiert werden. Die Auswahl der Medikamente richtet sich nach Schwere der Attacke (Triptane bei schweren Attacken), Begleitsymptomatik (Zäpfchen oder Nasenspray bei Erbrechen), Alter (keine Triptane bei Kindern) und möglichen Begleiterkrankungen (keine Triptane bei koronarer Herzerkrankung). 6.2 Pharmakologie der Migränemittel Analgetika. Analgetika, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) und Acetylsalicylsäure wirken im Wesentlichen durch die Inhibition der Cyclooxygenase und damit der Prostaglandinsynthese. Unklar bleibt, ob dies bei der Migräne der entscheidende Mechanismus ist. Im Tierexperiment hemmen ASS und Indometacin auch die Plasmaextravasation. Darüber hinaus konnte im Tiermodell gezeigt werden, dass ASS auch zur Reduktion der zentralen Schmerzleitung führt. Anders als migränespezifische Medikamente wie Ergotamine oder Triptane hemmt ASS jedoch nicht die Neuropeptidfreisetzung. Insgesamt liegen inzwischen weniger kontrollierte Studien zur Verwendung von Analgetika in der Migräneattacke vor als Studien zur Verwendung der Triptane (Diener et al. 1999). Ergotamin, DHE. Ergotamin und DHE sind vasokonstriktive Substanzen, inhibieren die neurogene Entzündung und die Freisetzung vasoaktiver Neuropeptide. Pharmakologisch haben Ergotaminderivate im Vergleich zu den neuen Triptanen ein wesentlich unspezifischeres Rezeptorprofil. Sie aktivieren neben 5-HT-Rezeptoren auch alphaadrenerge Rezeptoren, Dopamin- und Histaminrezeptoren und entfalten damit zwangsläufig umfangreichere Nebenwirkungen. Triptane. Alle ¹Triptaneª aktivieren postsynaptisch vasokonstriktive 5-HT 1B/1D -Rezeptoren auf der Oberfläche der glatten Gefäûmuskulatur. Im Tierexperiment verursachen 5-HT 1B/1D -Agonisten eine arterielle Konstriktion, die an zerebralen und duralen Gefäûe wesentlich stärker ausgeprägt ist als an koronaren oder peripheren Gefäûabschnitten. In den spezifischen Tiermodellen hemmen sie ferner die Plasmaextravasation sowie die Freisetzung vasoaktiver Neuropeptide durch präsynaptische 5-HT 1D -(und B)-Rezeptoren. Triptane können ferner an Neurone der trigeminalen Kerne des Hirnstamms binden und die Transmission von Schmerzsignalen hemmen. Während Sumatriptan die intakte Blut-Hirn-Schranke nicht überwindet, können alle neueren Triptane diese in unterschiedlichem Ausmaûpassieren. Ob dieser zentrale Ansatzpunkt eine entscheidende Rolle in der Therapie spielt und ob es während der Attacke möglicherweise zu einer graduellen Öffnung der Blut-Hirn-Schranke kommt, ist nach wie vor unklar. 6.3 Medikamente zur Behandlung der Migräneattacke Die Medikamente zur Behandlung der Migräneattacke sind in Abb. 6.1 zusammengestellt. Medikamente zur Behandlung der Migräneattacke Abb. 6.1 Medikamente zur Behandlung der Migräneattacke. Analgetika Mutterkornalkaloide Triptane Antiemetika ASS, ASS-Lysinat Ibuprofen Naproxen Diclofenac Metamizol Paracetamol Ergotamintartrat Sumatriptan Zolmitriptan Naratriptan Rizatriptan Almotriptan Eletriptan Frovatriptan Metoclopramid Domperidon

2 42 6 Behandlung der Migräneattacke Analgetika Vergleich mit Placebo. Studien zur Behandlung von akuten Migräneattacken liegen für Paracetamol, Acetylsalicylsäure (ASS), Ibuprofen, Naproxen, Tolfenaminsäure und Diclofenac vor (Tab. 6.1). Alle Substanzen waren wirksamer als Placebo. Die Kombination von Paracetamol, ASS und Coffein ist ebenfalls wirksamer als Placebo, ist bisher jedoch nicht gegen ein Triptan oder die Einzelkomponenten in ausreichender Dosierung getestet worden. Vergleich untereinander. Wenige Studien verglichen Analgetika und NSARs untereinander. Vergleichsstudien zwischen Paracetamol und ASS ergaben keine signifikanten Unterschiede, lediglich eine Tendenz zur besseren Wirksamkeit von ASS. Ibuprofen, in einer Dosis von 200 mg einziges frei verkäufliches NSAR, war in einer Studie ASS und Paracetamol bei der Behandlung leichter Migräneattacken überlegen. In einer anderen Studie waren 200 und 400 mg Ibuprofen gleich wirksam (Codispoti et al. 2001). Studien zur Wirksamkeit von Metamizol liegen trotz seiner weit verbreiteten Anwendung leider nicht vor. In früheren Studien konnte vereinzelt gezeigt werden, dass NSARs wie Tolfenaminsäure (in Deutschland nicht erhältlich) oder Ketoprofen in ausreichender Dosierung eine vergleichbare Wirksamkeit wie Ergotaminpräparate besitzen. Die Kombination von lysinierter ASS und Metoclopramid erreicht fast die Wirksamkeit von Sumatriptan (Tfelt- Hansen et al. 1995). In jüngeren Studien zeigten eine neue orale schnell resorbierbare Form von Tolfenaminsäure bzw. Diclofenac-Kalium in allen Endpunkten eine identische Wirksamkeit (The Diclofenac-K/Sumatriptan Migraine Study Group 1999). Die intravenöse Darreichungsform der ASS, Lysin-Acetylsalicylsäure (Aspisol), hat eine vergleichbare Wirksamkeit wie subkutanes Ergotamin, ist aber subkutanem Sumatriptan unterlegen (Diener for the ASASUMAMIG Study Group 1999). Aufgrund starker Nebenwirkungen ist Keterolac in einigen Ländern vom Markt genommen worden Ergotamin Ergotaminpräparate. Eine Metaanalyse aller verfügbaren Studien zu Ergotaminpräparaten im Vergleich zu Placebo kam zum Ergebnis einer vergleichsweise geringen Wirksamkeit von Ergotaminpräparaten in der akuten Migränebehandlung (Dahlöf 1993). Studien zu Suppositorien liegen bisher nicht vor. In der Multinational Oral Sumatriptan and Cafergot Comparative Study war die Kombination von 2 mg Ergotamin und Coffein signifikant weniger wirksam als Sumatriptan. Auch in einer kürzlich durchgeführten Vergleichsstudie zwischen Cafergot und Eletriptan war Cafergot dem Triptan hinsichtlich der Kopfschmerzreduktion signifikant unterlegen (Diener et al. 2002). Autonome Begleiterscheinungen der Migräne werden durch Ergotamin nur unzureichend gebessert. Eine Konsensusgruppe kam daher zu dem Ergebnis,dass Ergotamine den Triptanen in Behandlung von Migräneattacken unterlegen sind (Tfelt-Hansen et al. 2000). Dihydroergotamin. DHE wird auûerhalb Deutschlands in vielen Ländern in spezifischen Kombinationen mit Coffein oder Analgetika, als Nasenspray, Suppositorien sowie zur intravenösen, subkutanen und intramuskulären Applikation in Dosierungen zwischen 0,5 und 2,0 mg vermarktet. Tabelle 6.1 Analgetika zur Behandlung der Migräneattacke Arzneimittel (Beispiel) Dosierung Nebenwirkungen Kontraindikationen Acetylsalicylsäure (z. B. Aspirin), lysinierte ASS (z. B. Delgesic) 1000 mg Magenschmerzen,Übelkeit, Gerinnungsstörungen Magen-Darm-Ulzera,Asthma,Blutungsneigung,Schwangerschaft Monate 6 ±9 ASS-Lysinat (Aspisol) 1000 mg i. v. Ibuprofen (z. B. Aktren,Dolormin) 200± 600 mg wie ASS,Ödeme wie ASS (Blutungsneigung geringer),niereninsuffizienz,le Naproxen (z. B. Proxen) 500± 1000 mg wie Ibuprofen wie Ibuprofen Diclofenac-K (Voltaren K Migräne) 50±100 mg wie Ibuprofen wie Ibuprofen Metamizol (z. B. Novalgin) 1000 mg p. o. allergische Reaktion,Blutbildveränderungen Erkrankungen des hämatopoetischen Systems Paracetamol (z. B. ben-u-ron) 1000 mg Leberschäden Leberschäden,Niereninsuffizienz

3 6.3 Medikamente zur Behandlung der Migräneattacke 43 Tabelle 6.2 Mutterkornalkaloide für die Behandlung der akuten Migräneattacke Substanzen Dosis Nebenwirkungen Kontraindikationen Ergotamintartrat 2 mg p. o. Erbrechen,Übelkeit, Kältegefühl,Muskelkrämpfe,Dauerkopfschmerz,Ergotismus Schwangerschaft,Stillzeit,Kinder unter 12 Jahren, Patienten mit multiplen vaskulären Risikofaktoren, schlecht eingestellte Hypertonie,koronare Herzerkrankung,Angina pectoris,myokardinfarkt in der Vorgeschichte,Morbus Raynaud,arterielle Verschlusskrankheit der Beine,TIA oder Schlaganfall,schwere Leber- oder Niereninsuffizienz,multiple vaskuläre Risikofaktoren * nur als Supp. erhältlich Serotonin 5-HT 1B/1D -Agonisten (Triptane) Allgemeines Nur wenige Jahre nach seiner Einführung (in Deutschland 1993) wurde Sumatriptan zum klassischen Triptan, gefolgt von verschiedenen Triptanen mit etwas unterschiedlichen pharmakokinetischen Charakteristika. In vielen Ländern sind inzwischen mindestens 5 ±6 weitere Triptane auf dem Markt: Zolmitriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Almotriptan, Eletriptan und Frovatriptan. Donitriptan folgt möglicherweise Alniditan und Avatriptan sind nicht über Phase-III-Studien hinausgekommen. Wirksamkeit. Nach 1 Stunde führen die meisten oral verabreichten Triptane zu einer Verbesserung des Kopfschmerzes (definiert als eine Besserung um 2 Stufen auf einer 4-stufigen Skala) bei ca. 30± 40 % der Patienten (Ferrari et al. 2001). Nach 2 Stunden wird eine Besserung der Kopfschmerzen von ca. 50±70 % der Patienten berichtet. Das härtere Zielkriterium der Kopfschmerzfreiheit wird nach 2 Stunden von ca. 30±40 % der Patienten erreicht. Zwei Triptane, Frovatriptan und Naratriptan, benötigen hier jedoch aufgrund ihrer langsamen gastrointestinalen Resorption ca. 4 Stunden, um diese Wirksamkeitswerte zu erreichen. Übelkeit, Erbrechen, Photo- und Photophobie werden ebenfalls signifikant durch Triptane gebessert. Sekundäres Therapieversagen. Ein spezifisches Triptanproblem ist jedoch der Wiederkehrkopfschmerz (besser beschrieben als ¹sekundäres Therapieversagenª). Hier tritt der Kopfschmerz bzw. die Migräneattacke nach 2±24 Stunden wieder auf, nachdem die initiale Behandlung erfolgreich war. Von diesem Problem sind je nach Substanz bis zu 40 % der Patienten betroffen. Der Mechanismus dieses Phänomens ist nach wie vor unklar, eine Erklärung könnte sein, dass die Substanzen zwar die Schmerzsymptomatik, aber nicht die zugrunde liegende Hirnstammaktivierung beeinflussen. Vereinzelt wurde jedoch über eine Besserung dieser Symptomatik durch die Kombination von Triptanen und NSARs berichtet. Ein weiteres Problem der Triptane, von den Ergotaminen bereits gut bekannt, ist die Gefahr von medikamenteninduzierten Kopfschmerzen nach häufiger und hochfrequenter Einnahme (Kaube et al. 1994, Limmroth 2002). Etwa ein Drittel der Patienten reagieren nicht auf ein Triptan. Grundsätzlich ist in diesen Fällen die Gabe eines anderen Triptans gerechtfertigt,das dann in gut zwei Drittel der Fälle wirkt. Eine Gruppe von ca. 10±20 % der Patienten bleiben auch nach subkutaner Injektion von Sumatriptan echte Nonresponder. Kontraindikationen. Die Kontraindikationen der Triptanfamilie ergeben sich aus dem vasokonstriktorischen Wirkungsprofil und erstrecken sich auf Patienten mit koronarer Herzerkrankung, Zustand nach Myokardinfarkt oder Schlaganfall sowie therapeutisch nicht beherrschbaren Hypertonus (Tab. 6.3). Nebenwirkungen. Die typischen Nebenwirkungen der Triptane sind: Q Müdigkeit (5±9 %), Q Schwindel (3±6 %), Q Schwäche (3 %), Q Nackenschmerzen (2± 3 %), Q Sedierung (2±3 %), Q Engegefühle in der Brust (2±3 %). Nach der subkutanen Gabe von Sumatriptan wurden ferner folgende Nebenwirkungen beobachtet (Brown et al. 1991): Q lokale Hautreaktionen (40 %), Q Kribbeln (9 %), Q Wärme- oder Kältegefühle (8 %), Q Schwindel (7 %), Q Schweregefühle (7 %), Q Druckgefühle (6 %), Q Gesichtsrötung (6 %), Q Engegefühle in der Brust (5 %), Q Nackenschmerzen (3 %). Dropout-Rate. Insgesamt wurden in allen Therapiestudien eine Dropout-Rate von ca. 2 ±6 % der teilnehmenden Patienten beobachtet, die ausschlieûlich auf Nebenwirkungen zurückzuführen war. In Einzelfällen ist über schwere Nebenwirkungen wie Myokardischämien und Angina-

4 44 6 Behandlung der Migräneattacke Tabelle 6.3 Therapie der akuten Migräneattacke mit 5-HT-Agonisten (Reihenfolge nach dem Jahr der Zulassung) Substanzen Dosis Nebenwirkungen Kontraindikationen Sumatriptan (Imigran) 50±100 mg p. o. 25 mg Supp. 10 ±20 mg Nasenspray 6mgs.c.(Autoinjektor) Engegefühl im Bereich der Brust und des Halses,Parästhesien der Extremitäten, Kältegefühl Lokalreaktion an der Injektionsstelle Hypertonie,koronare Herzerkrankung,Angina pectoris,myokardinfarkt in der Vorgeschichte, Morbus Raynaud,arterielle Verschlusskrankheit der Beine,TIA oder Schlaganfall,Schwangerschaft,Stillzeit,Kinder,schwere Leber- oder Niereninsuffizienz,multiple vaskuläre Risikofaktoren Zolmitriptan (AscoTop) 2,5±5 mg p. o. 2,5 mg Schmelztablette 5mgNasenspray Naratriptan (Naramig) 2,5 mg p. o. etwas geringer als Sumatriptan Rizatriptan (Maxalt) 10 mg p. o. oder als Schmelztablette,Dosis 5 mg bei Einnahme von Propranolol Almotriptan (Almogran) 12,5 mg p. o. etwas geringer als Sumatriptan Eletriptan (Relpax) Frovatriptan (Allegro) 20,40 mg p. o. 2,5 mg p. o. geringer als Sumatriptan pectoris-anfälle berichtet worden. Diese Fälle betrafen jedoch ausschlieûlich Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren und anderen Kontraindikationen. Substanzen Die einzelnen Substanzen der Triptane sind in Tab. 6.3 nach dem Jahr ihrer Zulassung zusammengestellt. Sumatriptan. Dieser Klassiker unter den Triptanen wird in verschiedenen Dosierungen und unterschiedlichen Darreichungsformen (subkutan 6 mg, oral 50 und 100 mg, nasal 10 und 20 mg, Supp. 25 mg) angeboten, die eine individuelle Anpassung an die Bedürfnisse des Patienten ermöglichen (Diener 2000). Da Sumatriptan als erstes Triptan zugelassen wurde, sind auch die meisten Vergleichsstudien gegen Sumatriptan durchgeführt worden, sodass der Wirkungsgrad des Sumatriptan der ¹Wirksamkeitsstandardª wurde. Subkutan verabreichtes Sumatriptan erzielt dabei den schnellsten und höchsten Wirkungsgrad, besitzt allerdings auch die höchste Rate von Wiederkehrkopfschmerz. Subkutan verabreichtes DHE ist subkutanem Sumatriptan unterlegen, zeigt jedoch eine signifikant geringere Rate an Wiederkehrkopfschmerzen. Zolmitriptan. Zolmitriptan ist als Tablette sowie als Schmelztablette mit 2,5 und 5 mg sowie als Nasenspray mit 5 mg erhältlich. Die Wirksamkeit der oralen Form unterscheidet sich nicht von Sumatriptan. Das Nasenspray hat einen rascheren Wirkungseintritt und eine etwas bessere Wirksamkeit (Nappi und Johnson 2000). Normale Tablette und Schmelztablette besitzen die gleiche Wirksamkeit. Naratriptan. Liegt nur als Tablette in einer Dosierung (2,5 mg) vor und ist weniger wirksam als Sumatriptan (Goadsby 2000), verursacht jedoch auch weniger Nebenwirkungen. Bei einem Teil der Sumatriptan-Nonrespondern wirkt es jedoch und kann hier als Alternative eingesetzt werden. Rizatriptan. Wird ebenfalls als Tablette und Schmelztablette in 2 Dosierungen (5 und 10 mg) angeboten. Die Standarddosis ist 10 mg. Aufgrund seiner schnellen Absorption ist es etwas effektiver als Sumatriptan (Adelman et al. 2001). Es besitzt ferner eine hohe therapeutische Konsistenz bei Anwendung über längere Zeiträume. Auch hier besteht kein Wirkungsunterschied zwischen der Tablette und der Schmelztablette. Rizatriptan zeigt bei der Verstoffwechselung Interaktionen mit Propranolol (nicht jedoch mit Metoprolol), sodass Patienten, die gleichzeitig Propranolol einnehmen, nur 5 mg Rizatriptan als Einzeldosis erhalten sollten. Eletriptan. Wird in den meisten Ländern als Tablette mit 20 und 40 mg (in einigen Ländern auch mit 80 mg) angeboten. In 2 Studien war Eletriptan in Dosierungen von 40 und 80 mg besser wirksam als 100 mg Sumatriptan (Diener 2000). Unter der 80-mg-Dosierung traten jedoch signifikant mehr Nebenwirkungen als unter Sumatriptan (100 mg) auf. ¾hnlich dem Rizatriptan besitzt Eletriptan

5 6.4 Praktische Therapie der Migräneattacke 45 eine schnelle Absorption und zeigt damit auch einen relativ schnellen Wirkungseintritt. Almotriptan. Wird als Tablette in einer Dosierung von 12,5 mg angeboten und entspricht hinsichtlich der Wirkung dem Sumatriptan (Keam et al. 2002). Almotriptan hat aber weniger Nebenwirkungen als Sumatriptan. Frovatriptan. Steht ebenfalls als Tablette in einer Dosierung von 2,5 mg zur Verfügung, besitzt die mit Abstand längste Halbwertszeit aller Triptane und sollte theoretisch eine deutlich geringere Rate an Wiederkehrkopfschmerzen aufweisen. Die Wirksamkeit entspricht etwa der von Naratriptan Antiemetika Die meisten Patienten leiden neben der Kopfschmerzen auch an gastrointestinalen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen oder auch Durchfall. Therapeutisch ist dabei insbesondere die gastrointestinale Parese von Bedeutung, die die gesamte gastrointestinale Resorption verlangsamt. Hiervon sind grundsätzlich natürlich auch Medikamente betroffen, die verlangsamt oder unvollständig aufgenommen werden. Eine frühe Aufnahme oral zugeführter Substanzen mit dem schnellen Erreichen des Plasma-Peaks sind jedoch essenzielle Voraussetzungen für die uneingeschränkte Wirksamkeit einer Substanz. Antiemetika wie Metoclopramid oder Domperidon (Tab. 6.4) verringern diese Form der autonomen Dysfunktion und verbessern die gastrointestinale Resorption deutlich. Auch Triptane können in ihrer Wirksamkeit durch die Komedikation mit Antiemetika verbessert werden. NSARs und Analgetika sollten in der Therapie der Migräne mit einem Antiemetikum kombiniert werden Zukünftige Entwicklungen Die Entwicklung der Triptane hat die Migränetherapie ein groûes Stück vorangebracht. Dennoch können nicht alle Patienten mit den derzeit zur Verfügung stehenden Substanzen suffizient behandelt werden. Nach inzwischen 7 zugelassenen Triptanen scheint mit Donitriptan nun das vorläufig letzte Triptan in die klinische Entwicklung gekommen zu sein. Das ideale Migränemittel der Zukunft sollte mindestens die Effektivität von Sumatriptan besitzen, aber keine vasokonstriktiven Eigenschaften haben. Erste Studien mit einem reinen 5-HT 1F -Agonisten, der keine vasokonstriktiven Effekte hat, zeigten in einer Phase- II-Studie bereits signifikante Effekte in der Akuttherapie, die jedoch einer weiteren Bestätigung bedürfen. Mehrere Substanzen, die auf der Grundlage von Tiermodellen als geeignete Kandidaten erschienen, waren in klinischen Studien nicht wirksamer als Placebo: Substanz-P-Antagonisten, Endothelin-Antagonisten und (reine) 5-HT 1D -Agonisten. Als weitere Kandidaten zeigten sich kürzlich jedoch Adenosin-A1-Agonisten und AMPA/KA-Antagonisten, die in frühen Phase-II-Studien eine gute Wirkung in der Behandlung von Migräneattacken ohne kardiovaskuläres Risikoprofil zeigten. 6.4 Praktische Therapie der Migräneattacke Die Therapie der Migräne umfasst pharmakologische wie nichtpharmakologische Aspekte, die je nach individueller Situation Berücksichtigung finden sollten (Abb. 6.2). Eine etablierte Therapie der Aura-Symptomatik existiert bis jetzt nicht. Keine der für den Migränekopfschmerz verwendeten Substanzen beeinflusst die Aura. Erste experimentelle Daten weisen jedoch darauf hin, dass NMDA-Antagonisten hier eine potenzielle Wirksamkeit haben könnten. Allgemeine Maûnahmen und Patientenaufklärung Patienten mit Migräne sollten erfahren, dass sie eine genetisch bedingte Veranlagung zur Entwicklung von Kopfschmerzen haben. Sie sollten darüber informiert werden, dass: Q Migräne durch eine genetische Veranlagung entsteht und daher nicht heilbar ist, aber durch ¾nderungen des Lebenswandels und pharmakologisch modifiziert werden kann, Q Migräne weder lebensbedrohlich noch mit einer anderen schweren Erkrankung assoziiert ist, jedoch bei Patientinnen, die rauchen und hormonelle Antikonzeptiva einnehmen, zu einer Erhöhung des Schlaganfallrisikos beitragen kann, Tabelle 6.4 Antiemetika in der Migränetherapie Substanzen Dosis Nebenwirkungen Kontraindikationen Metoclopramid (z. B. Paspertin) «10±20 mg p. o.,20 mg rektal 10 mg i. m.,i. v. extrapyramidal-dyskinetisches Syndrom,Unruhezustände, Durchfall Kinder unter 14 Jahren,Hyperkinesen,Epilepsie,Schwangerschaft, Prolaktinom Domperidon (Motilium) «10 ±20 mg p. o. seltener als bei Metoclopramid Kinder unter 10 Jahren,sonst s. Metoclopramid

6 46 6 Behandlung der Migräneattacke Praktisches Vorgehen bei der Migräneattacke Patientenaufklärung Art der Ekrankung Schwere der Erkrankung Langfristigkeit Gefahr des medikamenteninduzierten Kopfschmerzes NichtmedikamentöseTherapie Triggerfaktoren vermeiden regelmäßige Lebensführung nichtpharmakologische Maßnahmen ausschöpfen Medikamentöse Therapie nichtspezifische Medikation: hoher Wirkungsgrad bei adäquater Verwendung von Analgetika und NSARs spezifische Medikation: Triptane als erste Wahl, Ergotamin als Ersatzmedikamente praktisches Vorgehen s. Tab. 6.5 Abb. 6.2 Therapie der Migräneattacke. Q die optimale Behandlung der Migräne langwierig sein kann und der Kooperation und Compliance des Patienten bedarf, insbesondere wenn Therapieerfolge durch Kopfschmerztagebücher kontrolliert werden müssen. Nichtmedikamentöse Behandlung Hier gibt es eine Reihe von Möglichkeiten und Informationen, die mit den Patienten besprochen werden sollten: Triggerfaktoren vermeiden. Einfache ¾nderungen der Lebensführung reduzieren häufig die Frequenz der Attacken. Es sollte versucht werden, gemeinsam mit dem Patienten spezifische Triggerfaktoren zu identifizieren und eine daran ausgerichtete Verhaltensänderung zu vollziehen. Dabei sind nicht lange Listen zu vermeidender Dinge entscheidend, sondern die Vermeidung einer spezifischen und ausgeprägten Reizänderung. Regelmäûige Lebensführung. Der Patient sollte dazu angehalten werden, regelmäûige Angewohnheiten einzuhalten, regelmäûig und ausreichend zu schlafen, Ausdauersport zu betreiben, regelmäûig zu essen, die Phasen intensiver Belastung gleichmäûiger zu verteilen und abrupte Verhaltensänderungen zu vermeiden (z. B. intensive Arbeit während der Woche ± keine Anstrengung am Wochenende, hoher Coffeinkonsum während der Woche ± deutlich reduzierter Konsum am Wochenende, ausgiebiges Essen am Wochenende ± Überspringen von Mahlzeiten während der Woche). Nichtpharmakologische Möglichkeiten ausschöpfen. Patienten sollten ferner ermuntert werden, nichtpharmakologische Möglichkeiten ± so weit möglich ± auszuschöpfen (z. B. lokale Anwendung von Kühlelementen, Schlafen). Aufklärung über medikamenteninduzierten Kopfschmerz. Alle Patienten sollten ferner über die Risiken einer häufigen Anwendung von Schmerz- oder Migränemitteln unterrichtet werden, dabei insbesondere über die Möglichkeiten, einen medikamenteninduzierten Kopfschmerz zu entwickeln. Als grobe Richtlinie sollte hierbei eine maximale Anwendung von Schmerz- und Migränemitteln an 2 Tagen pro Woche gelten. Patienten sollten angehalten werden, bei häufigerem Gebrauch ihren Arzt aufzusuchen. Medikamentöse Attackentherapie Inzwischen können die für die Akutbehandlung zur Verfügung stehenden Substanzen in nicht migränespezifische Medikamente (NSAR und Analgetika) und migränespezifische Medikamente (Ergotamin und Triptane) unterteilt werden. Die hier dargestellten Therapieempfehlungen (Tab. 6.5) stellen Konsensusempfehlungen der Arzneimittelkommission der Deutschen ¾rzteschaft, der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (Diener et al. 2000) und der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (Diener 2002) dar. Nichtspezifische Medikation. Mit dieser kostengünstigen Therapie erreichen viele Patienten eine ausreichende Reduktion ihrer Kopfschmerzen, sodass diese Therapieoptionen zunächst ausgeschöpft werden sollten. Dabei hängt die erfolgreiche Anwendung dieser Substanzen jedoch von der Einhaltung einiger weniger Aspekte ab: Q ausreichende Dosierung (z. B. ASS und Paracetamol 1000±1500 mg), Q resorptionserleichternde Darreichungsformen (Brausetabletten, Granulat), Q Kombination mit einem Antiemetikum, Q Verwendung nichtoraler Darreichungsformen bei Erbrechen. Zwei jüngst veröffentlichte doppelblinde Studien, die die Wirkung von 100 mg Sumatriptan mit Tolfenaminsäure bzw. 2,5 mg Zolmitriptan und Acetylsalicylsäure verglichen, ergaben eine identische Effektivität und unterstreichen, dass Analgetika und NSARs bei adäquater Verwendung einen hohen Wirkungsgrad erzielen können. Typische Nebenwirkungen von Analgetika und NSARs sind gastrointestinale Beschwerden. Kontraindikationen sind Magen-Darm-Geschwüre, Koagulopathien, Tinnitus (vor allem ASS) oder Asthma. Dagegen bleiben NSARs oder ASS als einzige Therapieoption bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung oder Zustand nach Myokardinfarkt, pavk,

7 6.5 Besondere Situationen 47 Tabelle 6.5 Praktisches Vorgehen bei der Therapie der Migräneattacke Praktisches Vorgehen 1 Orientieren Sie sich in der Auswahl Ihres Therapeutikums zur Behandlung einer akuten Migräneattacke an dem Ausmaû der Beeinträchtigung des Patienten. Eine Patientin,die beispielsweise bei einer Migräneattacke regelmäûig das Bett aufsuchen muss und völlig arbeitsunfähig ist,wird in den meisten Fällen auch ein Triptan benötigen. 2 Fragen Sie bitte bei Patienten,die erbrechen,nach dem Zeitabstand zwischen Beginn der Symptomatik und Einsetzen des Erbrechens. Wenn der Abstand weniger als 2 Stunden beträgt,hat es keinen Sinn,eine orale Medikationzuverschreiben.IndiesenFällengreifenSieauf ein Suppositorium oder den Nasenspray zurück. 3 Wird eine Migräneattacke mit einem Triptan behandelt und ist dieses nicht wirksam,hat es keinen Sinn,während derselben Attacke eine zweite Dosis eines Triptans zu geben. 4 Ist ein bestimmtes Triptan bei 3 aufeinander folgenden Migräneattacken nicht wirksam,lohnt es sich trotzdem, ein anderes Triptan mit besserer Wirksamkeit auszuprobieren. 5 Sind zwei verschiedene orale Triptane reproduzierbar nicht wirksam,sollte die nächste Migräneattacke mit Sumatriptan subkutan behandelt werden. Spricht die Patientin/der Patient darauf an,dann gibt es offenbar ein Problem mit der Resorption des oralen Triptans. In diesen Fällen kann versucht werden,das Triptan mit einem Antiemetikum zu kombinieren. 6 Bei Patienten,bei denen es regelmäûig zu wiederauftretenden Kopfschmerzen nach initialer Wirksamkeit eines Triptans kommt,sollten als Alternative Mutterkornalkaloide versucht werden,die eine längere Wirkungsdauer haben. Ist dies nicht wirksam,kann versucht werden,etwa 2 Stunden vor dem zu erwartenden Wiederauftreten der Kopfschmerzen ein retardiertes nichtsteroidales Antirheumatikum zu geben. 7 Jedwede Form der Akuttherapie sollte nicht häufiger als 10 ±12-mal pro Monat gegeben werden,da sonst die Gefahr einer Häufung von Migräneattacken und letztendlich eines medikamenteninduzierten Dauerkopfschmerzes besteht. Raynaud-Syndrom, ausgeprägtem Hypertonus oder multiplen vaskulären Risikofaktoren, die Kontraindikationen zum Einsatz von Ergotaminen und Triptanen darstellen. Spezifische Medikation. Wenn Analgetika nicht ausreichen, sollte die spezifische Medikation Verwendung finden. Auch wenn Ergotamin eine gewisse Wirkung bei der Behandlung der Migräneattacken zeigt, wird es nun zunehmend zur Reservesubstanz. Ergotamin hat eine Fülle von Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Taubheitsgefühle, Schwindel, gastrointestinale Schmerzen, trockener Mund und Unruhe. Auch wenn Ergotaminpräparate in Einzelfällen sehr hilfreich sein können, ist schon aufgrund des deutlich schlechteren Nebenwirkungsprofils im Vergleich zu Triptanen und Analgetika die Verwendung von Ergotaminen als Medikamente der ersten Wahl nicht mehr zu rechtfertigen. Darüber hinaus waren Ergotaminpräparate in allen direkten Vergleichstudien den Triptanen unterlegen. Gemäû den Konsensusempfehlungen sollten Triptane als Substanzen der ersten Wahl verwendet werden. Kriterien, mit welchem der Triptane zu beginnen ist, existieren nicht. Grundsätzlich sollten mindestens 3 Attacken mit einem Triptan behandelt werden, bevor eine weitere Therapieoption oder ein Präparatewechsel vorgenommen wird. Patienten mit starkem Erbrechen sollten eine nichtorale Formulierung erhalten. Bei Patienten mit einer Aura wird die Aura durch das Triptan nicht gebessert. Auch die Gabe eines Triptans während der Aura in der Intention, die dann folgenden Kopfschmerzen zu unterdrücken, ist nicht möglich. Die Praxis zeigt, dass etwa 15± 20 % aller Patientinnen und Patienten mit 25 mg, etwa 40 % mit 50 mg und die übrigen mit 100 mg Sumatriptan auskommen. Frauen benötigen meist geringere Dosen als Männer (Abb. 6.3). Nicht mehr empfohlene Medikationen. Opioide und Neuroleptika werden vor allen unter Notfallbedingungen noch häufig verwendet. Beide Substanzgruppen haben keine Vorteile gegenüber der spezifischen Migränetherapie. Neben ihrem Abhängigkeitspotenzial können Opioide ebenfalls medikamenteninduzierte Kopfschmerzen verursachen. Neuroleptika haben einen geringen analgetischen Effekt und können Früh- oder Spätdyskinesien verursachen. 6.5 Besondere Situationen ¾rztlicher Notdienst, Notaufnahme des Krankenhauses. Patienten, die den Notdienst rufen oder die Notaufnahme eines Krankenhauses aufsuchen, haben in der Regel bereits erfolglos eine orale Medikation versucht. Sie erwarten in diesen Fällen zu Recht eine parenterale Therapie. Für die Akutbehandlung von schweren Migräneattacken durch den Arzt stehen die folgenden Optionen zur Verfügung: 1. Acetylsalicylsäure 500±1000 mg i. v. (Aspisol), entweder langsam injiziert oder als Kurzinfusion; bei bestehender Übelkeit oder bei Erbrechen gleichzeitige Gabe von 10± 20 mg Metoclopramid i. v., 2. 1±2 mg Dihydroergotamin subkutan oder intramuskulär (immer in Kombination mit einem Antiemetikum, da die Hauptnebenwirkung Übelkeit und Erbrechen ist), wenn nicht schon zuvor Ergotamintartrat, Dihydroergotamin oder orales Sumatriptan angewandt wurden, 3. Sumatriptan 6 mg subkutan, wenn nicht schon zuvor Er-

8 48 6 Behandlung der Migräneattacke gotamintartrat, Dihydroergotamin oder orales Sumatriptan angewandt wurden, 4. Metamizol 500 ±1000 mg ganz langsam i. v. (bei zu rascher Injektion kann es zu einem abrupten Blutdruckabfall und einem anaphylaktischen Schock kommen); zu dieser Indikation liegen in der Zwischenzeit auch placebokontrollierte Studien vor. Cave: Kontraindiziert in dieser Situation ist die Gabe von Opioiden,da diese bei schweren Migräneattacken nicht ausreichend wirksam sind. Vorteil der parenteralen Applikation von Acetylsalicylsäure ist die im Vergleich zu Sumatriptan ebenbürtige Wirksamkeit mit deutlich geringeren Nebenwirkungen. Acetylsalicylsäure kann auch bei fremden Patienten appliziert werden, deren Risikofaktorenprofil nicht bekannt ist. Anamnestisch ausgeschlossen werden müssen lediglich Asthma bronchiale und eine Allergie gegen Acetylsalicylsäure. Schwangerschaft. Erfreulicherweise verschwindet bei einem Drittel aller Patientinnen die Migräne während der Schwangerschaft vollständig, um dann häufig nach der Geburt oder einige Monate später wieder einzusetzen. Bei einem weiteren Drittel der Patientinnen wird die Migräne während der Schwangerschaft deutlich besser. Dies betrifft sowohl die Häufigkeit wie die Schwere der Attacken. Bei einem Drittel der Patientinnen kommt es allerdings auch während der Schwangerschaft weiterhin zu Migräneattacken. Alle spezifischen Migränemittel sind während der Schwangerschaft kontraindiziert. Dies gilt für Ergotamin, Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan und die anderen spezifischen Serotoninagonisten. Kontraindiziert sind auch nichtsteroidale Antirheumatika und Metamizol. Erlaubt als einziges Medikament ist Paracetamol. Allerdings sollte versucht werden, die Dosis so niedrig wie möglich zu halten. Acetylsalicylsäure kann zwischen dem 3. und 6. Monat eingesetzt werden. In den ersten 3 Monaten besteht eine erhöhte Blutungsgefahr, in den letzten 3 Monaten die Gefahr eines vorzeitigen Verschlusses des Ductus arteriosus Botalli. Menstruelle Migräne. Unter einer menstruellen Migräne versteht man Migräneattacken, die ausschlieûlich oder fast ausschlieûlich während der Periodenblutung und 2 Tage zuvor oder danach auftreten. Bei etwa 10 % aller Frauen, die unter einer Migräne leiden, liegt eine rein periodenassoziierte oder menstruelle Migräne vor. Diese Attacken zeichnen sich manchmal durch hohe Intensität, lange Dauer und intensive Begleiterscheinungen aus. Pathophysiologisch verantwortlich ist wahrscheinlich der plötzliche Abfall der Hormonspiegel. Ein Teil der Frauen mit menstrueller Migräne hat auch Migräneattacken während des Eisprungs. Da Migräneattacken während der Menstruation manchmal sehr lange dauern (2±4 Tage), sind die spezifischen Migränemittel wie Triptane nicht die Medikamente der ersten Wahl, da sie nur zeitlich begrenzt wirken und es dann zum Wiederauftreten der Kopfschmerzen kommt. Bei Migräneattacken, die 3±4 Tage anhalten, würde so rasch die zulässige Höchstdosis pro Attacke überschritten. Bei diesen Frauen sollte zunächst Ergotamin mit seiner längeren Wirkungsdauer versucht werden. Sollte die Kombination von Antiemetika mit Analgetika nicht wirksam sein, kommt als weitere Maûnahme die intravenöse Gabe von Acetylsalicylsäure durch den Arzt infrage. ¾ltere Menschen. Bei älteren Menschen müssen die vaskulären Kontraindikationen der Mutterkornalkaloide und Triptane beachtet werden. Alter allein stellt allerdings keine Kontraindikation dar. Auch jenseits des 65. Lebensjahrs können Triptane verabreicht werden, wenn keine eventuell Metoclopramid Abb. 6.3 Therapie der akuten Migräneattacke. Sumatriptan (Imigran*) oral 50 mg Wirkung gut, Nebenwirkungen stark Wirkung gut, Nebenwirkungen gering Wirkung schlecht, Nebenwirkungen gering Sumatriptan 25mg Sumatriptan 50mg oder Bei Erbrechen: Sumatripan 25mg Supp. Sumatriptan 100 mg Bei Erbrechen oder Durchfall, wenn ein rascher Wirkungseintritt notwendig ist oder die orale Medikation nicht ausreicht: Sumatriptan 6 mg s.c. Autoinjektor

9 6.5 Besondere Situationen 49 vaskulären Krankheiten bestehen. Allerdings sollte Sumatriptan in diesem Alter nicht mehr subkutan injiziert werden. Status migraenosus. Dies ist eine auûergewöhnliche Situation, und es muss in jedem Fall durch eine sorgfältige neurologische und internistische Untersuchung eine symptomatische Ursache der täglich auftretenden Migräne wie eine blande Meningoenzephalitis, eine Subarachnoidalblutung oder eine metabolische Ursache ausgeschlossen werden. Cave: Bei den meisten Fällen eines vermuteten Status migraenosus handelt es sich aber um eine missbräuchliche Einnahme von spezifischen Migränemitteln. Werden diese zu häufig eingenommen,insbesondere Ergotamin oder Triptane jeweils beim Wiederauftreten von Kopfschmerzen,kann die Migräneattacke über viele Tage hinweg ¹vor der Therapie hergeschobenª werden. In diesen Fällen muss das spezifische Migränemittel abgesetzt werden. Die Kopfschmerzen können dann durch die parenterale Gabe von Acetylsalicylsäure in Form von 500± 1000 mg Aspisol behandelt werden. Besteht tatsächlich ein echter Status migraenosus, wird dieser durch die Gabe von Prednison durchbrochen. Die Dosis wird an den darauf folgenden Tagen um jeweils 20 mg reduziert und dann abgesetzt. Gelingt es durch diese Maûnahme nicht, die Kopfschmerzen zu beseitigen, müssen bildgebende Diagnostik und eine Liquorpunktion zum Ausschluss einer symptomatischen Ursache durchgeführt werden. Literatur Adelman JU, Lipton RB, Ferrari MD, Diener HC, McCarroll KA, Vandormael K, et al. Comparison of rizatriptan and other triptans on stringent measures of efficacy. Neurology. 2001;57:1377± 83. Codispoti JR, Prior MJ, Fu M, Harte CM, Nelson EB. Efficacy of nonprescription doses of ibuprofen for treating migraine headache. A randomized controlled trial. Headache. 2001;41:665 ±79. Dahlöf C. 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