Leibniz-Institut für Altersforschung Fritz-Lipmann-Institut e. V.

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1 Leibniz-Institut für Altersforschung Fritz-Lipmann-Institut e. V. Imagebroschüre

2 2 Grußwort: Johanna Wanka Bundesministerin BMBF Grußwort: Prof. Johanna Wanka Unsere Gesellschaft unterliegt einem tiefgreifenden Wandel. Die demografischen Veränderungen stellen uns in allen Bereichen des Zusammenlebens vor große Herausforderungen. Hierfür brauchen wir Lösungsvorschläge von Forschung und Wissenschaft. Auch die Gesundheitsforschung ist gefragt. Neue lebenswissenschaftliche Forschungsansätze, wie die Systemmedizin und die personalisierte Medizin, ermöglichen beispielsweise eine bessere Prävention, Diagnose und Therapie altersassoziierter Erkrankungen. Die Bundesregierung hat die Grundlagen für eine effiziente und nachhaltige Förderung der Altersforschung geschaffen: mit der Definition des Bedarfsfeldes Gesundheit und Ernährung im Rahmen der Hightech-Strategie 2020, mit der Verabschiedung des Rahmenprogramms Gesundheitsforschung im Jahr 2011 und mit der Forschungsagenda für den demografischen Wandel Das Alter hat Zukunft. Prof. Johanna Wanka Durch die Einbindung verschiedener Forschungsdisziplinen, eine hervorragende internationale Vernetzung sowie die gezielte Förderung von Nachwuchswissenschaftlern zeichnet sich das Institut in vielfältiger Weise aus. Mit dem Fritz-Lipmann-Institut e. V. (FLI) gibt es in Deutschland seit fast zehn Jahren eine profilierte Einrichtung, die sich der Altersforschung widmet und sich mit den thematischen Schwerpunkten Mechanisms of Ageing and Senescence und Age-associated Diseases erfolgreich in diesem Forschungsfeld etabliert hat. Durch die Einbindung verschiedener Forschungsdisziplinen, eine hervorragende internationale Vernetzung sowie die gezielte Förderung von Nachwuchswissenschaftlern zeichnet sich das Institut in vielfältiger Weise aus. Das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) fördert das FLI und seine wichtige Arbeit deshalb sowohl institutionell als auch durch Drittmittel sehr gern. Exemplarisch verweise ich auf die intensiven Aktivitäten im Rahmen der durch das BMBF geförderten Maßnahme GerontoSys Systembiologie für Gesundheit im Alter. Mit dem Forschungskern JenAge zählt das FLI neben Ulm und Köln zweifellos zu den bedeutenden Standorten für Altersforschung in Deutschland, die im Rahmen von GerontoSys gefördert werden. Das neue FLI-Forschungsgebäude bietet einen guten Rahmen für erfolgreiche wissenschaftliche Arbeit. Ich wünsche mir, dass dadurch die Altersforschung am Standort Jena und darüber hinaus viele neue Impulse erhält. Quelle Foto: BMBF/Laurence Chaperon Professor Johanna Wanka, Bundesministerin für Bildung und Forschung

3 3 Grußwort: Christoph Matschie Landesminister TMBWK Foto: Urban Grußwort: Christoph Matschie zur Eröffnung des Forschungsneubaus am Christoph Matschie Europa im Jahr Wie werden wir leben? Zahlreiche Studien gehen dieser Frage nach und auch wenn jede Zukunftsprognose mit erheblichen Unsicherheiten verbunden ist, sind doch die Herausforderungen unserer Zeit klar zu benennen. Zu globalen Megatrends, auf die wir heute neue Antworten finden müssen, gehören der Klimawandel, die Verknappung natürlicher Ressourcen und die alternde Gesellschaft. Die durchschnittliche Lebenserwartung in Europa lag vor 100 Jahren bei 47 Jahren. In der Mitte des 21. Jahrhunderts wird sie auf deutlich über 80 Jahre steigen. Die Kehrseite dieser erfreulichen Entwicklung ist, dass immer mehr Menschen an altersbedingten Krankheiten leiden. Doch bislang ist unser Wissen über medizinische Ansätze zur Prävention oder Behandlung vieler Alterskrankheiten sehr begrenzt. Das heute übergebene Forschungsgebäude ist ein wichtiger Baustein, um die exzellente Forschung des Fritz-Lipmann-Instituts zu unterstützen. Die Forscher des Leibniz-Instituts für Altersforschung/ Fritz-Lipmann-Institut e. V. gehören zu den Pionieren in diesem Feld. Hier in Jena werden die molekularen Mechanismen und genetischen Faktoren erforscht, die zur Entstehung zellulärer und organismischer Dysfunktionen während des menschlichen Alterns beitragen. Der Freistaat Thüringen hat bereits früh den Fokus auf dieses Zukunftsfeld gerichtet und starke Partner in der Forschung zusammengeführt. Heute sind das Fritz-Lipmann- Institut, die Friedrich-Schiller-Universität Jena und das Universitätsklinikum Jena gemeinsam international führend in der Altersforschung. Die aktuell erfolgte Gründung des universitären Zentrums für Altersforschung wird diese Spitzenposition weiter ausbauen. Das heute übergebene Forschungsgebäude ist ein wichtiger Baustein, um die exzellente Forschung des Fritz-Lipmann- Instituts zu unterstützen. Der Neubau, die Anbindung an die vorhandene Infrastruktur und die Ausstattung mit Geräten wurden mit rund 38 Mio. Euro durch Land und Bund gefördert. Der Bau bietet beste Bedingungen für interdisziplinäre Wissenschaft. Er ist gleichzeitig eine essentielle Voraussetzung für die strategische Weiterentwicklung, die Gewinnung herausragender Wissenschaftler und Nachwuchsforscher sowie die erfolgreiche Einwerbung weiterer Drittmittelprojekte. Der Neubau ermöglicht es an jüngste Erfolge anzuknüpfen. So wurde der wissenschaftliche Direktor des Instituts, Prof. Dr. Rudolph, Ende 2012 mit einem ERC Advanced Grant ausgezeichnet und seine hochinnovativen Ansätze zur Erforschung der Alterung adulter Stammzellen mit 2,5 Millionen Euro gefördert. Ich freue mich, dass das Fritz-Lipmann- Institut in den vergangenen Jahren eine so erfolgreiche Entwicklung genommen hat. Mit Unterstützung durch Land und Bund werden hier in Jena wichtige Antworten auf entscheidende Zukunftsfragen gefunden. Christoph Matschie, Thüringer Minister für Bildung, Wissenschaft und Kultur

4 4 Philosophie United States Library of Congress Alexis Carrel Es kommt nicht darauf an, dem Leben mehr Jahre zu geben, sondern den Jahren mehr Leben zu geben. Alexis Carrel ( ) war ein französischer Chirurg, Anatom und Biologe. Er erhielt 1912 den Nobelpreis für Medizin und Physiologie. Thomas Cole ( ) The Voyage of Life Ausschnitte aus Kindheit und Greisenalter National Galery of Arts, Washington D. C.

5 5 Grußwort: Karl Ulrich Mayer Präsident der Leibniz-Gemeinschaft Theoria cum praxi Prof. Karl Ulrich Mayer Der demografische Wandel in Deutschland ist ohne Frage eine der großen gesellschaftlichen Herausforderungen der Gegenwart. Das Leibniz-Institut für Altersforschung Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena widmet sich dem Altern als spezifischem Aspekt dieses Prozesses: Es ist eine Tatsache, dass wir immer länger leben. Das ist im Prinzip erfreulich; wir wissen aber auch, dass im höheren Alter bestimmte Krankheiten verstärkt auftreten. Wir brauchen daher eine Gesundheitsforschung, die sich speziell mit den molekularen Mechanismen und genetischen Faktoren befasst, die alterstypische Krankheiten bedingen. Die Leibniz-Gemeinschaft ist froh, ein so gut aufgestelltes und erfolgreiches Institut in seinen Reihen zu wissen. Das FLI hat dies bereits frühzeitig erkannt und war das erste nationale Institut, das die biomedizinische Erforschung des Alterns unter der Ägide von Professor Peter Herrlich zu einem Schwerpunkt seiner Tätigkeit gemacht hat. Mit seiner anwendungsorientierten Grundlagenforschung ganz im Sinne des Mottos der Leibniz-Gemeinschaft theoria cum praxi ist das FLI auch international weithin sichtbar. Ich freue mich, dass das Leibniz-Institut für Altersforschung im vergangenen Jahr Professor Karl Lenhard Rudolph als neuen Wissenschaftlichen Direktor gewinnen konnte. Lenhard Rudolph ist ein herausragender Wissenschaftler als Belege seien hier nur der Leibniz-Preis 2009, sein ERC Advanced Grant der Europäischen Union sowie der Wissenschaftspreis des Stifterverbandes 2012 genannt. Er engagiert sich darüber hinaus in der Leibniz- Gemeinschaft als Sprecher des Leibniz-Forschungsverbundes Gesundes Altern. Dieser Forschungsverbund widmet sich den biologischen und gesellschaftlichen Grundlagen des Alterns und deren Wechselwirkungen, um neuartige Interventionsund Anpassungsstrategien zu entwickeln. Beteiligt sind Institute, die in einem engeren Sinne medizinische Forschung betreiben bis hin zu den Arbeitsforschern, den Raumplanern und den Wirtschaftsforschungsinstituten. Ich erhoffe mir von dieser Bündelung von Kompetenzen neue Antworten auf die Herausforderungen des demografischen Wandels und die Frage, wie wir gesund alt werden können. Ebenso freue ich mich, dass das Fritz- Lipmann-Institut die Initiative zum Aufbau eines internationalen Wissenschaftscampus LeibnizLink on Healthy Aging gemeinsam mit führenden Instituten in China ergriffen hat. Damit unterstützt das FLI nicht zuletzt auch die Internationalisierungsstrategie der Leibniz-Gemeinschaft, um auch die Marke Leibniz weltweit bekannter zu machen. Die Leibniz-Gemeinschaft ist froh, ein so gut aufgestelltes und erfolgreiches Institut in seinen Reihen zu wissen. Ich wünsche dem FLI für seine Aktivitäten alles Gute und möchte allen Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern für ihr Engagement sehr herzlich danken! Professor Karl Ulrich Mayer, Präsident der Leibniz-Gemeinschaft

6 Impressum Herausgeber: Leibniz-Institut für Altersforschung Liebe Leserinnen und Leser, Fritz-Lipmann-Institut e. V. (FLI) Beutenbergstraße Jena Verantwortlich: Dr. Wilfried Briest Forschungskoordinator Dr. Kerstin Wagner Presse und Öffentlichkeitsarbeit Redaktion: Claudia Eberhard-Metzger Korrektorat: Birgit Oechsner Abbildungsnachweis: S. 7, 9, 14, 21, 23, 29: Sven Döring S. 1, 11, 13, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 23, 24, 25, 28, 32: Anna Schroll S. 5: Leibniz-Gemeinschaft/David Ausserhofer; S. 10: Lipmann-Familie/privat; S. 11: Bibliothèque nationale de France, Archiv ZIMET; S. 15: Kathrin Reichwald, Nils Hartmann, Kerstin Wagner; S. 16: flickr/meghan Murphy, Smithonian's National Zoo; S. 17: flickr/florian Meyer; S. 18: Balling/Université du Luxembourg; S. 24: Diekmann/privat; S. 26: Schöler/MPI Biomedizin; S. 27: zur Hausen/privat; S. 31: Leibniz-Gemeinschaft/Évi Fábián, Jung-Stiftung/ Matthias Jüschke, Kerstin Wagner, Agentur BerlinProFoto /Hermann Bredehorst Gestaltung: mit unserer biomedizinischen Alternsforschung wollen wir die molekularen Mechanismen entschlüsseln, die altersassoziierte Fehlfunktionen und Erkrankungen verursachen. Dieses Wissen soll eine Grundlage für neue Therapien schaffen, die darauf zielen, die Gesundheit im Alter zu verbessern. Dazu konzentrieren wir uns am Leibniz-Institut für Altersforschung Fritz-Lipmann- Institut (FLI) in Jena auf drei Kernbereiche: Im Kernbereich Genetik des Alterns führen wir vergleichende Analysen und gezielte Veränderungen von Genomen und Transkriptomen kurz- und langlebiger Modellorganismen durch. Dabei suchen wir nach genetischen und epigenetischen Variationen, die auch beim Menschen die individuelle Veranlagung für gesundes Altern oder alternsbedingte Erkrankungen bestimmen. Im Kernbereich Molekulare Schäden und stochastische Prozesse des Alterns untersuchen wir Schäden, die sich im Verlauf des Alterns in der Erbinformation, der DNA, ansammeln. Die molekularen Details des altersabhängigen Anhäufens von DNA- Defekten sind noch weitgehend unbekannt. Das FLI hat deshalb einen Schwerpunkt auf das Entstehen dieser Schäden gelegt und erforscht, wie diese zu Krankheiten, etwa zu Krebs, beitragen. Im dritten Kernbereich Altern von Stammzellen geht es um adulte Stammzellen, die für den Erhalt und die Regenerationskraft von Organen und Geweben essentiell sind. Diese Fähigkeit lässt im Alter jedoch nach die Ursachen dafür werden am FLI in verschiedenen Organsystemen erforscht. Das Ziel ist es, neue Therapieoptionen der regenerativen Medizin aufzuzeigen, um die Funktion körpereigener Stammzellen zu erhalten und den Organerhalt im Alter zu verbessern. M. Blaschke & D. Smirnoff, Berlin Druck: Druckhaus Mitte, Berlin Stand:

7 7 Wissenschaftsmission FLI 2023: K. Lenhard Rudolph Wissenschaftlicher Direktor des Leibniz-Instituts für Altersforschung Prof. K. Lenhard Rudolph Für alle drei Kernbereiche werden neue Forschungsgruppen rekrutiert. Der Aufbau einer Department-Struktur könnte die Sichtbarkeit der Kernbereiche weiter erhöhen. Transparente Leistungskriterien zur Budgetvergabe sollen eine flexible Anpassung der Forschungsstruktur ermöglichen und Effizienzen weiter erhöhen. Die Internationalisierung des Instituts und das Einbinden von Frauen in Führungspositionen werden die Leistungsfähigkeit des FLI nachhaltig erhöhen. Gemeinsam mit der Friedrich-Schiller-Universität Jena und dem Universitätsklinikum baut das FLI ein fakultätsübergreifendes Zentrum für Alternsforschung auf. Die Gründung eines Zentrums für Alternsmedizin im Universitätsklinikum schafft die Voraussetzung, um Forschungsergebnisse möglichst rasch in die praktische Anwendung überführen zu können, damit Patienten schnellstmöglich davon profitieren. Der demografische Wandel ist eine große Herausforderung unserer Zeit. Er bietet aber auch große Chancen. Wenn es gelingt, die Gesundheitsspanne (Zeit des gesunden Alterns der Menschen) zu verlängern, können Belastungen der Gesellschaft, die aufgrund des demografischen Wandels entstehen, minimiert und gleichzeitig die Chancen genutzt werden, die das Wissen und die Erfahrung alter Menschen für die Weiterentwicklung der Gesellschaft haben können. Der demografische Wandel ist eine der großen Herausforderungen unserer Zeit er bietet aber auch große Chancen. Wenn es gelingt, die Gesundheitsspanne zu verlängern, können Belastungen der Gesellschaft minimiert und ihre Fortentwicklung mit dem Wissens- und Erfahrungsschatz alter Menschen bereichert werden. Professor K. Lenhard Rudolph, Leiter der Forschungsgruppe Stammzellaltern Wir wollen Ihnen mit dieser Broschüre einen Einblick in die Kernbereiche unserer Forschung geben. Eine hoffentlich spannende und kurzweilige Entdeckungsreise in die Welt der Alternsforschung am FLI wünscht Ihnen K. L. Rudolph ist seit Anfang 2012 Wissenschaftlicher Direktor des Leibniz-Instituts für Altersforschung Fritz-Lipmann-Institut (FLI). Seit Oktober 2012 ist er auch Professor an der FSU Jena. Seine Gruppe erforscht die molekularen und genetischen Ursachen des Alterns von Stammzellen. Davor arbeitete er in einer Max-Planck-Forschungsgruppe an der Universität Ulm und als Emmy-Noether- Gruppenleiter und Heisenberg-Professor an der Medizinischen Hochschule Hannover. Professor K. Lenhard Rudolph, Wissenschaftlicher Direktor des FLI

8 8 Forschungsprogramm des FLI Entwicklung molekularer Therapien zur Verbesserung der Gesundheit im Alter Funktionelle Analysen Identifizierung molekularer Mechanismen des menschlichen Alterns Systembiologische Analysen Interspezies-Vergleiche Experimentelle Verifizierung / Falsifizierung von Hypothesen I. II. III. Genetik des Alterns Molekulare Schäden und stochastische Prozesse des Alterns Altern von Stammzellen Das Forschungsprogramm des Leibniz-Instituts für Altersforschung Fritz-Lipmann-Institut (FLI) ist auf drei Schwerpunkte fokussiert. Im Zentrum steht die Erforschung genetischer Faktoren (I) und molekularer Ursachen des Alterns (II). Die Arbeiten konzentrieren sich dabei besonders auf das Altern von Stammzellen (III), da dies zur Verminderung der Regenerationsfähigkeit und gleichzeitig zum Anstieg des Krebsrisikos im Alter führt. Systembiologische und bioinformatische Analysen vergleichen die in Modellen gewonnenen Forschungsergebnisse mit Daten von Menschen zu Krankheiten und alternsassoziierten Dysfunktionen, um Hypothesen für die Ursache des Alterns von uns Menschen zu generieren. Diese werden im Experiment getestet und im Rahmen eines iterativen Prozesses mit den mathematischen Modellierern perfektioniert. Das Ziel ist die Entschlüsselung von ursächlichen Mechanismen des menschlichen Alterns. Basierend auf diesem Wissen werden molekulare Therapien zur Verbesserung der Gesundheit im Alter (Gesundheitsspanne) entwickelt.

9 9 Vorwort: Daniele Barthel Administrative Direktorin des Leibniz-Instituts für Altersforschung Wissenschaftsverwaltung am FLI Katalysator der Forschung Dr. Daniele Barthel Die Administration am FLI versteht sich als integraler Bestandteil des Forschungsanliegens des Institutes. Sie bereitet ein professionelles Arbeitsumfeld und schafft damit nicht nur eine Atmosphäre, die es den Forschern erleichtert, Spitzenforschung am FLI zu leisten, sondern auch eine Reputation, um für die Anwerbung nationaler und internationaler Wissenschaftler attraktiv zu sein. Die Verwaltung des FLI hält bürokratische Verfahren von den Forschern fern und schafft Rahmenbedingungen, die die Wissenschaft optimal unterstützen. Im Gegensatz zu behördlichen Verwaltungen passt sie ihre Arbeitsweise den nicht-hierarchischen Strukturen und Denkweisen der Wissenschaft an; zwischen Verwaltung und Wissenschaft gibt es keine Barrieren. Wesentliche Elemente für die FLI-interne Funktion sind die Transparenz der administrativen Vorgänge, die einfache Handhabbarkeit von Anforderungen an die Verwaltung, die Betreuung und Fürsorge in Fragen der Besoldung, der Arbeitssicherheit, der Organisation der Gebäude und der Betreuung des Nachwuchses. Die Administration unterstützt u.a. durch juristischen Sachverstand die Erstellung von Verträgen, zum Beispiel für die Kollaborationen mit Kooperationspartnern. Für all dies sind einerseits einsatzfreudige, unkonventionell arbeitende Mitarbeiter(innen) in der Verwaltung und andererseits ein effizientes umfassendes IT- System notwendig. Letzteres agiert nicht losgelöst von der Forschung, sondern wird den speziellen Anforderungen aus Beiden den administrativen und wissenschaftlichen Bereichen gerecht. Exzellente Forschung beruht auf der Kompetenz der Forscher. Für die Attraktivität des FLI, für das Ziel, hervorragende Forscher(innen) aus dem In- und Ausland und Nachwuchs anzuziehen, bietet das FLI eine Reihe von Vorteilen und Angeboten, z. B. gezielte Förderung der Karriere von Mitarbeiterinnen, Ansprechpartner und Betreuer für den wissenschaftlichen und technischen Nachwuchs sowie für die Drittmittel-Antragstellung und -Abrechnung, Familienfreundlichkeit durch Vermittlung von Kindergartenplätzen und die Einrichtung eines Eltern-Kind- Arbeitszimmers, Sprachkurse und diverse Fortbildungen. Besonders wichtig sind die Hilfeleistungen für ausländische neue Mitarbeiter. Das FLI hat in den letzten zehn Jahren eine fulminante Entwicklung genommen. Die Zahl der Mitarbeiter hat sich verdoppelt, die Institutssprache wurde englisch, der Anteil ausländischer Mitarbeiter wuchs auf derzeit 25 %, die Nutzungsflächen des Instituts vergrößerten sich mit der Inbetriebnahme des Neubaus von auf qm. All dies bedeutet eine große Herausforderung für die FLI-Administration. Deshalb gilt es, in den nächsten Monaten große Anstrengungen zu unternehmen, die neuen Anforderungen zu erfüllen. Dazu gehört ein einheitliches IT-Netzwerk für die Administration, das transparent die Verbindungen zu den Forschungsgruppen bildet und ein umfassendes Informationsund Berichtswesen ermöglicht. Die ständige Entwicklung in der Forschung muss sich in der Verwaltung widerspiegeln. Die Wissenschaftsmission steuert ein Ziel zum Jahr 2023 an. Diese Mission zu erfüllen kann nur gelingen, wenn die FLI-Administration ihre Ziele weit vorher erreicht. Dr. Daniele Barthel Administrative Direktorin des FLI

10 10 Institutsgeschichte: Kerstin Wagner Rückblick Fritz Lipmann Fritz Lipmann ein Pionier der Alternsforschung Das erste nationale Zentrum zur Erforschung des Alterns von Kerstin Wagner Mit der Namensgebung Fritz Lipmann ehrt das Leibniz-Institut für Altersforschung den deutsch-amerikanischen Biochemiker, der wesentlich dazu beigetragen hat, die Grundlagen des Alterns zu verstehen. Fritz Lipmann stammte aus einer jüdischen Familie in Königsberg. Er studierte zunächst Medizin, später Chemie und Pharmakologie in Königsberg, München und Berlin. Ab 1930 forschte er in Kopenhagen, ab 1949 in Boston und New York. Ein wesentlicher Teil von Lipmanns Arbeiten galt dem Energiestoffwechsel der Zellen. Dabei erkannte er das Molekül ATP (Adenosintriphosphat) als den Hauptenergieträger der Zelle und Coenzym A als wichtiges Zwischenprodukt im Fettstoffwechsel. Für seine Arbeiten zur Energetik des Stoffwechsels und die Entdeckung von Coenzym A erhielt Fritz Lipmann im Jahr 1953 zusammen mit dem deutschen Biochemiker Hans Krebs den Nobelpreis für Medizin. Mit den derzeitigen Kenntnissen über den Zusammenhang zwischen Stoffwechsel, Lebenserwartung und einer verringerten Energieproduktion durch Mitochondrien in alternden Organen legte Fritz Lipmann somit den Grundstein für die Alternsforschung auf zellulärer Ebene. Der Ursprung des heutigen FLI reicht weit zurück in die DDR-Zeit. Das damals bestehende Zentralinstitut für Mikrobiologie und experimentelle Therapie ZIMET auf dem Jenaer Beutenberg-Campus war ein außeruniversitäres Forschungsinstitut der Akademie der Wissenschaften und zählte Mitte der 1980er Jahre mit rund Mitarbeitern zu den größten biomedizinischen Forschungseinrichtungen der DDR. Schwerpunkt war die antimikrobielle Wirkstoffforschung. Im Jahr 1991 gingen aus dem Zentralinstitut zwei Forschungsinstitute hervor: das Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung HKI und das Institut für Molekulare Biotechnologie IMB, das in die Blaue Liste aufgenommen wurde. Zu den Blaue Liste - Instituten gehörten seit den 70er Jahren Forschungseinrichtungen, die aufgrund ihrer überregionalen Bedeutung durch Bund und Länder gemeinsam gefördert wurden. Adenosintriphosphat Wissenschaftliche Biographie von Fritz Lipmann erschienen 1971 bei Wiley-Intersscience, New York

11 11 Institutsgeschichte: Kerstin Wagner Rückblick Daniel-François-Esprit Auber Altern ist die einzige Möglichkeit ein langes Leben zu führen. Daniel-François-Esprit Auber ( ), französischer Komponist und Meister der komischen Oper, der in seinen Werken die Grazie, Liebenswürdigkeit und Leichtigkeit der französischen Gesellschaftskultur des 19. Jahrhunderts vereinigte. Hauptgebäude des ZIMET zur Internationalen Tagung der Sektion Forschungsfilm im Oktober 1960 Die Institute der Blauen Liste bilden seit 1992 die Leibniz- Gemeinschaft. Im Fokus des IMB stand die anwendungsorientierte Grundlagenforschung auf dem Gebiet der molekularen Biotechnologie mit einem besonderen Schwerpunkt auf der Diagnose und Therapie von Erkrankungen des Menschen. Der Beitrag des IMB am weltweiten Human Genome Project das IMB war an der Sequenzierung der Chromosomen 8, 21 und X beteiligt hat das Institut im In- und Ausland bekannt gemacht. Neue Forschungsausrichtung neuer Name Im Jahr 2003 wurde Professor Peter Herrlich zum neuen Wissenschaftlichen Direktor des IMB berufen. Gemeinsam mit den Wissenschaftlern des Institutes erarbeitete Peter Herrlich ein neues Forschungskonzept zum Thema Mechanismen der Alterung und altersbedingter Krankheiten. Das IMB wurde im Jahr 2005 in Leibniz-Institut für Altersforschung Fritz-Lipmann-Institut e. V. (FLI) umbenannt und war damit das erste nationale Forschungsinstitut, das sich der biomedizinischen Erforschung des Alterns auf breiter Basis widmet. Derzeit arbeiten 330 Wissenschaftler und Wissenschaftlerinnen aus 30 Nationen am FLI. «FLI-Neubau im Mai 2013

12 12 Leibniz-Gemeinschaft Fakten Die Leibniz-Gemeinschaft Die Leibniz-Gemeinschaft verbindet 86 selbständige Forschungseinrichtungen, deren Ausrichtung von den Natur-, Ingenieur- und Umweltwissenschaften über die Wirtschafts-, Raumund Sozialwissenschaften bis zu den Geisteswissenschaften reicht. Leibniz- Institute arbeiten interdisziplinär an gesellschaftlich relevanten Fragestellungen und zu Schwerpunktthemen in Forschungsverbünden. Die wissenschaftlichen Programme sind dabei erkenntnis- und anwendungsorientierte Grundlagenforschung. Die Durchführung dieser gesellschaftlich relevanten Schwerpunktprogramme wird durch die Schaffung wissenschaftlicher Infrastrukturen und Dienstleistungen unterstützt. Aufgrund ihrer gesamtstaatlichen Bedeutung fördern Bund und Länder die Institute der Leibniz-Gemeinschaft mit jeweils hälftigem Anteil. Normiert auf die Anzahl wissenschaftlichen Personals nimmt die Leibniz-Gemeinschaft eine Spitzenstellung der außeruniversitären Forschungseinrichtungen ein (siehe Abbildung). Die Leibniz-Institute beschäftigen rund Personen, darunter Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler. Der Gesamtetat der Institute liegt bei 1,5 Milliarden Euro. Publikationsleistung der außeruniversitären Forschungseinrichtungen 0,4 0,35 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 Die Einrichtungen der Leibniz-Gemeinschaft (Stand: Mai 2013) Näheres unter: 0,05 0 FhG HGF MPG Leibniz Die Publikationszahlen des Jahres 2011 wurden auf die Vollzeitäquivalente des wissenschaftlichen Personals des Jahres 2010 bezogen. FhG Fraunhofer-Gesellschaft, HGF Helmholtz- Gemeinschaft, MPG Max-Planck-Gesellschaft, Leibniz Leibniz-Gemeinschaft.

13 13 Kernbereich 1 Genetik des Alterns Wie uns die Gene altern lassen von Christoph Englert und Matthias Platzer Hefen, Fadenwürmer und Fruchtfliegen sind die Klassiker der Alternsforschung. Diese Modellorganismen haben den Wissenschaftlern schon viel darüber verraten, welchen Einfluss die Gene auf das Altern nehmen. Seit kurzem gehören auch extrem kurzlebige Fische und äußerst langlebige Nacktmulle zur ehrenwerten Riege der Modellorganismen. Die Neuzugänge sollen den Wissenschaftlern des FLI dabei helfen, die Rolle der Gene beim Altern genauer zu bestimmen. Galapagos-Riesenschildkröten werden mehr als 200, Menschen etwa 80 Jahre alt. Demgegenüber sind Fadenwürmer mit einem durchschnittlichen Alter von wenigen Wochen oder Fruchtfliegen mit gerade einmal 45 Tagen ausgesprochen kurzlebige Lebewesen. Wie lange ein Leben währt, variiert von Art zu Art sehr stark und wird von genetischen und umweltbedingten Faktoren bestimmt. Was man heute über den Einfluss der Gene auf die Lebensspanne weiß, basiert größtenteils auf Untersuchungen mit wirbellosen Lebewesen, etwa der Hefe Saccharomyces cerevisiae, dem Fadenwurm Caenorhabditis elegans und der Fruchtfliege Drosophila melanogaster. Bei den höher entwickelten Wirbeltieren ist das Wissen über die genetischen Ursachen des Alterns wesentlich geringer. Es resultiert zumeist aus Studien mit dem Zebrafisch Danio rerio und der Maus. Vor allem zwei Einflussgrößen wurden bislang identifiziert, welche die Lebensspannen von Wirbeltieren deutlich verlängern: Nahrungsmittelrestriktion also Hungern und die Unterdrückung eines Proteins, das als Rezeptor für Wachstumshormone fungiert (growth hormone receptor, GHR). Über das Zusammenspiel der Gene, die bei der Langlebigkeit des Menschen eine Rolle spielen, weiß man noch sehr wenig. Bislang weisen Studien darauf hin, dass viele Gene mit jeweils relativ kleinen Effekten daran teilhaben. Für das Erreichen eines hohen Alters ist etwa das Gen APOE (Apolipoprotein E) bedeutend es ist am Cholesterinstoffwechsel und an Entzündungsprozessen beteiligt. Weitere Langlebigkeitsgene des Menschen sind FOXO3 ein Transkriptionsfaktor der u. a. Zellen vor schädigenden Sauerstoff-Radikalen schützt und EXO1, das für die korrekte Verdopplung des Erbmoleküls DNA wichtig ist; es kann aber auch gene- Dr. Christoph Kaether Altern wird derzeit hauptsächlich unter drei Gesichtspunkten erforscht: biologisch, medizinisch und soziologisch. Wichtig wird es in Zukunft sein, die drei Richtungen eng miteinander zu vernetzen, gemeinsame Hypothesen zu entwickeln und diese dann zu testen. Dr. Christoph Kaether, Leiter der Forschungsgruppe Membrantransport

14 14 Kernbereich 1 Genetik des Alterns tische Schäden reparieren und für die Stabilität der Telomere sorgen, die den Chromosomen wie Kappen aufsitzen und sie vor äußeren Einflüssen schützen. Von Modellorganismen lernen Prof. Christoph Englert Altern wird begleitet wahrscheinlich sogar bedingt vom Verlust der Regenerationsfähigkeit der Zellen, Gewebe und Organe. Zu erforschen, wie man die Regenerationskraft des Organismus erhalten kann, ist eine der größten Herausforderungen der Alternsforschung. Ein Alternsforscher, der sich dazu entscheidet, mit Wirbeltieren zu arbeiten, hat es schwer: Es gibt nur wenige kurzlebige Modellorganismen unter den Wirbeltieren. Kurzlebige Tiermodelle aber sind wichtig, um in überschaubaren Zeiträumen und mit vertretbarem Aufwand Studien durchzuführen. In jüngster Zeit werden allerdings auch die Vorteile von Studien mit extrem langlebigen Wirbeltieren diskutiert. Denn diese Organismen zu ihnen zählt auch der Mensch gehen sehr effektiv mit alternsbedingten Schädigungen um. Mit ihrer Hilfe ließe sich womöglich aufzeigen, wie es bei einer gegebenen Lebensspanne gelingt, die Periode der größtmöglichen Gesundheit die Gesundheitsspanne zu verlängern. Regenzeit Trockenzeit Professor Christoph Englert, Leiter der Forschungsgruppe Molekulare Genetik befruchtete Eier C. Englert ist seit 2004 Professor für Molekulare Genetik an der Friedrich- Schiller-Universität Jena und leitet eine Forschungsgruppe gleichen Namens am FLI. Bei seiner Forschung beschäftigt er sich mit Fragen der Entwicklungsgenetik und des Alterns. Diapause I Diapause II Diapause III Natürlicher Lebenszyklus des Nothobranchius furzeri

15 15 Kernbereich 1 Genetik des Alterns Kurzlebige Fische Extrem kurz ist die Lebensspanne des aus Ostafrika stammenden Fisches Nothobranchius furzeri, auch Türkiser Prachtgrundkärpfling, genannt. Er wird am FLI als neuer Modellorganismus genutzt, um das Altern zu erforschen. Der Fisch lebt, je nach Umweltbedingungen, drei bis acht Monate. Selbst bei optimaler Fürsorge im Laboraquarium bestes Wasser und bestes Futter lebt er nicht länger als in seiner Heimat Afrika. Das aber heißt: Die extrem kurze Lebensdauer muss irgendwo in seinem Erbgut (Genom) verankert sein. Natürlicher Lebensraum des N. furzeri in Ostafrika während der Regenzeit Auf der Suche nach denjenigen Bereichen im Genom, die die Informationen für die Lebenserwartung des Fisches tragen, sind wir kürzlich einen großen Schritt vorangekommen. Wir verpaarten kurzlebige Laborfische (drei Monate Lebenszeit) mit langlebigen (acht Monate), zeichneten die Lebensspannen ihrer Nachkommen auf und analysierten daraufhin bestimmte genetische Marker. Auf diese Weise gelang es uns, auf vier Chromosomen Regionen einzugrenzen, auf denen sich sehr wahrscheinlich genetische Determinanten für die Lebenserwartung finden lassen werden. Der Fisch ist damit neben der Maus das einzige Wirbeltier, bei dem sich auf den Chromosomen konkret Bereiche benennen lassen, die für das Lebensalter entscheidend sind. Das kurzlebige Wirbeltier der Türkiser Prachtgrundkärpfling (Nothobranchius furzeri) Die beim Fisch identifizierten Bereiche des Erbguts sind allerdings recht groß: Sie enthalten Hunderte von Genen. Anhand der von uns vorgenommenen Experimente lässt sich jedoch vorhersagen, dass es etwa zehn Gene sein müssen, denen beim Altern eine ursächliche Rolle zukommt. Um sie aufzuspüren, werden derzeit alle Gene in den identifizierten Regionen systematisch untersucht. Darüber hinaus wird das Erbgut des Fisches Buchstabe für Buchstabe entziffert (sequenziert). Auch das ist eine wichtige Voraussetzung für die erfolgreiche Suche nach genetischen Determinanten der Lebensspanne. Mittlerweile ist es uns auch gelungen, die Technik der Transgenese bei N. furzeri zu etablieren: eine Methode, die es ermöglicht, einzelne Gene an- oder auszuschalten. Damit können wir in Zukunft untersuchen, wie bestimmte Gene zum Altern beitragen oder die Lebensspanne bestimmen. Da auch wir Menschen wie die Fische zu den Wirbeltieren zählen, kann man davon ausgehen, dass sich für die meisten der Gene, die sich bei N. furzeri identifizieren lassen, auch ein menschliches Pendant finden lässt. Fischaquarien am FLI

16 16 Kernbereich 1 Genetik des Alterns Langlebige Sandgräber Dr. Matthias Platzer Altern ist komplex es erfasst alle Teile eines Organismus und kann durch das Wechselspiel einer Vielzahl von Genen und Umwelteinflüssen beeinflusst werden. PD Dr. Matthias Platzer, Leiter der Forschungsgruppe Genomanalyse M. Platzer arbeitet seit 1993 in der Forschungsgruppe Genomanalyse am Institut und ist seit 2000 Gruppenleiter. Seine Gruppe war erfolgreich am Internationalen Humangenom-Projekt und zahlreichen anderen Genomprojekten beteiligt. In den Halbwüsten Ostafrikas lebt ein etwa mausgroßes Nagetier, der Nacktmull. Sein wissenschaftlicher Name ist Heterocephalus glaber. Er soll uns dabei helfen, die molekularen Mechanismen kennenzulernen, die für ein außergewöhnlich langes Leben bei bester Gesundheit verantwortlich sind. Denn Nacktmulle leben nicht nur extrem lang, sie verfügen auch über eine sehr lange Gesundheitsspanne: Die Tiere werden bis zu 30 Jahre alt, ohne unter alternsbedingten Krankheiten, etwa Krebs, zu leiden. Die Nacktmulle sie zählen zur zoologischen Familie der Sandgräber haben sich perfekt an eine unterirdische Lebensweise angepasst. Gemeinschaftlich legen sie große Tunnelsysteme an, die sie in der Regel nie mehr verlassen. Unter diesen Bedingungen hat sich eine Arbeitsteilung herausgebildet, die man von staatenbildenden Insekten wie Honigbienen, Ameisen oder Termiten kennt. Unter Säugetieren aber ist sie einzigartig: In jeder Kolonie vermehrt sich nur ein einziges Weibchen; die Brutpflege, das Beschaffen von Nahrung sowie das Erweitern und Verteidigen des Baus wird gemeinschaftlich betrieben. Die Nacktmull-Königin, die sich als einzige fortpflanzen kann, lebt erstaunlicherweise viel länger als ihre Artgenossen. Erstaunlich ist das deshalb, weil diese Beobachtung einer weit verbreiteten Theorie des Alterns widerspricht, die davon ausgeht, dass ein Organismus seine Energie entweder in die Fortpflanzung oder in den Erhalt der Körperfunktionen investieren kann. Wie aber gelingt es den Nacktmull-Königinnen die extreme körperliche Belastung durch viele aufeinanderfolgende Schwangerschaften mit einer gesunden und extremen Langlebigkeit in Einklang zu bringen? Dies wollen wir, gefördert von der Leibniz-Gemeinschaft, gemeinsam mit Kollegen vom Leibniz-Institut für Zoo- und Wildtierforschung in Berlin herausfinden. Ein extrem lang und gesund lebendes Säugetier ist der Nacktmull (Heterocephalus glaber).

17 17 Kernbereich 1 Genetik des Alterns Ähnliche Verhältnisse wie bei den Nacktmullen herrschen bei den Graumullen, die ebenfalls zu den langlebigen Sandgräbern zählen. Auch Graumulle leben in großen Familienverbänden, und in der Regel pflanzt sich nur das Gründerpaar fort. Die übrigen Familienmitglieder verbleiben als Helfer in der Geburtskolonie und verzichten darauf, sich zu reproduzieren. Die sich fortpflanzenden Tiere leben trotz ansonsten gleicher Lebensumstände rund doppelt so lang wie die Helfer. Fortpflanzung ist lebensverlängernd: Ansells Graumull (Fukomys anselli) Ein solch drastischer innerartlicher Unterschied der Lebenserwartung ist beispiellos unter Wirbeltieren. Damit bieten auch Graumulle die Chance, innerhalb einer einzigen Art ein langsames Altern gegenüber einem schnellen Altern zu studieren. Dieses gemeinsam mit Kollegen von der Universität Duisburg- Essen durchgeführte Projekt zu den Graumullen wird von der Deutschen Forschungsgemeinschaft gefördert. Die Untersuchungen mit dem Riesengraumull (Fukomys mechowii) und dem Ansells Graumull (Fukomys anselli) komplettieren unsere Studien zu den Nacktmullen. DNA-Analyse im Rahmen der Alternsforschung

18 18 Kernbereich 1 Genetik des Alterns Prof. Rudi Balling Wir müssen über den Tellerrand unserer eigenen Disziplin hinausschauen. Molekulare Regelkreise sind nicht auf ein einzelnes Organ beschränkt, sondern in einem extrem komplexen System miteinander verknüpft. Diese nichtlinearen Wechselwirkungen lassen sich nur noch durch den Einsatz von massiven mathematischen, computerbasierten Methoden analysieren. Wir brauchen Doktoranden und Postdocs, für die die statistische Physik, Graphentheorie und lineare Algebra so selbstverständlich ist wie DNA, Transkription und Splicing. In beiden Projekten wollen wir mit modernsten Verfahren messen, wie stark einzelne Nacktmull-Gene in unterschiedlichen Geweben und Organen abgelesen und in Proteine übersetzt werden. Das wird uns zu neuen Einblicken in den Alternsprozess auch des Menschen verhelfen und es zudem gestatten, aktuell diskutierte Theorien zu Mechanismen des Alterns kritisch zu hinterfragen. Unsere Hoffnung ist, dass diese Erkenntnisse eines Tages auch zu einem langen Leben des Menschen bei bester Gesundheit beitragen können. «Christoph Englert und Matthias Platzer wurden 2010 gemeinsam mit Alessandro Cellerino für die wissenschaftliche Einführung und Nutzung des kurzlebigen Fisches N. furzeri als innovatives und zukunftsträchtiges Tiermodell zur Erforschung der Mechanismen des Alterns mit dem Max-Bürger-Preis der Deutschen Gesellschaft für Gerontologie & Geriatrie ausgezeichnet. Professor Rudi Balling, Direktor des Luxembourg Centre for Systems Biomedicine, Université du Luxembourg Hochdurchsatz DNA-Analyse mit modernsten Sequenzierautomaten

19 19 Kernbereich 2 Molekulare Schäden und stochastische Prozesse des Alterns Auch die mächtigen Reparaturtrupps der Zelle altern von Frank Große, Zhao-Qi Wang, Matthias Görlach und Stephan Diekmann Leben heißt altern. Doch warum altern wir? Ist das ein Zufall, ein Unfall oder ein genetisches Programm? Die Wissenschaftler gehen heute davon aus, dass Altern kein Prozess ist, der, von einem genetischen Programm gesteuert, unerbittlich dem Ende entgegen läuft. Es sieht eher danach aus, als sei das Altern das Resultat vieler kleiner Schäden, die sich im Verlauf des Lebens in den Zellen und Molekülen ansammeln. Wie schnell wir altern hängt beispielsweise davon ab, wie viele Schäden sich ereignen und wie viele Defekte vom zellulären Reparaturdienst wieder behoben werden können. Besonders wichtig ist es, Schäden am Erbmolekül DNA zu korrigieren. Doch auch die mächtigen Reparaturtrupps der Zelle altern. Die Wissenschaftler des FLI wollen die molekularen Details der alternsabhängigen Ansammlung von DNA-Schäden verstehen und aufdecken, wie ungenügend ausgeführte Reparaturen den Grundstein für Krankheiten im Alter, etwa Alzheimer und Krebs, legen. Schäden am Erbmolekül DNA können durch äußere Einflüsse, etwa durch chemische Gifte und Kanzerogene oder durch die ultravioletten Strahlen der Sonne, verursacht werden. Zu Veränderungen (Mutationen) des Erbguts kann es aber auch kommen, wenn sich die DNA während der Zellteilung verdoppelt. Im Verlauf der DNA-Verdopplung, der sogenannten Replikation, können jederzeit Fehler passieren. Um diese Gefahr einzudämmen, hat die Natur es so eingerichtet, dass im erwachsenen Organismus nur wenige Zellen die Keimzellen und Stammzellen langlebig sind. Die meisten Körperzellen befinden sich im Zustand der Ruhe, der Quieszenz, aus dem die Zellen nur selten aufgeweckt werden, etwa dann, wenn es notwendig wird, eine Wunde zu schließen. Doch auch diese Fähigkeit geht im Laufe der Jahre zunehmend verloren. NMR-Spektrometer: Strukturelle Einblicke in Alterungsprozesse

20 20 Kernbereich 2 Molekulare Schäden und stochastische Prozesse des Alterns Dr. Manuel E. Than Die wichtigste Herausforderung der Alternsforschung ist es herauszufinden, wie das Leben im Alter lebenswerter zu gestalten ist. Hierzu gehört neben dem besseren Verständnis des Alterungsprozesses die zielgerichtete Behandlung von altersassoziierten Erkrankungen wie Krebs oder Alzheimer. PD Dr. Manuel E. Than, Leiter der Forschungsgruppe Proteinkristallographie Das liegt unter anderem an der Veränderung der Telomere, den Schutzkappen, die den Enden der Chromosomen aufsitzen. Sie verkürzen sich bei jeder Zellteilung um etwa 50 bis 100 DNA- Bausteine (Basen). Menschliche Zellen können sich nur 40 bis maximal 70 Mal teilen dann sind die Telomere aufgebraucht und die Zelle fällt in die replikative Seneszenz. Bei Keim- und Stammzellen passiert das nicht. Diese verfügen über ein spezielles Enzym, die Telomerase. Sie sorgt dafür, dass die Telomere am Ende der Chromosomen stabil gehalten werden. Die meisten Körperzellen haben dieses Enzym jedoch nicht. Ein Schwerpunkt unserer Forschungsarbeiten am FLI ist es, die DNA-Replikation bis in die molekularen Details zu untersuchen und genau zu verstehen, welche Faktoren die präzise und fehlerfreie Verdopplung des Erbmoleküls steuern. Impulsgeber der DNA-Verdopplung Wir wissen heute, dass auf den 46 Chromosomen des Menschen die Replikation an circa definierten Orten beginnen kann. Nur etwa zehn Prozent der Startpunkte werden allerdings auch tatsächlich benutzt; die restlichen bilden eine Art stille Reserve. Angestoßen wird die Replikation von Wachstumssignalen, die zum Beispiel von Zellen ausgeschüttet werden, um Wunden zu heilen. Diese Signale erreichen Rezeptoren, die wie Antennen auf den Oberflächen von Zellen sitzen, und werden von ihnen in das Zellinnere weitergeleitet. Dort beenden die Signale die zelluläre Ruhephase und veranlassen an den definierten Startpunkten den Beginn der Replikation. Damit sich das Erbmolekül verdoppeln kann, wird eine besondere molekulare Maschine benötigt. Sie besteht aus etwa 50 verschiedenen Proteinen. Die wichtigsten unter ihnen sind die Helikasen Proteine, die dazu in der Lage sind, die beiden korkenzieherartig umeinander geschlungenen Stränge der DNA zu entwinden. Dazu lösen sie die Basenpaarung. Die Basen kann man sich als die beiden Hälften einer Leitersprosse vorstellen, die sich zusammenfügen und so die äußeren Holme miteinander verbinden. Die Trennung der Basen ist erforderlich, damit sich an die dann freien Basen andere passende Basen anlagern und der aufgetrennte DNA-Strang wieder um eine neue Hälfte ergänzt werden kann. Auf diese Weise verdoppelt sich das Erbmolekül.

21 21 Kernbereich 2 Molekulare Schäden und stochastische Prozesse des Alterns Der entscheidende Impuls, mit der Replikation zu beginnen, kommt von einer Helikase namens CMG. Sie setzt sich aus elf Proteinen zusammen, von denen das Cell Division Cycle Protein 45, kurz Cdc45, besonders wichtig ist: Es bestimmt offenbar, an welchen Startpunkten die Replikation anläuft. In einer Zelle werden von rund Cdc45-Proteinen ungefähr Replikationsorte gleichzeitig geöffnet. Dabei entstehen Replikationsblasen, die vor dem Angriff äußerer Einflüsse schützen: Die DNA kann in Ruhe und mit geringer Fehleranfälligkeit kopiert werden. Durch Messungen am Deutschen Elektronen-Synchrotron DESY in Hamburg konnten wir kürzlich die Röntgenkleinwinkel-Struktur des Cdc45-Proteins ermitteln. Während der Untersuchungen stellte sich heraus, dass sich in alternden Zellen nur noch wenig Cdc45-Proteine befinden. Mangelt es an diesen Proteinen, werden weitere Replikationen verhindert und die Zelle altert. Sind umgekehrt zu viele Cdc45- Proteine in der Zelle vorhanden, werden zu viele Replikationsorte geöffnet. Die Verdopplung des Erbmoleküls beginnt dann zwar wird aber nicht zu Ende geführt. Stattdessen kommt es zu DNA- Brüchen, was letztlich die Apoptose, den genetisch programmierten Tod der Zelle, herbeiführt. Prof. Zhao-Qi Wang Z.-Q. Wang ist seit 2006 am FLI und leitet die Forschungsgruppe Genomische Stabilität. Gleichzeitig ist er Professor für Molekularbiologie an der FSU Jena. Zuvor war er am Research Institute of Molecular Pathology (IMP) in Wien, Österreich sowie an der International Agency for Research on Cancer (IARC) in Lyon, Frankreich. Seine Forschung konzentriert sich auf Transkriptionsfaktoren, die genomische Instabilität und DNA-Schäden unter Einbeziehung von Zell- und Tiermodellen. Zellen werden in flüssigem Stickstoff gelagert.

22 22 Kernbereich 2 Molekulare Schäden und stochastische Prozesse des Alterns Die DNA-Schadensregulation Dr. Helen Morrison Wir entschlüsseln die molekularen Signalwege, die für ein gesundes Altern wichtig sind. Veränderungen der Moleküle und Signalketten im Innern der Zellen weisen auf das Entstehen von typischen Krankheiten des Alters, etwa von Krebs oder Alzheimer, hin. Ein wichtiges Ziel unserer Arbeiten ist es, Moleküle zu identifizieren, die sich als Zielmoleküle für neue Medikamente gegen Krebs und neurodegenerative Krankheiten eignen. Replikationsfehler der DNA häufen sich mit zunehmendem Alter nicht nur, weil die Verdopplung des Erbmoleküls fehleranfälliger wird, sondern auch, weil die Reparaturtrupps altern. Um DNA-Schäden aufzuspüren, verfügen Zellen über ein komplexes DNA-Schadensregulationssystem. Dazu zählen zwei wichtige Proteine: ATM und ATR. Sie kontrollieren die Signale, die Zellen dazu auffordern, sich zu teilen. Vom Protein ATM wissen wir, dass es vor allem dann aktiv wird, wenn sich DNA-Doppelstrangbrüche ereignet haben; ATR hingegen reagiert auf Einzelstrangbrüche sowie auf Replikationsgabeln, die zum Stillstand gekommen sind. Um mehr über die Rolle der Proteine der DNA-Schadensantwort bei der Entstehung von Krankheiten zu erfahren, schalteten wir in den Nervenzellen von Mäusen das Gen aus, das für das Reparaturprotein NBS1 verantwortlich ist. Daraufhin gingen Nervenzellen zugrunde und die Mäuse entwickelten Koordinationsstörungen. Darüber hinaus stellten wir fest, dass ein Mangel an NBS1 einen Wachstumsstopp von Vorläufern der Nervenzellen bewirkt. Dies könnte der Grund für die Mikrozephalie (Fehlentwicklung des Gehirns) sein, die bei den Erkrankungen vorkommt. Dr. Helen Morrison, Leiterin der Forschungsgruppe Tumorbiologie Mehrkanalpipetten ermöglichen das schnelle Befüllen von Standard-Platten mit 96 Reaktionsgefäßen.

23 23 Kernbereich 2 Molekulare Schäden und stochastische Prozesse des Alterns Weitere Untersuchungen zeigten, dass die beiden Proteine NBS1 und ATR sehr wichtig für die korrekte Entwicklung von Nervenzellen sind. Fehlt ATR, führt der dadurch ausgelöste Replikationsstress unmittelbar zum Zelltod; fehlt NBS1, können DNA-Doppelstrangbrüche nicht mehr repariert werden. Das wiederum lässt sogenannte Mikrokerne entstehen, die ihrerseits eine zweite Welle von Replikationsschäden verursachen. Das sind überraschende Ergebnisse, nahm man doch bislang an, dass ATR und NBS1 als Schutz- und Signalproteine für zusammengebrochene Replikationsgabeln fungieren. Diese neuen Ergebnisse zeigen, dass die Proteine ihre lebenswichtigen Funktionen über unterschiedliche Wirkmechanismen ausüben. Künftige Untersuchungen sollen nunmehr klären, wie eine unzureichende DNA- Schadensantwort Erkrankungen des Nervensystems und das mit ihnen einhergehende vorzeitige Altern entstehen lässt. Prof. Frank Große Alternsforschung ist letztlich ein wichtiger Schritt in Richtung Selbsterkenntnis des Menschen. Professor Frank Große, Leiter der Forschungsgruppe Biochemie F. Große ist seit 1995 Forschungsgruppenleiter am FLI und seit 1997 Inhaber des Lehrstuhls für Biochemie an der Friedrich-Schiller-Universität (FSU) Jena. Davor forschte er am Heinrich-Pette- Institut für Virologie und Immunologie in Hamburg, am Max-Planck-Institut für Experimentelle Medizin in Göttingen sowie an der Medizinischen Hochschule in Hannover. Altersbedingte Veränderungen von Nervenzellen werden in Kultur (links) und in Gehirngewebeschnitten (rechts) untersucht.

24 24 Kernbereich 2 Molekulare Schäden und stochastische Prozesse des Alterns Unablässige Angriffe auf die DNA Prof. Stephan Diekmann Die Qualität der Reparaturprozesse in einer Zelle ist vermutlich genetisch bestimmt. Die Aufklärung dieser Frage ist grundlegend für die Alternsforschung. Professor Stephan Diekmann, Leiter der Forschungsgruppe Molekularbiologie Tag für Tag wird die DNA jeder Zelle rund Mal durch verschiedenste Einflüsse geschädigt, beispielsweise durch reaktive Sauerstoffspezies, die während normaler Stoffwechselprozesse und der Zellatmung entstehen. Die Angriffe auf die DNA stellen große Anforderungen an die Reparaturtrupps, deren ureigene Aufgabe es ist, die Stabilität des Erbguts sicherzustellen. Alle 10 Sekunden kommt es in der DNA zu sogenannten Einzelstrangbrüchen, die man sich wie den Bruch des Holms einer Leiter vorstellen kann. Die Reparatur derartiger Schäden wird von Proteinen vorgenommen, die sich die Arbeit teilen: Manche erkennen den Schaden, andere reparieren ihn und wieder andere überprüfen die Vollständigkeit der Reparatur. Eines dieser Kontrollproteine ist Aprataxin. Es erkennt eine unvollständige Einzelstrang-Reparatur und sorgt dafür, dass sie korrekt ausgeführt wird. Wenn Aprataxin seine Aufgabe nicht erfüllen kann, gehen Nervenzellen zugrunde und es entstehen neurodegenerative Erkrankungen, die mit einer gestörten Bewegungskoordination der Extremitäten, aber auch einer gestörten Koordination von Kopf und Augen einhergehen. S. Diekmann ist seit 1992 Forschungsgruppenleiter am FLI und seit 1993 Professor für Biophysikalische Chemie an der FSU Jena. Davor forschte er am Max-Planck-Institut für Biophysikalische Chemie in Göttingen, an der Harvard University in Cambridge, USA und am Deutschen Elektronen-Synchrotron DESY in Hamburg. Proteine der Reparaturprozesse können mit dem Mikroskop beurteilt werden.

25 25 Kernbereich 2 Molekulare Schäden und stochastische Prozesse des Alterns Aprataxin besteht aus mehreren funktionellen Bereichen. Einer davon ist erforderlich, um unvollständige Reparatur-Zwischenstufen zu erkennen und zu entfernen. Möglicherweise ist Aprataxin auch imstande, falsch eingebaute Bausteine aus einer gerade verdoppelten DNA wieder herauszuschneiden. Nur wenn die DNA-Reparatur zuverlässig erfolgt, ist die zentrale biologische Grundlage für ein gesundes Leben bis ins hohe Alter gegeben. Versteht man diese Mechanismen erst besser, entdeckt man womöglich Ansatzpunkte, um den Gesundheitszustand älterer Menschen nachhaltig zu verbessern. «Dr. Matthias Görlach Eine der größten Herausforderungen der Alternsforschung ist es, die Grenze zu ziehen zwischen dem, was normales und was krankhaft verändertes Altern ist. Strukturaufklärung mit Röntgenstrahlung Dr. Matthias Görlach, Leiter der Forschungsgruppe Biomolekulare NMR-Spektroskopie M. Görlach arbeitet seit 1994 am FLI und leitet seit 1999 die Forschungsgruppe Biomolekulare NMR-Spektroskopie. Davor forschte er am Howard Hughes Medical Institute an der University of Pennsylvania, Medical School, USA. Proben für die Strukturaufklärung mittels NMR

26 26 Kernbereich 3 Altern von Stammzellen Prof. Hans R. Schöler Alternsabhängige Veränderungen in der Zusammensetzung von Stammzellen führen zu einer veränderten Komposition der Zellen in Geweben und Organen. Das wird in der Papier-Collage der japanischen Künstlerin Maki Yumaachi symbolisch illustriert. Geht im Alter ein Teil der Stammzellpopulation verloren, führt dies zu einem veränderten Gewebe, das nicht mehr die gleiche Funktion ausüben kann. Für das Nachlassen des Organerhalts im Alter gibt es wohl unterschiedliche Ursachen. So nimmt mit zunehmendem Alter die Zahl der Stammzellen in einem Organ ab. Dies ist möglicherweise darauf zurückzuführen, dass die für die Erzeugung von Stammzellen notwendigen Nischen allmählich ihre Funktion einbüßen. Zukünftige Forschungsaktivitäten werden sich darauf konzentrieren, solche Alterungsprozesse nach Möglichkeit abzubremsen. Vielleicht wird eines Tages auch eine in vivo-reprogrammierung von differenzierten Zellen zu Stammzellen möglich sein, um den Verlust der endogenen Stammzellen zu kompensieren. Professor Hans R. Schöler, Direktor des Max-Planck-Instituts für molekulare Biomedizin in Münster

27 27 Kernbereich 3 Altern von Stammzellen Wenn Stammzellen in die Jahre kommen von K. Lenhard Rudolph Stammzellen finden sich in fast allen Geweben und Organen des Menschen. Die Stammzellen des Erwachsenen, die adulten Stammzellen, sind dafür zuständig, die Gewebe und Organe unseres Körpers zu erhalten. Mit dem Alter aber lässt die lebenserhaltende Kraft der Stammzellen nach. Wissenschaftler des FLI erforschen die Ursachen dieses Funktionsverlustes. Ihr Ziel ist es, neue Therapieoptionen zu entwickeln, um die Leistungsstärke körpereigener Stammzellen zu erhalten und den Organerhalt im Alter zu erhöhen. Adulte Stammzellen tragen grundlegend zur täglichen Erneuerung und Regeneration von Organen und Geweben bei. Im Alter verlieren die Stammzellen jedoch an Funktion. Das zeigen klinische Beobachtungen: Bei Patienten, die an Blutkrebs leiden, kommt es beispielsweise zu Problemen bei der Neubildung des Blutes, wenn zur Knochenmarktransplantation Stammzellen benutzt werden, die von älteren Spendern stammten. Auch Untersuchungen an alternden Mäusen haben ergeben, dass sich die Funktion von adulten Stammzellen in verschiedenen Geweben und Organen abhängig vom Alter vermindert. Betroffen sind sowohl die Stammzellen des Blutes als auch Muskelstammzellen, neuronale Stammzellen, Leberstammzellen und Hautstammzellen. Nicht immer geht das alternsabhängige Nachlassen der Stammzellenfunktion mit einer verminderten Zahl an Stammzellen einher. Während des Alterns zeigt sich allerdings ein zunehmendes Ungleichgewicht in der Fähigkeit von Stammzellen, sich zu differenzieren, also zu Zellen mit einer definierten Aufgabe heranzureifen. In den blutbildenden Organen werden die Stammzellen beispielsweise zunehmend unfähig, Immunzellen, sogenannte Lymphozyten, zu bilden. Diese Zellen aber benötigt die körpereigene Abwehr. Ein alternsabhängiges Nachlassen der Blutstammzellfunktion kann uns beispielsweise anfälliger für Prof. Harald zur Hausen Der Alterungsprozess ist sicherlich einer der Hauptrisikofaktoren für die Krebsentstehung. Die Ursachen sind vielschichtig. Aus der Zunahme von genetischen Modifikationen aufgrund des Versagens von Reparaturvorgängen und der Reduktion der immunologischen Tumorabwehr resultiert auch eine zunehmende Anfälligkeit gegen unterschiedliche Infektionen. Darüber hinaus wird jede dann auftretende Krebsform individuell auf ihre molekulare Ursache überprüft werden müssen. Professor Harald zur Hausen, ehemaliger Wissenschaftlicher Stiftungsvorstand des Deutschen Krebsforschungszentrums in Heidelberg, erhielt für seine grundlegenden Arbeiten zur Krebsentstehung 2008 den Nobelpreis für Medizin.

28 28 Kernbereich 3 Altern von Stammzellen Infekte machen. Das Immunsystem hat zudem die Aufgabe, alte und geschädigte Zellen aus dem Körper zu entfernen. Lässt diese Fähigkeit nach, beschleunigt sich das Altern. Auch Krebs kann dann vermehrt entstehen. Dr. Aspasia Ploubidou Eingriffsmöglichkeiten zu identifizieren, die altersassoziierte Erkrankungen, wie Krebs verzögern oder beseitigen, ist eine der größten Herausforderungen in der Alternsforschung. Die neuen Entwicklungen in der Krebsgenomforschung und eine enge Zusammenarbeit zwischen Biologen und Medizinern, bieten jetzt die Chance, diesen Ansatz zu realisieren. Dem alternsabhängigen Verlust von Stammzellen liegt eine andere Zusammensetzung des Stammzellpools zugrunde. Ein Beispiel: Der Pool der blutbildenden, der hämatopoetischen Stammzellen besteht aus Stammzellen, die entweder Abwehrzellen produzieren oder andere Blutzellen herstellen. Im Laufe des Alterns gehen vor allem diejenigen Blutstammzellen verloren, aus denen die Abwehrzellen heranreifen. Wir haben erst kürzlich erstmals einen Mechanismus aufklären können, der diesen alternsabhängigen Zellverlust herbeiführt. Wenn Stammzellen altern, kann Krebs entstehen Bösartige Tumore entstehen in der Regel aus Zellen, in denen sich mehrere genetische Veränderungen (Mutationen) angehäuft haben. Das führt letztendlich dazu, dass sich die Zellen unkontrolliert teilen und andere Organsysteme zerstören. Dr. Aspasia Ploubidou, Leiterin der Forschungsgruppe Virusinduzierte Onkogenese Stammzellen werden im Brutschrank kultiviert.

29 29 Kernbereich 3 Altern von Stammzellen Stammzellen haben ein besonders hohes Risiko, Mutationen anzusammeln. Denn Stammzellen sind die langlebigsten Zellen in zellteilungsaktiven Organen. Interessanterweise handelt es sich bei den Mutationen, die sich in Stammzellen anhäufen, um die gleichen Mutationen, die in bösartigen Tumoren auftreten. In Zukunft könnte es also möglich werden, gefährliche Mutationen in Stammzellen zu erkennen, bevor Krebs entsteht; mit gezielten Therapien ließen sich geschädigte Stammzellen entfernen. Solche Ansätze könnten die Krebstherapie revolutionieren. Alles in allem deuten die wissenschaftlichen Erkenntnisse zunehmend darauf hin, dass die alternsabhängigen Veränderungen von adulten Stammzellen sowohl zum Funktionsverlust von Geweben und Organen als auch zum Entstehen von Krebs entscheidend beitragen. Die molekularen Mechanismen des Alterns von Stammzellen zu verstehen, ist deshalb eines unserer wichtigsten Ziele. Dieses Wissen wird eine Grundlage bieten, um medizinische Therapien zu entwickeln, die helfen, die Gesundheit zu verbessern und das Krebsrisiko im Alter zu reduzieren. «Prof. Falk Weih Wichtig für den Erhalt der Gesundheit ist ein intaktes, gut funktionierendes Immunsystem. Mit dem Alter nimmt die Funktion des Immunsystems jedoch ab. Wir untersuchen die komplexen molekularen Signalwege, die bei der normalen Entwicklung und bei krankhaften Veränderungen des Immunsystems eine Rolle spielen. Von unseren Untersuchungen erhoffen wir uns neue Erkenntnisse, wie die Funktion des Immunsystems und seiner Zellen auch im Alter erhalten werden kann. Professor Falk Weih, Leiter der Forschungsgruppe Immunologie Klarer Durchblick bei der Alternsforschung

30 Leibniz-Forschungsverbünde Publikationen Gesundes Altern (Sprecher) Wirkstoffe und Biotechnologie Internationale Kooperationen mit China: - Institute of Hematology & Blood Diseases Hospital (IH) Chinese Academy of Medical Sciences (CAMS) & Peking Union Medical College (PUMC) - Hangzhou Normal University (HNU) - Institute of Molecular Medicine (IMM), Peking University mit Italien: Scuola Normale Superiore, Pisa Projekte (mit Drittmittelförderern) ERC Advanced Grant zur Untersuchung von Gerontogenen (StemCellGerontoGenes, , Prof. K. Lenhard Rudolph) Emmy Noether-Programm der DFG zur Untersuchung der Regeneration der Skelettmuskulatur ( , Dr. Julia von Maltzahn) Guenes, C. & Rudolph, K. L. The role of telomeres in stem cells and cancer. Cell 2013, 152, Schulz, A., Baader, S. L., Niwa-Kawakita, M., Jung, M. J., Bauer, R., Garcia, C., Zoch, A., Schacke, S., Hagel, C., Mautner, V. F., Hanemann, C. O., Dun, X. P., Parkinson, D. B., Weis, J., Schroder, J. M., Gutmann, D. H., Giovannini, M. & Morrison, H. Merlin isoform 2 in neurofibromatosis type 2-associated polyneuropathy. Nat Neurosci 2013, 16, Begus-Nahrmann, Y., Hartmann, D., Kraus, J., Eshraghi, P., Scheffold, A., Grieb, M., Rasche, V., Schirmacher, P., Lee, H. W., Kestler, H. A., Lechel, A. & Rudolph, K. L. Transient telomere dysfunction induces chromosomal instability and promotes carcinogenesis. J Clin Invest 2012, 122, Haupt, C., Leppert, J., Ronicke, R., Meinhardt, J., Yadav, J. K., Ramachandran, R., Ohlenschlaeger, O., Reymann, K. G., Goerlach, M. & Faendrich, M. Structural basis of beta-amyloid-dependent synaptic dysfunctions. Angew Chem Int Ed Engl 2012, 51, Wang, J., Sun, Q., Morita, Y., Jiang, H., Gross, A., Lechel, A., Hildner, K., Guachalla, L. M., Gompf, A., Hartmann, D., Schambach, A., Wuestefeld, T., Dauch, D., Schrezenmeier, H., Hofmann, W. K., Nakauchi, H., Ju, Z., Kestler, H. A., Zender, L. & Rudolph, K. L. A differentiation checkpoint limits hematopoietic stem cell self-renewal in response to DNA damage. Cell 2012, 148, Baschant, U., Frappart, L., Rauchhaus, U., Bruns, L., Reichardt, H. M., Kamradt, T., Bräuer, R. & Tuckermann, J. P. Glucocorticoid therapy of antigen-induced arthritis depends on the dimerized glucocorticoid receptor in T cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2011, 108, Gruber, R., Zhou, Z., Sukchev, M., Joerss, T., Frappart, P. O. & Wang, Z. Q. MCPH1 regulates the neuroprogenitor division mode by coupling the centrosomal cycle with mitotic entry through the Chk1-Cdc25 pathway. Nat Cell Biol 2011, 13, Hartmann, N., Reichwald, K., Wittig, I., Drose, S., Schmeisser, S., Luck, C., Hahn, C., Graf, M., Gausmann, U., Terzibasi, E., Cellerino, A., Ristow, M., Brandt, U., Platzer, M. & Englert, C. Mitochondrial DNA copy number and function decrease with age in the short-lived fish Nothobranchius furzeri. Aging Cell 2011, 10, Das Jenaer Centrum für Bioinformatik entstand im Rahmen der Ausbildungs- und Technologie- Initiative Bioinformatik des BMBF. Mit Beteiligung des FLI werden im Brainage -Projekt die Auswirkungen von vorgeburtlichem Stress auf die Alterung des Gehirns untersucht; ein internationales Projekt innerhalb des 7. Rahmenprogrammes der EU. Das BMBF-geförderte Jena Centre for Systems Biology of Ageing (JenAge) untersucht in einem Multispezies-Ansatz die Auswirkungen von mildem Stress auf die Gesundheitsspanne. Das FLI ist an zwei Europäischen Graduiertenkollegs ( International Training Networks ) beteiligt: MARRIAGE und CodeAge. Beide werden von der EU im 7. Rahmenprogramm Marie Curie finanziert. Das FLI ist am Graduiertenkolleg Molekulare Signaturen adaptiver Stressreaktionen (RTG 1715), gefördert durch die DFG, beteiligt. Das FLI ist an der Exzellenzschule Jena School for Microbial Communication beteiligt. Dieses Projekt wurde in beiden Runden der Exzellenzinitiative des Bundes gefördert (DFG).

31 Powolny-Budnicka, I., Riemann, M., Tänzer, S., Schmid, R. M., Hehlgans, T. & Weih, F. RelA and RelB transcription factors in distinct thymocyte populations control lymphotoxin-dependent interleukin-17 production in gammadelta T cells. Immunity 2011, 34, Valkova, C., Albrizio, M., Roder, I. V., Schwake, M., Betto, R., Rudolf, R. & Kaether, C. Sorting receptor Rer1 controls surface expression of muscle acetylcholine receptors by ER retention of unassembled {alpha}-subunits. Proc Natl Acad Sci U S A 2011, 108, Dahms, S. O., Hoefgen, S., Roeser, D., Schlott, B., Gührs, K. H. & Than, M. E. Structure and biochemical analysis of the heparin-induced E1 dimer of the amyloid precursor protein. Proc Natl Acad Sci U S A 2010, 107, Müller, C., Bremer, A., Schreiber, S., Eichwald, S. & Calkhoven, C. F. Nucleolar retention of a translational C/EBPalpha isoform stimulates rdna transcription and cell size. Embo J 2010, 29, Rauch, A., Seitz, S., Baschant, U., Schilling, A. F., Illing, A., Stride, B., Kirilov, M., Mandic, V., Takacz, A., Schmidt-Ullrich, R., Ostermay, S., Schinke, T., Spanbroek, R., Zaiss, M. M., Angel, P. E., Lerner, U. H., David, J.-P., Reichardt, H. M., Amling, M., Schütz, G. & Tuckermann, J. P. Glucocorticoids suppress bone formation by attenuating osteoblast differentiation via the monomeric glucocorticoid receptor. Cell Metabolism 2010, 11, Krämer A., Mentrup T., Kleizen B., Rivera-Milla E., Reichenbach D., Enzensperger C., Nohl R., Täuscher E, Görls H., Ploubidou A., Englert C., Werz O., Arndt H. D., Kaether C. Small molecules intercept Notch signaling and the early secretory pathway.nat Chem Biol Nov;9(11): Preise 2012 Prof. K. Lenhard Rudolph erhielt den Wissenschaftspreis des Stifterverbandes Gesellschaft braucht Wissenschaft (1) 2012 Prof. Peter Herrlich wurde mit der Ernst-Jung-Medaille für Medizin in Gold für sein Lebenswerk geehrt. (2) 2012 Im September 2012 erhielt Alexander Schulz, Doktorand in der Arbeitsgruppe von Helen Morrison, den Young Investigator Award der Children s Tumor Foundation. (3) 2010 Der Max-Bürger-Preis 2010 der Deutschen Gesellschaft für Gerontologie und Geriatrie (DGGG) ging an drei Forschungsgruppenleiter vom FLI. (4) Auswahl weiterer Projektförderer: 1 Der Wissenschaftspreis wurde am im Rahmen der Jahrestagung der Leibniz-Gemeinschaft in Berlin durch Dr. Johannes Teyssen, Vorstandsvorsitzender der E.ON AG und Vizepräsident des Stifterverbandes an Prof. Rudolph verliehen. 2 Die Jung-Medaille wurde am durch Prof. Wulf Palinski von der University of California, San Diego in Hamburg an Prof. Herrlich übergeben. 3 Der mit einem Forschungsstipendium verbundene Preis der Children s Tumor Foundation ging 2012 an Alexander Schulz. Prädikate: 4 Der Max-Bürger-Preis wurde am bei der feierlichen Eröffnung des 10. Jahreskongresses der DGGG im Virchow-Klinikum der Charite in Berlin an Dr. Cellerino, Prof. Englert und Dr. Platzer vergeben.

32 FL I Das Altern von lebenden Organismen ist ein multifaktorieller Prozess, der von Umweltfaktoren und genetischen Faktoren beinflusst wird. Unser Hauptanliegen ist es, die molekularen Mechanismen zu verstehen, die dem menschlichen Alterungsprozess zugrunde liegen und zu alternsbedingten Krankheiten führen. Wir hoffen, dass dieses Wissen zu einem gesunden Alterungsprozess der Menschen beitragen kann. Die zentrale Frage lautet: Welche molekularen Mechanismen und genetischen Faktoren tragen zur Entstehung zellulärer und organismischer Dysfunktion während des menschlichen Alterns bei und wie können diese therapeutisch beeinflusst werden?.