Almut Nebel. Institut für Klinische Molekularbiologie Christian-Albrechts-Universität Kiel

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1 Gute Gene langes Leben Almut Nebel Institut für Klinische Molekularbiologie Christian-Albrechts-Universität Kiel

2 Überblick - Lernziele genetische Epidemiologie der Lebenserwartung Bedeutung von Modellorganismen genetische Grundlagen von Progerien hochbejahrte Personen Studien zur Identifizierung von Alters- und Langlebigkeitsvarianten beim Menschen bisherige i genetische Befund beim Menschen

3 Einfluss der Umwelt Ernährung Lebensstil medizinische Versorgung Umweltbedingungen (in utero) Ausbildung, Beruf und Zufall

4 Lebenserwartung in Ostdeutschland gestiegen Anstieg der Lebenserwartung in Ostdeutschland seit der Einheit wegen der besseren medizinischen Versorgung um ~ 6 Jahre gestiegen durchschnittliche Lebenserwartung: = 82 Jahre in Ost- und dwestdeutschland t d = 76 Jahre im Osten; im Westen = 77,5 Jahre Gründe: größere Arbeitslosigkeit, höherer Alkohol- und Tabakkonsum, mehr Verkehrsunfälle (MPI Rostock 10/2009)

5 Einfluss der Gene 25 -? 32%

6 Genetische Befunde bei Modellorganismen Anti-Oxidation und Entfernung freier Radikale (ROS) mitochondriale DNA und OXPHOS DNA Metabolismus und Reparatur Insulin-IGF1-Signalweg (z.b. age-1 = erstes Gerontogen ) Wachstum und Entwicklung Immunsystem

7 Forschungsziel - Das Wie des Alterns Identifizierung von genetischen Varianten (Allelen) molekularen Mechanismen Verständnis - Diagnose - Behandlung - Prävention von altersbedingten t Erkrankungen k

8 Stress Rauchen UV-Strahlung schlechte Ernährung gesunde Ernährung Reparatur zufallsbedingte Schädigung von Makromolekülen (z.b. DNA), Akkumulierung von Schäden Alterungsprozesse guter Lebensstil Zellerhaltung Entfernung von Radikalen beschleunigtes Altern, verlangsamtes Altern, Gebrechlichkeit, hk it erhöhte geringe Gebrechlichkeit hk it und (Multi-)Morbidität und Mortalität Morbidität, Langlebigkeit g Umweltfaktoren Zelluläre Űberlebensmechanismen - unter genetischer Kontrolle

9 Hutchinson-Gilford-Syndrom extrem selten (z.zt. 40 Fälle), autosomal dominant Lamin A Gen (LMNA) codiert für Lamin A und C Stabilität der Kernmembran und Chromatinstruktur de novo Mutationen ti in LMNA

10 Werner-Syndrom autosomal rezessiv WRN Gen = Helikase DNA-Reparatur, Genomstabilität, Replikation, Telomermetabolismus Polymorphismen im LMNA oder WRN Gen ohne Einfluss auf den allgemeinen Alterungsprozess

11 Hochbejahrte Probanden extreme Lebenserwartung >= 95. Perzentile der Altersverteilung Modelle für gesundes Altern? J C l t Jeanne Calment wurde 122 Jahre alt

12 Selektion der fitten Alten? Germany females, LT 2002 nlichkeit ality log morta hrschein (log) -2 Ste erbewah Paradox: Zunahme der Mortalitätsrate verlangsamt sich im hohen h Alter Age Alter (Jahre)

13 Phänotypen von Hundertjährigen (1) Je älter du wirst, desto gesünder bist du gewesen Die meisten Hundertjährigen sind gesund und unabhängig versterben rasch und plötzlich, ohne längere Krankheitsphase entwickeln selten oder spät altersbedingten Erkrankungen altern relativ langsam

14 Phänotypen von Hundertjährigen (2) 1. Survivors: Anteil (%) an Frauen Männern Diagnose einer altersbedingten Erkrankung vor dem 80. Lebensjahr Delayers: Diagnose einer altersbedingten Erkrankung nach dem 80. Lebensjahr 3. Escapers: Keine altersbedingten Erkrankung bis zum 100. Lebensjahr Verschiedene Mechanismen (Gene?) führen zur Langlebigkeit

15 Verteilung von Varianten Langlebigkeitsvarianten frühzeitiger Tod normale Lebenserwartung Langlebigkeit Krankheitsvarianten i t

16 Bedeutung von Hundertjährigen Stichprobe von Hundertjährigen hat eine 5-fach höhere statistische Teststärke als gleichgroße g Stichprobe von Neunzigjährigen Je älter, desto stärker der Phänotyp Je älter, desto häufiger sind Langlebigkeitsvarianten und ddesto seltener sind dkrankheitsvarianten i t

17 Assoziations-Studien (1) Assoziation Single Nucleotide Polymorphisms = SNPs AGAGATTAGTCTGCATC-CG AGGGATTAGTTTGCATCGCG

18 Assoziations-Studien (2) Assoziation von SNP-Allel mit höherem Lebensalter Gibt es einen Unterschied in den Allel-Frequenzen zwischen Hochbejahrten und jüngeren Kontrollen? SNP X Allel A Allel G Frequenz von G in Probanden > Kontrollen

19 Assoziations-Studien (3) 1. Untersuchungen an Kandidatengenen in Modellorganismen relevant in Progerie-Syndromen und altersbedingten Erkrankungen (z.b. KHK, M. Alzheimer) identifiziert 2. Genomweites Screening mittels DNA-Microarrays (bis zu 1 Mio. SNPs)

20 Apolipoprotein E (APOE) APOE Allel ε2 ε3 ε4 Hochbetagte Kontrollen OR (95% CI) ( ) ( ) ( ) APOE Allel epsilon 4 erhöht das Risiko für Herzp Kreislauferkrankungen, M. Alzheimer

21 Forkhead box O 3A-Gen (FOXO3A) Proc Natl Acad Sci USA 106: (Feb. 2009)

22 FOXO3A: Insulin-IGF1-SignalwegIGF1 FOXO3A C. elegans

23 Je älter, desto besser! FOXO3A SNP allele frequency

24 Zusammenfassung genetische Beitrag zur Langlebigkeit g ~30% wichtige Befunde in Modellorganismen, Progerien Hochbetagte sind geeignete Modelle für gesundes Altern Variation in APOE, FOXO3A beeinflusst Langlebigkeit des Menschen