Medikamentöse Tumortherapie in der Uroonkologie

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3 M. Retz J. Gschwend Medikamentöse Tumortherapie in der Uroonkologie 2. Auflage

4 M. Retz J. Gschwend Medikamentöse Tumortherapie in der Uroonkologie 2. Auflage Unter Mitarbeit von S. Michels und T. Maurer Mit 20 Abbildungen und 85 Tabellen 1 23

5 PD Dr. med. Margitta Retz Urologische Klinik und Poliklinik der Technischen Universität München Klinikum rechts der Isar Ismaninger Str München Prof. Dr. med. Jürgen Gschwend Urologische Klinik und Poliklinik der Technischen Universität München Klinikum rechts der Isar Ismaninger Str München Ihre Meinung interessiert uns: ISBN Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer Medizin Springer-Verlag GmbH ein Unternehmen von Springer Science+Business Media springer.de Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2010 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Marken schutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Planung: Peter Bergmann, Heidelberg Projektmanagement: Ina Conrad, Heidelberg Lektorat: Cornelia Funke, Mainz Zeichnung: bitmap, Mannheim Layout und Einbandgestaltung: deblik Berlin Satz: TypoStudio Tobias Schaedla, Heidelberg Druck: Stürtz GmbH, Würzburg SPIN: Gedruckt auf säurefreiem Papier

6 V Danksagung Für die stetige Diskussion und die wertvollen Beiträge zur medikamentösen Tumortherapie in der Urologie gilt ein besonderer Dank meiner Kollegin Frau PD Dr. med. Kathleen Herkommer der Klinik und Poliklinik für Urologie, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München.

7 VII Vorwort Mit Einführung der neuen Onkologie-Vereinbarung zeigte sich rasch, dass großer Bedarf an einer kompakten Weiterbildung im Bereich der medikamentösen Tumortherapie in der Uroonkologie besteht. Durch die Aufnahme der fakultativen Zusatzweiterbildung»Medikamentöse Tumortherapie«in die Weiterbildungsverordnung erlangt dieser Schwerpunkt im Fachgebiet Urologie zusätzlich besondere Bedeutung, woraus eine dringliche Notwendigkeit zur Aneignung umfangreicher Kenntnisse onkologischer Therapieprinzipien resultiert. In den letzten zwei Jahren konnte sowohl eine rasante Entwicklung an neuen Target-Therapeutika als auch die Erstellung aktualisierter Leitlinien beobachten werden, weshalb die Überarbeitung der»medikamentösen Tumortherapie in der Uroonkologie«für eine 2. Auflage kurzfristig erforderlich wurde. Das aktuelle Lehrbuch wurde dem Prüfungskatalog zur Zusatzweiterbildung»Medikamentöse Tumortherapie«entsprechend deutlich erweitert. Es umfasst darüber hinaus neue Kapitel zur»intravesikalen Therapie beim oberflächlichen Blasenkarzinom«,»Supportivtherapie bei Knochenmetastasen«und»Therapie des Peniskarzinoms«. Zahlreiche Kapitel wurden zudem nach den aktuellen Leitlinien vollständig überarbeitet; dazu gehören die»behandlung der tumorbedingten Anämie«und»Target-Therapeutika beim Nierenzellkarzinom«. Neben den aktualisierten Schemata für alle gängigen Chemo- und Target-Therapien wurden zusätzlich»arzt-patienten Tagebücher«für den praktischen Alltag erstellt. Neu in dieser Auflage ist die integrierte CD-ROM mit den so auch elektronisch verfügbaren Chemound Target-Therapieschemata sowie Patientenaufklärungen. Das knapp gehaltene Lehrbuch stellt damit ein ideales Medium zur Vorbereitung auch für die Prüfung»Medikamentöse Tumortherapie«dar und bietet eine schnelle und umfassende Übersicht zur Therapie in der Uroonkologie für alle urologisch tätigen Kollegen in Klinik und Praxis. Darüber hinaus wird das vorliegende Buch den onkologisch tätigen Urologen, aber auch andere Fachkollegen und Studenten, die sich mit urologischen Tumorerkrankungen befassen, bei ihrer täglichen Arbeit am Krankenbett oder in der uroonkologischen Schwerpunktpraxis ständig begleiten. Priv.-Doz. Dr. med. Margitta Retz Prof. Dr. med. Jürgen E. Gschwend München im Juni 2010

8 Über die Autoren Lebenslauf Prof. Dr. med. Jürgen E. Gschwend: Herr Professor Dr. med. Jürgen E. Gschwend hat seine Ausbildung an der Urologischen Universitätsklinik in Ulm und am Memorial Sloan- Kettering Cancer Center in New York absolviert und ist seit dem Jahr 2006 Direktor der Urologischen Klinik und Poliklinik am Klinikum rechts der Isar an der Technischen Universität München. Der Schwerpunkt seiner Tätigkeit liegt im Bereich der operativen und medikamentösen Therapie urologischer Tumorerkrankungen, der Durchführung klinischer Studien sowie der translationalen und molekularen Uroonkologie. Professor Gschwend ist derzeit Vorsitzender des Arbeitskreises Onkologie (AKO) der Deutschen Gesellschaft für Urologie, stellvertretender Sprecher der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO) der Deutschen Krebsgesellschaft, stellvertretender Vorsitzender des Tumorzentrums München sowie Leitlinienkoordinator der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU). Lebenslauf PD Dr. med. Margitta Retz: Frau Priv.-Doz. Dr. med. Margitta Retz absolvierte die Studien der Humanmedizin und der Biologie an der Philipps-Universität in Marburg. Ihre Ausbildung zur Fachärztin für Urologie erfolgte an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel und an den Universitätskliniken des Saarlandes. Es schlossen sich Auslandstätigkeiten an der Mayo Medical School in Minnesota, am Kantonsspital St. Gallen und am Universitätsklinikum Mansoura in Ägypten an. Frau PD Dr. Retz arbeitete als wissenschaftliche Mitarbeiterin an der University of California, San Francisco sowie als Dozentin an der UCSF Medical School, San Francisco. Seit 2006 ist sie als Oberärztin an der Urologischen Klinik und Poliklinik am Klinikum rechts der Isar an der Technischen Universität München tätig. Daneben ist Frau PD Dr. Retz Leiterin der Sektion Urologische Onkologie, des urologischen Studienzentrums sowie der translationalen experimentellen Forschung. Zusätzlich ist sie stellvertretende Vorsitzende des Tumorzentrums München der Sektion Uroonkologie, Vorstandsmitglied der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO) der Deutschen Krebsgesellschaft und Vorsitzende des Deutschen Forschungsverbundes Blasenkarzinom e. V.

9 IX Inhaltsverzeichnis I Therapieübersicht II Antineoplastische Substanzen 1 Tumorerkrankungen und medikamentöse Therapie Zytostatika und Target-Therapeutika Nierenzellkarzinom (NZK) Einteilung der histologischen Subtypen Risikogruppen beim metastasierten Nierenzellkarzinom Therapieübersicht beim metastasierten Nierenzellkarzinom Studienübersicht der Target- Therapeutika Metastasiertes Prostatakarzinom Auszug aus den S3-Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Urologie Klinischer Verlauf unter Hormontherapie und Chemotherapie Definition des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms Ist die Fortführung der Hormon blockade beim CRPC sinnvoll? Docetaxel-Chemotherapie beim CRPC Neue Therapieansätze beim CRPC Hodentumor Klassifikation Therapie des Seminoms Therapie des Nichtseminoms Harnblasentumore Oberflächlicher Harnblasentumor intravesikale Therapie Fortgeschrittenes Harnblasen - karzinom Peniskarzinom Epidemiologie und Risikofaktoren TNM-Klassifikation Therapie des Peniskarzinoms Chemotherapie des metastasierten Peniskarzinoms Literatur Zytostatika Zellzyklus Klassifikation der Zytostatika Alkylantien Platinanaloga Interkalantien Antibiotika Antimetabolite Mitosehemmer Topoisomerasehemmer Substanzprofile der Zytostatika Bleomycin Carboplatin Cisplatin Docetaxel Doxorubicin (=Adriamycin) Estramustinphosphat Etoposid Fluorouracil Gemcitabin Ifosfamid Methotrexat Mitoxantron Paclitaxel Pemetrexed Vinblastin Vinflunin Literatur Hormone Hormonklassifikation Substanzprofile LH-RH-Analoga LH-RH-Antagonisten Nichtsteroidale Antiandrogene Steroidale Antiandrogene Östrogene α-Reduktasehemmer Adrenale Androgeninhibitoren Literatur

10 X Inhaltsverzeichnis 4 Target-Therapeutika Wie können Zellen Botschaften lesen und beantworten? Klassifikation und Angriffspunkte Literatur Target-Therapeutika beim Nierenzellkarzinom Sunitinib (Sutent ) Dosierung Toxizitäten Checkliste vor und während der Therapie mit Sunitinib Sorafenib (Nexavar ) Dosierung Toxizitäten Checkliste vor und während der Therapie mit Sorafenib Temsirolimus (Torisel ) Dosierung Toxizitäten Checkliste vor und während der Therapie mit Temsirolimus Everolimus (RAD001) Dosierung Toxizitäten Checkliste vor und während der Therapie mit Everolimus Bevacizumab (Avastin ) plus Interferon α-2a (Roferon A ) Dosierung Toxizitäten Checkliste vor und während der Therapie mit Bevacizumab plus Interferon α-2a Pazopanib (Votrient ) Dosierung Toxizitäten Checkliste vor und während der Therapie mit Pazopanib Sunitinib, Sorafenib, Temsirolimus und Everolimus: Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln Literatur III Nebenwirkungen und Komplikationen 6 Paravasate Definition Gewebenekrosepotenzial Klinischer Verlauf Präventionsmaßnahmen Allgemeine Notfallmaßnahmen Spezielle Notfallmaßnahmen Trockene Wärme Trockene Kühlung Antidot nach Paravasatbildung Paravasat-Notfallkoffer Spezifische Therapiemaßnahmen Literatur Prophylaxe und Therapie von Infektionen bei Neutropenie Definition und Einteilung Asymptomatische Neutropenie Umkehrisolierung Infektionsprophylaxe Febrile Neutropenie Definition Wichtige Grundsätze Diagnostik Häufigstes Erregerspektrum Klassifikation Therapie Literatur Therapie und Prophylaxe der Neutropenie mit koloniestimulierenden Faktoren (CSF) Einsatz bei Neutropenie Asymptomatische Neutropenie Febrile Neutropenie Einsatz bei Chemotherapie Primärprophylaxe Sekundärprophylaxe Chemotherapieassoziierte Risiken der febrilen Neutropenie Algorithmus der Primärprophylaxe mit CSF

11 Inhaltsverzeichnis XI 8.5 Koloniestimulierende Faktoren und Dosierung Nebenwirkungen Therapiedauer mit G-CSF (Filgrastim, Lenograstim) Literatur Behandlung der therapie- und tumorbedingten Anämie Häufigkeit Differenzialdiagnostik Basislabordiagnostik Erythropoesestimulierende Agentien bei Tumoranämie Wichtige Informationen zum Einsatz von ESA Europäische Richtlinien der EORTC Applikation Dosierung Eisensubstituion Applikation Dosierung Literatur Supportivtherapie bei Emesis Klassifikation und Patho physiologie der chemo therapieinduzierten Emesis Akut auftretende Übelkeit und Erbrechen Verzögert auftretende Übelkeit und Erbrechen Antizipatorische Übelkeit und Erbrechen Emetogenes Potenzial der Zytostatika Antiemetische Therapie Serotonin(5-HT3)-Rezeptorantagonisten Dosierung Nebenwirkungen Dexamethason Dosierung Nebenwirkungen Neurokinin-1-Rezeptorantagonist Dosierung Nebenwirkungen Antiemetische Therapie mit hochemetogener Substanz (Cisplatin) Cannabinoide als alternative Antiemetika Dosierung Nebenwirkungen Literatur Supportivtherapie bei Diarrhoe Diarrhoeinduzierende antineoplastische Substanzen Basisdiagnostik der chemotherapieinduzierten Diarrhoe Therapie der chemotherapie induzierten Diarrhoe Literatur Supportivtherapie bei Stomatitis und Mukositis Klassifikation der Stomatitis und Mukositis Orale Keimbesiedelung Risikofaktoren Prophylaxe Topische Therapie Literatur Supportivtherapie bei Hautveränderungen unter Thyrosinkinaseund mtor-inhibitoren Hautveränderungen Supportivtherapie Gesichtserythem Exanthem Subunguale Blutungen Hand-Fuß-Syndrom Literatur Supportivtherapie von Knochenmetastasen Palliativtherapie Bisphosphonate: Zoledronsäure Pharmakologie Wirkmechanismus Einsatz bei ossär metastasierten Prostatakarzinomen RANK-Ligand Inhibitoren Hyperkalziämie Literatur

12 XII Inhaltsverzeichnis 15 Medikamentöse Schmerztherapie in der Onkologie Schmerzanamnese und Diagnostik Nozizeptiver und neuropathischer Schmerztyp Durchbruchschmerz Schmerztherapie nach dem WHO- Stufenschema Nichtopioidanalgetika Schwache Opioidanalgetika Starke Opioidanalgetika Komedikation Beispiel für analgetische Therapie mit starken Opioiden Opioidumrechnung Literatur IV Chemotherapieschemata 16 Harnblasentumor Fortgeschrittener Harnblasen tumor Erstlinientherapie Gemcitabin Cisplatin Methrotrexat, Vinblastin, Epirubicin und Cisplatin Fortgeschrittener Harnblasen tumor Zweitlinientherapie Paclitaxel Gemcitabin Vinflunin (Javlor ) Fortgeschrittener Harnblasen tumor Drittlininentherapie Pemetrexed (ALIMTA ) Monotherapie Fortgeschrittener Harnblasen tumor Niereninsuffizienz Gemcitabin Carboplatin Gemcitabin Monotherapie Oberflächlicher Harnblasentumor Harnblaseninstillationstherapie mit Mitomycin C Harnblaseninstillationstherapie mit BCG Prostatakarzinom Erstlinientherapie Docetaxel Monotherapie: 3-Wochenschema Docetaxel Monotherapie: Wochenschema Zweitlinientherapie Mitoxantron Monotherapie Nierentumor Erstlinientherapie bei Good-andintermediate-risk-Patienten Bevacizumab und Interferon Orale Target-Therapie mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Sunitinib (Sutent ) Erstlinientherapie bei Poor-risk-Patienten Target-Therapie mit dem mtor-inhibitor Temsirolimus (Torisel ) Zweitlinientherapie Orale Target-Therapie mit dem mtor- Inhibitor Everolimus (Afinitor ) Orale Target-Therapie mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Sorafenib (Nexavar ) Hodentumor Fortgeschrittener Hodentumor PEB PEI Seminom Stadium I Carboplatin Monotherapie (AUC 7) Knochenmetastasen Bisphosphonat-Therapie mit Zoledronsäure (Zometa ) V Patientenaufklärungsbögen 21 Harnblasentumor Fortgeschrittener Harnblasen tumor Erstlinientherapie Gemcitabin und Cisplatin Methrotrexat, Vinblastin, Epirubicin und Cisplatin Fortgeschrittener Harnblasen tumor Zweitlinientherapie Gemcitabin und Paclitaxel Vinflunin (Javlor ) Fortgeschrittener Harnblasen tumor Drittlinientherapie

13 Inhaltsverzeichnis XIII Pemetrexed (ALIMTA ) Fortgeschrittener Harnblasen tumor Niereninsuffizienz Gemcitabin Monotherapie Gemcitabin und Carboplatin Oberflächlicher Harnblasentumor Harnblaseninstillationstherapie mit Mitomycin Harnblaseninstillationstherapie mit BCG Postatakarzinom Erstlinientherapie Docetaxel (Taxotore ) Zweitlinientherapie Mitoxantrom Nierentumor Erstlinientherapie bei Good-andintermediate-risk-Patienten Bevacizumab und Interferon Sunitinib (Sutent ) Erstlinientherapie bei Poor-risk- Patienten Temsirolimus (Torisel ) Zweitlinientherapie Everolimus (Afinitor ) Sorafenib (Nexavar ) Hodentumor Fortgeschrittener Hodentumor PEB PEI Seminom Stadium I Carboplatin Monotherapie (AUC 7) Knochenmetastasen Zoledronsäure (Zometa ) Wichtige Formeln für die Chemotherapie Kalkulierte Kreatinin-Clearance nach Cockcroft und Gault Formel nach Calvert Berechnung des albuminspiegelkorrigierten Serumkalziumspiegels Stichwortverzeichnis

14 XV Mitarbeiterverzeichnis Retz, Margitta Priv.-Doz. Dr. med Urologische Klinik und Poliklinik Technische Universität München Klinikum rechts der Isar Ismaninger Str München Gschwend, Jürgen Prof. Dr. med Urologische Klinik und Poliklinik Technische Universität München Klinikum rechts der Isar Ismaninger Str München Maurer, Tobias (Kapitel IV) Dr. med. Urologische Klinik und Poliklinik Technische Universität München Klinikum rechts der Isar Ismaninger Str München Michels, Sven (Kapitel V) Urologische Klinik und Poliklinik Technische Universität München Klinikum rechts der Isar Ismaninger Str München

15 XVII Abkürzungsverzeichnis 5-FU 5-Fluorouracil 5-HT3 5-Hydroxytryptamin 3 ABC Advanced Bladder Cancer AD Androgendeprivation ACT Anämie bei chronischer Tumorerkrankung AKT Protein Kinase B (PKB) ANUG Akut nekrotisierende ulzeröse Gingivitis AP Alkalische Phosphatase ARDS Acute Respiratory Distress Syndrome ASCO American Society of Clinical Oncology ASO Arbeitskreis Supportive Maßnahmen in der Onkologie AUC Area Under the Curve AUO Arbeitskreis Urologische Onkologie BB Blutbild BCG Bacillus Calmette Guérin c-kit Zytokinrezeptor CD117 CDK4 Cyclin-dependent Kinase 4 CIS Carcinom in situ COPD Chronic Obstructive Pulmonary Disease CRP C-reaktives Protein CRPC Kastrationsresistentes Prostatakarzinom CSF Colony Stimulating Factor CT Computertomographie CTC Common Toxicity Criteria CYP3A4 Cytochrom P450 3A4 DGU Deutsche Geselllschaft für Urologie DNA Deoxyribonucleic Acid DMSO Dimethylsulfoxid DSNB Dynamic Sentinal Node Biopsie EAU European Association of Urology ECAS European Cancer Anaemia Survey ECOG Eastern Cooperative Oncology Group EGF Epidermal Growth Factor EKG Elektrokardiogramm EMEA European Medicines Agency EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer ERK Extracellular Signal-Regulated Kinase ESA Erythropoese-stimulierende Substanzen FDA Food and Drug Administration FLT3 FMS-like Tyrosine Kinase 3 FSH Follikelstimulierendes Hormon FUO Fever of Unknown Origin GC G-CSF GFR GM-CSF GnRH GOT GPT GFR Hb Hdz. HRPC IGCCCG IFN INR i.m. i.v. KO LH LK LH-RH HPV MASCC MEK MRC MRT MSKCC MCH MCV mtor MUSE MVAC MVEC NAS NCCN NIH NK OP OPG PDE-5 PDGF PDGFR Gemcitabin Cisplatin Granulocyte-Colony Stimulating Factor Glomeruläre Filtrationsrate Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor Gonadotropin-Releasinghormon Glomeruläre Filtrationsrate Glutamat-Pyruvat-Transaminase Glomeruläre Filtrationsrate Hämoglobin Handzeichen Hormonrefraktäres Prostatakarzinom International Germ Cell Cancer Collaborative Group Interferon α-2a International Normalized Ratio intramuskulär intravenös Körperoberfläche Luteinisierendes Hormon Lymphknoten Luteinizing Hormone-Releasing Hormone humaner Papillomvirus Multinational Association for Supportive Care in Cancer Mitogen-Activated Protein Kinase/ERK Medical Research Council Magnetresonanztomographie Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Mean Corpuscular Haemoglobin Mean Cell Volume Mammalian Target of Rapamycin Medicated Urethral System for Erection Methotrexat Vinblastin Adriamycin Cisplatin Methotrexat Vinblastin Epirubicin Cisplatin Numerische Analogskala National Comprehensive Cancer Network National Institutes of Health Neurokinin Operation Osteoprotegerin Phosphodiesterase-5 Platelet Derived Growth Factor Platelet Derived Growth Factor Receptor