Vom visionären Außenseiter zum Mittelpunkt des Interesses: Das Closed-Loop-System

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1 3. advanced technologies & treatments in diabetes (attd)-kongress in basel,. bis 13. februar 2 Vom visionären Außenseiter zum Mittelpunkt des Interesses: Das Closed-Loop-System A. Thomas, Pirna, und L. Heinemann, Düsseldorf Als die Initiatoren des ATTD-Kongresses, Moshe Phillip, Israel, und Tadej Battelino, Slowenien, vor zwei Jahren die erste Tagung organisierten, dachten sie zunächst nur an eine kleine Gruppe speziell an Diabetestechnologie interessierter Ärzte und Industrievertreter. Über 9 Teilnehmer beim dritten Kongress in Basel übertreffen diese Erwartungen deutlich. Sicher hat der Erfolg mit dem wachsenden Einfluss der Technologie in der Diabetestherapie zu tun. Zudem gibt es in Europa thematisch keinen vergleichbaren Kongress. Eine Priorität lag auf der Diskussion von Closed-Loop-Systemen denn deren Anwendungsreife ist näher gerückt. A. Thomas Das Programm des ATTD (Advanced Technologies & Treatments in Diabetes)-Kongresses umfasste insgesamt 88 Vorträge, 176 Posterbeiträge und drei Industriesymposien. Ein wichtiger Schwerpunkt war das Closed-Loop-System (oder Artifizielles Pankreas). Die Forschungsaktivität in diesem Bereich hat sich deutlich erhöht. Grundlegender Ansatz eines Closed-Loops Bei der Entwicklung eines Closed-Loop-Systems kommt dem Steuerungsalgorithmus eine besondere Bedeutung zu: Denn dieser stellt das Bindeglied zwischen den gemessenen Glukosewerten und der infusion durch die pumpe dar. Der Algorithmus ist deshalb höchst schwierig zu programmieren, weil er zu berücksichtigen hat, dass die Signale des Glukosesensors aus Veränderungen der interstitiellen Flüssigkeit im Unterhautfettgewebe stammen, die (im Fall von raschen Glukoseänderungen) gegenüber den Glukosesignalen im Blut verzögert auftreten, und das in das subkutane Gewebe infundiert, d. h. auch verzögert aufgenommen wird. Das mit einem gewissen Messfehler behaftete kontinuierliche Glukosemonitoring (CGM) selbst ist nicht das wesentlichste Problem. Vorauszusetzen ist allerdings die zuverlässige Arbeitsweise des Sensors. Derzeit liegt der Messfehler mit CGM um die 12 %, CGM ist also etwas ungenauer als die Blutzuckermessung mit den Geräten zur Selbstkontrolle. Ein europäisches Projekt: DIAdvisor Als erster Vortragender präsentierte Eric Renard, Montpellier, Frankreich, ein EU-Projekt zur Entwicklung des Systems DIAdvisor, eines Geräts zur Blutzuckerkontrolle und zur kurzfristigen Blutzuckervorhersage. Das bis 211 finanzierte Projekt soll einmal zu einem Gerät in der Größe eines Handys führen. Eine ganze Reihe physiologischer Faktoren sollen in einem Algorithmus so berücksichtigt werden, dass dieser vorausschauend den in den nachfolgenden Stunden zu erwartenden Glukoseverlauf berechnen kann. Dabei geht es auch um die Verringerung der glykämischen Variabilität, welche als ein entscheidender Bei der Entwicklung eines Closed-Loop- Systems kommt dem Steuerungsalgorithmus eine besondere Bedeutung zu. diabetes-congress-report 3/2 23

2 Abb. 1: Computer- Simulation mit den Daten eines 27 Jahre alten Patienten mit einem Körpergewicht von 81,3 kg. Als Zielblutglukosebereich wurden 8 bis 12 mg/ dl festgelegt. Unter Alltagsbedingungen lagen nur 32 % der errechneten Glukosewerte im Zielbereich (oben links). Unter Closed-Loop- Bedingungen ergab sich ein Zielwertanteil von 4 % an Tag 1 und 3, % nach Selbstanpassung an Tag. Virtueller Patient: Mit Closed-Loop besser im Glukoseziel 32 % Alltagsbedingungen (zuhause) , % Closed-Loop (Tag ) % Closed-Loop (Tag 1) Computerprogramme kalkulieren die Daten in silico, d. h. alle relevanten Werte eines virtuellen Patienten werden im Computer simuliert. Faktor für die Qualität der glykämischen Einstellung dargestellt wurde. Als Eingangsgrößen gehen in die Berechnung ein: Die Glukosekonzentration, gemessen mit CGM, Informationen zur gabe und -wirkung, Signale zu vitalen Funktionen: Puls/Herzrate, Atmung (nicht-invasive Messung, die Sensoren werden als kleine Pads auf die Haut aufgebracht) und Eingaben der Patienten zu Mahlzeiten und körperlicher Aktivität. Für die Berechnung des Glukosetrends wird ein MPC (Model Predictive Controller)-Algorithmus verwendet. Dieser wurde in der Gruppe von Roman Hovorka, Cambridge, Großbritannien, entwickelt (siehe Entwicklungsstand der Technologie zum Künstlichen Pankreas, Diabetes-Congress-Report 1/2, S. 28 bis 31). Der MPC-Algorithmus verarbeitet die CGM- Werte sowie die anderen Eingaben und liefert dem Patienten bzw. Arzt Anhaltspunkte über den zu erwartenden Glukoseverlauf. Zusätzlich werden alle Daten auf einem Server gespeichert und stehen für weitere Analysen bereit. Eine erste Testphase mit dem Prototyp des Systems startet im ersten Quartal 2. Geprüft werden sollen technische Anpassungen, Genauigkeit, Anwenderfreundlichkeit, Sicherheit usw. Für den Test werden 9 mit behandelte Patienten zunächst über drei Tage unter klinischen Bedingungen auf das System geschult. Anschließend wenden die Patienten das System über sieben Tage unter Alltagsbedingungen an. Situation in den USA und Kooperation mit Europa Die Komplexität der internationalen Zusammenarbeit bei der Entwicklung eines Artifiziellen Pankreas vermittelte Eyal Dassau vom Sansum Diabetes Research Institute und UCSB, Santa Barbara, Kalifornien, in seinem Vortrag. Die Arbeitsgruppe dieses Institutes verwendet in ihrem Konzept ebenfalls einen MPC-Algorithmus. Die Untersuchungen erfolgen in enger Kooperation mit der JDRF (Juvenile Diabetes Research Foundation)-Initiative zur Entwicklung von Closed- Loop-Systemen. Diese umfasst fünf Institutionen in den USA und drei in Europa. Für die Entwicklung der Software dienen Computersimulationen aus der Forschungsgruppe um Claudio Cobelli in Padua, Italien. Diese kalkuliert die Daten in silico, d. h. alle interessierenden Werte eines virtuellen Patienten werden im Computer simuliert. Dadurch lassen sich ohne aufwendige Experimente und mit relativ geringen Kosten schnell Ergebnisse erzielen. Die sich daraus ergebende Parameterselektion ermöglicht eine gezielte Auswahl der Versuchsbedingungen bei nachfolgenden klinischen Studien. 24 diabetes-congress-report 3/2

3 Thomas, Heinemann: Closed-Loop-System In die Diskussion einbezogen wurden verschiedene Szenarien, wie der Einsatz von Glukagon als Gegenmaßnahme im Falle rasch abfallender Glukosewerte. Auch wenn bisher keine konkreten klinischen Ergebnisse präsentiert wurden, so war es doch beeindruckend, wie es die JDRF als gemeinnützige Patientenorganisation (!) schafft, Wissenschaftler, Ärzte und Unternehmen aus verschiedenen Ländern in einem Projekt zu vereinen. Selbstlernende Algorithmen Eine Möglichkeit, unvorhersehbare Aktivitäten von Patienten zu berücksichtigen, besteht in einem selbstlernenden Algorithmus, vorgestellt als MD Logic Artificial Pancreas (MDLAP) von Shahar Miller, Schneider Children s Medical Center of Israel. Basis dieses Systems bildet die Fuzzy Logic, also die fortlaufende mathematische Anpassung von Parametern des Algorithmus zur Berechnung des zu erwartenden Glukoseverlaufs. Dazu sind in der Software Glukoseprofile von Patienten, logische Zusammenhänge der glykämischen Regulation, Glukosezielbereiche und die tageszeitabhängige empfindlichkeit hinterlegt. Zum Test des Algorithmus wurden wieder Computer-Simulationen vorgenommen. Dabei wurde mit den Daten von erwachsenen Patienten (Gewicht: 79,7 ± 12,8 kg, Tagesinsulinbedarf: 47,2 ± 1,2 IE, KHE-Kompensation (-Empfindlichkeit):, ± 3,3 g/ie) und Adoleszenten (4,7 ± 9, kg, 3,1 ± 18,2 IE, 9,3 ± 2,9 g/ie) gerechnet. Das Studiendesign umfasste drei Tage unter Alltagsbedingungen und sieben Tage im Closed-Loop- Modus. Beispielhaft zeigt Abbildung 1 das Ergebnis eines 27 Jahre alten Patienten: der Anteil der im Blutglukosebereich von 7 bis 18 mg/dl verbrachten Zeit betrug unter Alltagsbedingungen 8 %. Am ersten Tag im Closed-Loop-Modus erhöhte sich dieser Zeitanteil auf 66 % und über die Anpassung des Selbstlernalgorithmus über die sechs Tage hinweg auf 77 %. Diese zunächst theoretisch ermittelten Ergebnisse zeigen die Wirksamkeit des vorgestellten Ansatzes. Mit ähnlich positiven Ergebnissen wurde dies bei Versuchen mit zwei realen Patienten mit Typ-1-Diabetes bestätigt. Weitere Untersuchungen sind geplant, um den Algorithmus theoretisch zu optimieren und auch in klinischen Untersuchungen die Funktionalität unter Alltagsbedingungen zu belegen. Cobelli erörterte zudem die modulare Architektur des MPC-Algorithmus und dessen Anwendung bei der Kalkulation von Glukoseprofilen virtueller Patienten mit Typ-1-Diabetes. Dabei wurden verschiedene Module mit unterschiedlichen Funktionen entwickelt und getestet: Accu-Chek Aviva Nano Klein im Format. Groß in der Leistung. Das neue Accu-Chek Aviva Nano Blutzuckermesssystem für Menschen mit Diabetes. prä- und postprandiale Messwertmarkierungen gut lesbares, leuchtendes Display bewährte Accu-Chek Aviva Teststreifen Jetzt erleben unter Erleben, was möglich ist. Originalgröße Mehr erkennen, mehr erreichen. Mit Accu-Chek Diabetes Management. oder Info-Telefon: 18 / (Mo Fr, Uhr, Festnetz 6 Ct./Anruf, Mobilfunk max. 42 Ct./Minute) ACCU-CHEK und ACCU-CHEK AVIVA NANO sind Marken von Roche. diabetes-congress-report 3/2 2

4 Ein Sicherheitsmodul nutzt einen Algorithmus zur Analyse der Hypoglykämiegefahr und berücksichtigt dabei das im Organismus noch wirksame. Das primäre Modul betrifft den Sicherheitsaspekt (SSM, Safety Supervision Module), also die Überwachung der Glykämie im unkritischen (nahe-normoglykämischen) Bereich. Dieses Modul benutzt einen Algorithmus zur Analyse der Hypoglykämiegefahr, berücksichtigt das im Organismus noch wirksame und legt eine Strategie für die Steuerung der pumpe fest (z. B. Verringerung der zufuhr bei Hypoglykämiegefahr). Der Algorithmus arbeitet nahezu kontinuierlich in Zeitabständen von einer Minute. Das zweite Modul dient der Korrektur von hyperglykämischen Werten (RCM, Range Correction Module). Es benutzt den MPC-Algorithmus und überwacht und steuert in Zeitabständen von fünf Minuten. Schließlich gibt es ein drittes Modul, welches individuell auf den Patienten angepasst wird. Dieses legt aus Open-Loop-Daten die Strategie für die Regulation fest. Etwa anhand von Angaben zur empfindlichkeit, beobachteter Glukoseänderungsgeschwindigkeit usw. Die Zulassung des Künstlichen Pankreas Abschließend stellte Arleen Pinkos von der Food and Drug Administration (FDA), Washington DC, Betrachtungen der amerikanischen FDA in Bezug auf die Entwicklung einer künstlichen Bauchspeicheldrüse vor: Natürlich stehen für die FDA regulatorische Aspekte im Mittelpunkt, letztendlich ist es die Frage, wie sicher ein solches System ist. Zunächst ging Pinkos aber auf CGM ein, als Kerninstrument zur Erfassung der Messwerte. Aus Sicht der FDA wird dem CGM eine gute Entwicklung bescheinigt, in Bezug auf eine ständig verbesserte Genauigkeit, Tragekomfort, Anwendungsdauer usw. FAZIT Ein wichtiger Schwerpunkt beim 3. Advanced Technologies & Treatments in Diabetes (ATTD)-Kongress in Basel waren Closed-Loop-Systeme auch Künstliches Pankreas genannt: Besondere Bedeutung hat dabei die Entwicklung von Steueralgorithmen als Bindeglied zwischen kontinuierlichem Glukosemonitoring (CGM) und einer pumpe. An virtuellen Patienten erprobt werden selbstlernende Algorithmen, deren Parameter sich fortlaufend anpassen sollen. Neben der technologischen Entwicklung ist eine hohe Sicherheit bei den selbstregulierenden Systemen wichtig für die Zulassung werden klinische Studiendaten notwendig sein. Allerdings gibt es nach wie vor Probleme: So kommt es etwa zu Datenlücken, z. B. beim Liegen auf dem Sensor während des Schlafens und während der Einlaufphase nach dem Legen des Nadelsensors. Auch treten unerwartete Fehlermeldungen auf oder das Sensorsignal reagiert nicht adäquat beispielsweise bei körperlicher Aktivität. Auch eine mangelnde Schulung der Patienten kann ein Defizit sein. In jedem Fall hängt die Güte bzw. Sicherheit, mit der eine künstliche Bauchspeicheldrüse arbeiten kann, entscheidend von der Robustheit und Zuverlässigkeit des Glukosesensors ab. Für die Zulassung eines Closed-Loop-Systems fordert die FDA evidente klinische Studiendaten. Diese müssen sich neben der Güte der glykämischen Regulation (Glukoseauslenkungen, Hypoglykämien) vor allem auch auf die Sicherheit des Systems beziehen. Dazu gehören die frühzeitige Problemerkennung und auch die Resilienz bezüglich Fehlern in der Handhabung durch die Patienten. Eine Forderung ist, dass das Closed-Loop-System unter Studienbedingungen nicht in einem Grenzbereich arbeiten soll. Robuste Ergebnisse aus Alltagsbedingungen sollten also über mindestens sechs Monate zur Verfügung stehen. Spätestens nach dieser eindrucksvollen Präsentation wurde klar, die technologische Entwicklung stellt nur die eine Seite der Herausforderung dar eine extrem hohe Sicherheit bei einem sich selbst regulierenden System zu erreichen, ist mindestens genauso wichtig. Dabei ist zu beachten, dass ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis erreichbar sein muss, d.h. die Kosten und Risiken müssen deutlich kleiner sein als der Benefit. Welcher Algorithmus setzt sich durch? Der mehr praktisch orientierte Mensch fragt sich, inwieweit mathematische Simulationen mit unterschiedlichen Algorithmen für reale Patienten relevant sind. Derzeit sind nach unserem Wissen vier verschiedene Algorithmen in der Untersuchung. Vom Grundansatz her sind die Algorithmen Differentialgleichungen, welche die infusionsrate in Abhängigkeit von der Zeit und der sich ändernden Glukosekonzentration berechnen. Als Anfangsbedingungen gehen die aktuellen Glukosewerte ein. Randbedingungen sind die empfindlichkeit, die wirkung und ggf. Zusatzinformationen über Kohlenhydrataufnahme, körperliche Aktivität und Stress. Die Gleichungen enthalten Parame- 26 diabetes-congress-report 3/2

5 ter, welche angepasst werden müssen (individuell verschieden, ggf. situationsabhängig). Wie diese zu bestimmen sind, darin liegen die Unterschiede zwischen den Algorithmen. Welcher Algorithmus sich schließlich als der beste erweist, kann noch nicht mit Bestimmtheit gesagt werden. Sich Methoden wie der Fuzzy Logic oder Neuronaler Netzwerke zu bedienen, ist dabei sicher ein richtiger Weg. Beide benötigen aber reichlich Computerkapazität, die schließlich auch ein denkbares Endprodukt in einem Handheld-Computer haben muss. Ausblick So viel ist sicher: Es wird sehr intensiv an der Entwicklung einer künstlichen Bauchspeicheldrüse gearbeitet. Nachdem die erste Publikation von AH Kadish (Automation control of blood sugar a servomechanism for glucose monitoring and control. Trans Am Soc Artif Intern Organs 1963; 9: ) fast fünfzig Jahre alt ist, kommen wir nun einem tatsächlich praktisch einsetzbaren System deutlich näher. Interessenskonflikte: Dr. Andreas Thomas ist Scientific Manager der Firma Medtronic, Geschäftsbereich Diabetes. Prof. Dr. Lutz Heinemann ist Berater diverser Firmen bei der Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischer Ansätze. Korrespondenzadresse: Dr. Andreas Thomas An der Elbaue Pirna andreas.thomas@medtronic.com bzw. dr.andreas_ thomas@t-online.de Welcher Algorithmus sich schließlich als der beste erweist, kann noch nicht mit Bestimmtheit gesagt werden. SPLITTER US-Beobachtungsstudie bestätigt aktuelle DDG-Empfehlung zum raschen Therapiebeginn Wer frühzeitig mit Metformin startet, kommt auch lange Zeit alleine mit der Monotherapie zurecht In ihren aktuellen Leitlinien empfiehlt die Deutsche Diabetes-Gesellschaft (DDG) direkt nach Diagnose eines Typ-2-Diabetes nicht nur Änderungen des Lebensstils, sondern auch sofort eine Metformin- Therapie zu beginnen. Eine große US-amerikanische Beobachtungsstudie liefert nun weitere Argumente für diese Empfehlung. Denn: Je früher die Behandlung mit Metformin beginnt, um so länger kommen die Patienten mit der Monotherapie zurecht, zeigen diese Daten. Die Autoren vermuten, dass das Biguanid die Funktion der Betazellen länger erhält und so die Diabetesprogression verzögert. Auch im Diabetes Prevention Program (DPP) hatte die Therapie mit Metformin das Risiko einer Progression in diesem Fall von der IGT (Impaired Glucose Tolerance) zum manifesten Diabetes mellitus signifikant um 31 % reduziert, argumentieren sie. Durch die frühe Metformingabe bei noch niedrigen HbA 1c-Werten werde die Lebenszeit-Glykämie vermindert, was hoffen lasse, so auch das Risiko für diabetische Komplikationen niedrig halten zu können. Für die Studie waren die Behandlungsdaten von 18 Typ-2-Diabetikern des großen US-Krankenversicherers Kaiser Permanente ausgewertet worden. Die Beobachtungsdauer betrug zwei bis fünf Jahre. Die Autoren korrelierten die Zeitspanne zwischen Diabetesdiagnose und Start der Metformin- Verordnung mit der jährlichen Versagensquote, definiert als HbA 1c-Wert über 7, % oder Start eines zweiten Antidiabetikums. In die Studie aufgenommen wurden lediglich Patienten, die initial mit Metformin einen HbA1c-Wert unter 7,o % erreicht hatten. Bei insgesamt 42 % der Beobachteten kam es im Verlauf zum Versagen der Metformin-Monotherapie. Wer innerhalb der ersten drei Monate nach Diabetesdiagnose Metformin erhielt, hatte eine jährliche Versagensquote von 12 %, fanden die Autoren heraus. Wer erst nach einem oder sogar mehreren Jahren mit dem Biguanid begonnen hatte, wies dagegen eine Versagensquote auf, die mit 21 % nahezu doppelt so hoch war. Nur zwei weitere Parameter erwiesen sich neben der Zeitspanne zwischen Diagnose und Therapie als unabhängige Prädiktoren für das Metformin-Versagen : eine Diabetesdiagnose in relativ jungen Jahren und ein hoher HbA1c-Wert bei Therapiestart. Brown JB et al. Diabetes Care 2: 33: 1-8 Sonja Böhm, Weinheim diabetes-congress-report 3/2 27