Ziel: vollautomatische Insulinzufuhr

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1 Ziel: vollautomatische Insulinzufuhr Optimierung der Therapie: zum Beispiel mit Pumpe und CGM. Text: Dr. Andreas Thomas. Closed-Loop-System Einige Firmen arbeiten intensiv an einem Closed-Loop-System, das die Insulinzufuhr und die Glukosemessung in einer Einheit zusammenführt. Auf den kommenden Seiten stellt Dr. Andreas Thomas den aktuellen Stand der Wissenschaft und Forschung vor. Die CSII ist die physiologischste Form der Insulintherapie. Technologisch wird das in modernen Insulinpumpen durch verschiedene Eigenschaf- ten umgesetzt, welche gegenüber der intensivierten Insulintherapie (ICT) mit Insulinpens/Spritzen eine therapeutische Erweiterung darstellen. Das betrifft die: basale Insulindosierung mit fortlaufender Abgabe kleiner Mengen kurzwirksamen Insulins, womit eine subtile Anpassung an den durchschnittlichen individuellen Insulinbedarf des Patienten möglich ist, Verfügbarkeit von verschiedenen Basalratenprofilen, welche die Anpassung der Basalrate z.b. bei Schichtarbeit, Fernreisen mit Zeitverschiebung und auch in der Schwangerschaft erleichtern, Verfügbarkeit von verschiedenen Bolusoptionen, womit sich Mahlzeiten mit langsam resorbierbaren Kohlenhydraten (mit einem verlängerter Bolus) oder mit unterschiedlichem glykämischen Index (mit einem Kombinationsbolus, zusammengesetzt aus kurzem und verlängertem Bolus) an die Glukoseanflutung anpassen lassen, Integration eines Bolusrechners, der die Insulindosis auf Basis des aktuellen Blutzuckerwertes, des Blutzuckerzielwertes, der tageszeitabhängigen Insulinempfindlichkeit und der noch wirksamen Menge an Insulin vornimmt. Therapie erleichtert Diese Eigenschaften sind charakteristisch für alle modernen Insulinpumpen und unterstützen unmittelbar das Diabetesmanagement, auch wenn nicht alle Patienten die verschiedenen Pumpenfunktionen nutzen. Darüber hinaus gibt es spezifische Eigenschaften, die den Umgang mit der Therapie erleichtern, wie die direkte Verbindung mit einem Blutzuckermessgerät (Paradigm, Accu- 26 Diabetes-Forum 10/2010

2 Diabetestechnologie SCHWERPUNKT Check Combo, OmniPod, Dana IISG), integrierte Nahrungstabellen (Animas IR2020) oder eine Fernbedienung. Eine Innovation in Bezug auf den Tragekomfort und den Umgang mit der Insulinpumpe sind Patch-Pumpen. Diese Pumpen werden auf die Haut aufgeklebt wie ein Pflaster ( Patch ). Aus dem Korpus wird per Fernbedienung die Kanüle insertiert. Sämtliche Bedienfunktionen befinden sich in einem Steuergerät, ähnlich einem Handheld-Computer. Der besondere Vorzug solcher Pumpen ist, dass kein Katheterschlauch den Patienten in seiner Bewegungsfreiheit behindern kann. Derzeit ist mit der mylife OmniPod ein erstes solches System auch in Deutschland verfügbar. Insgesamt arbeiten weltweit mehr als 10 Firmen an PatchPumps, von denen international einige an der Schwelle zur Markteinführung stehen (z. B. Cellnovo, Debiotech). Auch die führenden Insulinpumpenhersteller Medtronic (eigene Entwicklung) und Roche (Zukauf von Medingo) widmen sich diesem Thema. Ein wesentliches, ebenfalls relativ neues Merkmal besteht in der Verbindung zum kontinuierlichen Glukosemonitoring (CGM), welches seit dem Pumpenmodell Paradigm REAL-Time und bei dem aktuellen Modell Paradigm VEO optional existiert. Ein vom Patienten selbständig (ähnlich wie der Infusionsset) im Unterhautfettgewebe platzierter Glukosesensor gibt nicht nur fortlaufend die aktuellen Glukosewerte auf das Display der Insulinpumpe, er zeigt auch das Glukoseprofil und den Glukosetrend mit Hilfe von Pfeilen an. Zusätzlich existieren einstellbare Alarme und Voralarme für hyperglykämische und hypoglykämische Auslenkungen. Weniger Hypos Wird ein Glukosesensor zum Einsatz gebracht, so hat sich infolge des Zusammenspiels mit der Insulinpumpe eine neue Form der Insulinpumpentherapie herausgebildet, die Sensorunterstützte Pumpentherapie (SuP). Es gab bisher insgesamt 8 randomisierte, kontrollierte Studien, teilweise international durchgeführt, zum Vergleich der SuP mit der ICT und auch der CSII. Sie zeigten die Überlegenheit der SuP gegenüber den beiden anderen therapeutischen Optionen in Bezug auf die Verbesserung der HbA 1c -Werte. Patienten mit vorbestehendem niedrigen HbA 1c profitierten dagegen weniger von der Abnahme dieses Wertes, sondern von einer verringerten Rate an Hypoglykämien. Die Glukosekurven zeigten weiterhin bei allen Patienten eine Abnah- Abb. 1: Zwei Innovationen bei modernen Insulinpumpen: die Verbindung mit dem CGM bei der Paradigm VEO (links) und PatchPumpen wie die OmniPod (rechts). Ohne Teststreifen: Accu-Chek Mobile. 50 Tests am laufenden Band. Accu-Chek Mobile ist das erste Blutzuckermesssystem mit 50 automatisch codierten Tests am laufenden Band. In Verbindung mit Accu-Chek FastClix Mobile und der 6 Lanzettentrommel entfällt das Hantieren mit Teststreifen oder einzelnen Lanzetten. Alles in einem die wahrscheinlich einfachste Art der Blutzuckermessung. Erleben, was möglich ist. Sie machen den Test. Accu-Chek Mobile erledigt den Rest: Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test Test.50 ACCU-CHEK, FASTCLIX und ACCU-CHEK MOBILE sind Marken von Roche. Mehr erkennen, mehr erreichen. Mit Accu-Chek Diabetes Management. Ideal für Diabetiker mit Insulintherapie oder kostenfreie Telefonnummer: 0800 / (Mo Fr, Uhr) Diabetes-Forum 10/

3 20,0 SG/BZ (mmol/l) 15,0 10,0 7,8 3,9 2,2 KH (BE) Insulin (I.E./h) Diabetes-Forum 10/ me an hyperglykämischen Auslenkungen. Alle Verbesserungen korrelierten mit der Tragedauer des Glukosesensors. Bei geringfügiger Anwendung, wie das zum Beispiel in der Gruppe der Kinder und Jugendlichen in der JDRF-Studie der Fall war, traten nur marginale Verbesserungen auf. Aber auch hier profitierten jene Kinder, die den Sensor auch fortlaufend anwendeten.!! Die SuP ist ein erster Schritt in Richtung der automatisierten Insulininfusion, weil sie die wichtigen Hardware-Komponenten, die Insulinpumpe und den Glukosesensor, zusammenführt. Beide sind autonom, dass heißt unter normalen Bedingungen greift der Glukosesensor nicht in die glykämische Regulation ein, sondern bietet dem Patienten den lückenlosen Überblick über seinen Glukoseverlauf. Das System arbeitet damit als offenes System, entweder im CSII-Mode (also ohne die CGM-Komponente) oder im SuP- Mode (falls ein Glukosesensor zum Einsatz kommt). 13,9 1,0 2,0 Frühstück ➊ ➋ Abb. 2: Beispiel für die selbständige Abschaltung der Insulinpumpe Paradigm VEO : Am Abend hatte der Patient eine reichliche kohlenhydrat- und eiweißreiche Mahlzeit mit einem großen, kurzen Bolus abgedeckt (ein Kombinationsbolus wäre besser gewesen). Gegen 1 Uhr gaben Alarme den Hinweis auf eine sich entwickelnde Hypoglykämie. Der Patient überhörte sie ebenso wie den Alarm zur Hypoglykämieabschaltung (eingestellt bei 4,4 mmol/l = 80 mg/dl). Darauf unterbricht die Pumpe automatisch die Insulinabgabe, die Hypo wird verhindert. Gegen 2.30 Uhr erwacht der Patient und schaltet die Pumpe wieder zu. Sonst wäre dies gegen 3.00 Uhr automatisch erfolgt. Grund der erhöhten Werte bis zum frühen Morgen ist die durch die Eiweißaufnahme am Vorabend bedingte Glukoneogenese. Mit der Verbindung von CGM und Insulinpumpe ist ein erster Schritt in Richtung zur automatisierten, vom Glukosespiegel gesteuerten Insulinabgabe, dem so genannten Closed- Loop-System (artifizielles Pankreas), vollzogen. Trotzdem ist es aber noch ein weiter Weg bis zu einem marktfähigen Produkt, auch wenn bereits umfangreiche experimentelle Erfahrungen vorliegen. Aus der heutigen Sicht ist davon auszugehen, dass ein externes Closed-Loop-System favorisiert wird, bestehend aus der externen Insulinpumpe, einem externen Glukosesensor und einer Steuer- und Bedieneinheit, zum Beispiel in der Art eines Handheld-Computers (Abb. 4). Ein System mit implantierter Insulinpumpe und implantiertem Glukosesensor wurde ebenfalls bereits experimentell erfolgreich geprüft, ist aber aus der Sicht des Nutzen-Risiko- Verhältnisses und auch aus Kostengründen derzeit kein Entwicklungsschwerpunkt. Ein externes System, das heißt eine externe Insulinpumpe und ein vom Patienten selbständig im Unterhautfettgewebe platzierter Glukosesensor, sind Hardware-seitig mit dem System Paradigm VEO bereits im Markt verfügbar. Allerdings stellt die dabei noch nicht realisierte gesteuerte Insulininfusion eine wesentliche Herausforderung an die Algorithmen dar, also an jenen mathematischen Formalismus, der die vom Glukosesensor gemessenen Werte in die Insulinabgabemenge umrechnet. Weil der Glukosesensor im Unterhautfettgewebe platziert ist, sind die bei Glukoseanstiegen und -abfällen in der interstitiellen Flüssigkeit auftreten Das System Paradigm VEO bietet allerdings erstmals auch einen Eingriff in die Therapiesteuerung durch den Glukosesensor an, nämlich im Falle einer Hypoglykämie. Bei Erreichen eines voreingestellten Hypoglykämie-Schwellenwertes gibt das System zunächst Alarm. Wenn der Patient auf diese Alarmtöne nicht reagiert, weil er zum Beispiel sehr tief schläft, so unterbricht die Insulinpumpe die Insulinabgabe selbständig für 120 min (diese Funktion wird als LGS Low glucose suspend bezeichnet). Nach Ablauf dieser Zeit schaltet sie sich automatisch wieder zu, falls dies der Patient nicht vorher bereits manuell getan hat. Eine Hypoglykämie lässt sich auf diese Weise meist vermeiden, wie in einem Beispiel in Abb. 2 gezeigt. Durch die relativ kurzzeitige Unterbrechung über maximal 120 min besteht nicht die Gefahr einer reaktiven Hyperglykämie oder gar einer diabetischen Ketoazidose. Diese Funktion wird also nur wirksam, wenn eine Gefahrensituation entstanden ist, welche die Hypoglykämie eindeutig darstellt, und bietet damit Sicherheit über den Rahmen der bisherigen Insulintherapie hinaus. Die Hypoglykämieabschaltung kann verhindern, was ohne diese neue Möglichkeit mit Sicherheit eintreten würde. Closed-Loop-System

4 Diabetestechnologie SCHWERPUNKT den physiologischen Unterschiede zum Blutzuckerspiegel zu berücksichtigen. Die besondere Herausforderung des Algorithmus betrifft die Vorausberechnung der zu erwartenden Glukosewerte durch die vollzogene Insulinabgabe. Dabei zu berücksichtigen sind die von dem Patienten vorher aufgenommene Nahrung, durchgeführte körperliche Aktivität usw. Das heißt der Algorithmus hat vorausschauend die Entwicklung des Glukosespiegels über den Zeitraum der nachfolgenden 2 3 Stunden zu berücksichtigen. Nach wie vor liegen hier entscheidende Defizite für die Realisierung eines marktreifen Closed-Loop-Systems. Dabei sind diese Schwierigkeiten einerseits bedingt durch die auch die kurzwirksamen Insulinanaloga betreffende zu langsame und zu lange Wirkung des Insulins. Das macht eine zeitnahe Steuerung nur bedingt möglich. Andererseits bestehen Einschränkungen bei der Anwendung der Hardware. Wür- Abb. 3: Bestandteile eines Closed-Loop-Systems mit externer Insulinpumpe, einem externen Glukosesensor und einem Handheld-Computer, der die Algorithmen zur Steuerung der Insulinabgabe enthält. In der Darstellung rechts unten sind die zu berücksichtigenden Einflussfaktoren bei der Berechnung der Insulindosis dargestellt. Endlich. Insulin ohne tägliche Injektionen oder Schlauch. Diskret und ohne Infusionsset Alternative Tragestellen für hohe Flexibilität Automatisches und komfortables Setzen der Tefl onkanüle OmniPod ist eine eingetragene Marke der Insulet Corporation. Service-Hotline: Für mehr Informationen besuchen Sie Mehr Freiheit. Mehr Lebensfreude. Diabetes-Forum Mit mylife. 10/

5 Abb. 4: Zusammengehen von Insulinzufuhr und Glukosemessung zum Closed-Loop- System. i Glukosemessung Insulinzuführung Autor Dr. Andreas Thomas Earl-Bakken-Platz Meerbusch andreas.thomas@ medtronic.com Dr. Andreas Thomas ist Scientific Manager der Firma Medtronic, Geschäftsbereich Diabetes Zeit de nämlich der Glukosesensor im Gefäßsystem messen, die Insulininfusion vor die Pfortader der Leber geschaltet und zusätzlich bei abfallenden Glukosewerten Glukagon oder Glukose infundiert, so wären einfache Algorithmen anwendbar, wie sie prinzipiell aus den schon vor Jahrzehnten durchgeführten Untersuchungen mit dem Biostator bekannt sind. So allerdings haben die Algorithmen zu berücksichtigen, dass: der im Unterhautfettgewebe platzierte Glukosesensor in der interstitiellen Flüssigkeit misst, das Insulin über das subkutane Gewebe infundiert wird, wodurch es im Gegensatz zum endokrinen Insulin zuerst peripher und erst anschließend hepatisch wirksam wird bzw. eine andere Pharmakokinetik und -dynamik aufweist als endokrines Insulin, im Closed-Loop-System die Infusion von blutzuckererhöhenden Substanzen (Glukagon oder Glukose) aus Komplexitätsgründen zunächst nicht vorgesehen ist, wodurch starke Blutzuckerabfälle ungehindert eintreten können. Die Realisierung des Closed-Loop- Systems findet experimentell in verschiedenen Projekten sowohl in Europa als auch in den USA statt. Dass dabei die Entwicklung der Algorithmen einen wesentlichen Schwerpunkt darstellt, ist einleuchtend. Zur Kalkulation wird sich auch Methoden wie der Fuzzy Logic oder neuronaler Netzwerke bedient. Beide benötigen allerdings reichlich Computerkapazität, die schließlich bei einem denkbaren Endprodukt in einem Handheld-Computer unterzubringen ist. Die Realisierung der Vision eines vollständigen Closed-Loop-Systems, dessen Anwendung seitens des Patienten überhaupt keine Kenntnisse und aktiven Handlungen in Bezug auf seine Diabeteseinstellung erfordern würde, ist nicht sofort zu erwarten. Realistisch erscheint eher ein stufenweises Herantasten an dieses Ziel: Stufe 1: Verbindung von Glukosesensor und Insulinpumpe im offenen System (im Markt realisiert seit der Paradigm REAL-Time) Stufe 2: Beeinflussung der Insulinabgabe der Insulinpumpe durch den Glukosesensor im Falle der kritischen Stoffwechselsituation Hypoglykämie (ebenfalls bereits im Markt realisiert mit der Paradigm VEO) Stufe 3: partielles Closed-Loop (automatisierte Steuerung nur in der Nacht) Stufe 4: Semi-Closed-Loop (Zuhilfenahme von Eingaben der Patienten zu Mahlzeiten und zur körperlichen Aktivität) Stufe 5: vollständiges Closed- Loop Noch nicht klar ist, ob eventuell auch die Infusion von Glukagon in die Regulation des Systems einbezogen wird, was aber die Verfügbarkeit einer stabilen, flüssigen Darreichungsform voraussetzt. Weiterhin sind Entwicklungsarbeiten im Gange, um für den Patienten akzeptable Lösungen im Sinne des Komforts zu schaffen. Dazu zählen die Entwicklung von doppellumigen Infusionssystemen und auch die Kopplung von Infusion und Glukosemessung in einem Infusionsset. Probleme zu klären Das Ziel des technischen Fortschritts sollte ein Closed-Loop-System sein. Auch wenn die Hardware eines Closed-Loops prinzipiell vorhanden ist, sind noch vielfältige Probleme zu klären. Die Genauigkeit der Glukosemessung ist mit ca. 12% zunächst akzeptabel, auch wenn eine weitere Verbesserung willkommen sein wird. Wesentlich ist aber die Zuverlässigkeit der Sensoren. Datenlücken sind ebenso wenig akzeptabel wie Fehler bei der Kalibrierung der Sensoren. Systeme, die überhaupt nicht kalibriert werden müssen, sind daher wichtiges Ziel der Entwicklungsarbeit. Schließlich werden auch extrem kurz wirksame Insuline wie das ViaJect TM der Firma Biodel sehr hilfreich sein und damit die in dem Algorithmus zu berücksichtigende prädiktive Zeit verringern. Denkbar ist auch die Einbeziehung von Daten über vitale Funktionen wie Puls/Herzrate, Atmung usw., die sich nicht-invasiv über kleine, auf die Haut aufgeklebte Sensor-Pads gewinnen lassen. Grundsätzlich gilt, dass die Entwicklung des Closed-Loop-Systems deutliche Fortschritte zu verzeichnen hat. Das viele Jahre nur als Vision anzusehende Zusammengehen von Insulinzufuhr und Glukosemessung ist greifbar (Abb. 4). 30 Diabetes-Forum 10/2010