Pau l-ehrl ich-l nstitut - Bundesamt für Sera und lmpfstotfe -

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1 Pau l-ehrl ich-l nstitut - Bundesamt für Sera und lmpfstotfe - Bekanntmachung über die Zulassung von Arzneimitteln Abwehr von Arzneimittelrisiken Anhörung zu einer Maßnahme zur Risikovorsorge über die Zulassung und Registrierung von zellulären Blutprodukten und gefrorenem Frischplasma, Stufe ll Mit Schreiben vom , veröffentlicht im BAnz Nr. 204 vom hat das Paul- Ehrlich-lnstitut alle pharmazeutischen Unternehmer, die zelluläre Blutprodukte und gefrorenes Frischplasma herstellen, zu einer beabsichtigten Maßnahme zur Risikovorsorge angehört. Auf Grund der Stellungnahmen der pharmazeutischen Unternehmer wird nun erwogen, durch Auflage zur Zulassung die nachfolgenden Anforderungen festzulegen: 1. Bei der Herstellung von Vollblut, zellulären Blutkomponenten (ausgenommen Nabelschnurblut) und Plasma zur Transfusion darf ab dem 01. April 2005 kein Ausgangsmaterial aus Spenden verwendet werden, bei deren Spender nach dem 01. Januar 1980 im Vereinigten Königreich Großbritannien und Nordirland Operationen und/oder Transfusionen durchgef ührt wurden In die Fach-und Gebrauchsinformation ist unter Nebenwirkung folgender Hinweis aufzunehmen: lm Vereinigten Königreich Großbritannien und Nordirland wurde über Einzelfälle berichtet, in denen bei Empfängern von Transfusionen, deren Spender später an der varianten Creutzfeldt-Jakob Krankheit (vcjk) erkrankten, ebenfalls der,,erregel' (sogenannte Prionen) nachgewiesen wurde. Bei der vcjk handelt es sich um eine in Deutschland bislang nicht beobachtete Erkrankung, die durch den Verzehr von bestimmten Nahrungsmitteln aus BSE-kranken Rindern erworben werden kann. Kosten werden gesondert erhoben. Begründung: Die Auflage zu 1. beruht auf $ 28 Abs. 3c Satz 1 Nr. 1 AMG. Danach kann das Paul-Ehrlich- Institut, soweit es u. a. zur Risikovorsorge geboten ist, bei den o. g. Arzneimitteln durch Auflage anordnen, dass bei ihrer Herstellung und Kontrolle bestimmte Anforderungen eingehalten und bestimmte Maßnahmen und Verfahren angewendet werden. Die Auflage zu 2. beruht auf $ 28 Abs. 2 Nr. 2 und Nr. 2a AMG und soll gewährleisten, dass die Fach- und Gebrauchsinformation den Vorschriften der SS 11 und 11a AMG entspricht, indem mögliche Nebenwirkungen adäquat beschrieben werden. Die Auflage zu f. ist geboten, um dem Risiko der Weiterverbreitung der Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vcjk) durch Bluttransfusionen oder chirurgische Instrumente zu begegnen. Da bisher keine Suchtests zum Ausschluss einer Infektion mit Prionen im gespendeten Blut zur Verfügung stehen, besteht die inzwischen durch zwei klinische

2 - Beobachtungen (s. unten) belegte Möglichkeit, dass durch die Nahrungskette mit dem vcjk- Erreger Infizierte die lnfektion an Empfänger der aus der Spende hergestellten Blutzubereitungen weitergeben könnten. Die Exposition der Bevölkerungegenüber BSE-Risikomaterialien in der Nahrungskette als auch die Anzahl der bisher diagnostizierten vcjk-fälle sind im Vereinigten Königreich Großbritannien und Nordirland (UK) bei Weitem am höchsten. Dort solcherart durch Transfusionen infizierte Personen könnten durch Blutspenden das vcjk auslösende Agens weiter verbreiten, was durch die Auflage verhindert werden soll. Außerdem muss die Möglichkeit berücksichtigt werden, dass über bei noch nicht erkennbar infizierten Patienten benutzte Operationsbestecke die Erkrankung übertragen worden sein könnte, soweit nicht die Einhaltung der nach neueren Erkenntnissen erforderlichen Desinfektionsmaßnahmen sichergestellt war. Darüber hinaus muss in der Fach- und Gebrauchsinformation auf die inzwisöhen dokumentierte Übertragbarkeit von vcjk durch Bluttransfusion als mögliche Nebenwirkung hingewiesen werden, damit eine sachgerechte Aufklärung der Patienten durch den Arzt erfolgen kann. Das 1996 erstmals beobachtete Krankheitsbild vcjk ist eine nach dem derzeitigen Wissensstand regelmäbig tödlich verlaufende, nicht kausal behandelbare neurologische Erkrankung. es gitt inzwijchen als gesichert, dass es sich bei vcjk um ein Übergreifen der Rinderseuche Bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE) auf Menschen handelt, vermittelt durch den Verzehr kontaminierten Rindermaterials. Solche sog. Risikomaterialien (2.8. Hirnund Hirnanhangsgewebe) sind inzwischen durch entsprechende Untersuchung der Rinder und durch strenge Auflagen bei der Schlachtung aus der Nahrungskette eliminiert worden. Wie BSE gehört die neue Erkrankung vcjk zu der Gruppe der transmissiblen spongiformen Enzephalopathien (TSE). Sie unterscheidet sich von der seit 1920 bekannten, sporadisch auftretenden Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) durch ein bevorzugtes Auftreten in jungem Alter, verlängerten Verlauf und ein unterschiedliches Muster neurologischer StÖrungen. Entscheidend für die Sicherung der Diagnose ist der histopathologische Nachweis der typischen spongiformen (schwammartigen) Veränderungen in Kombination mit als,jloride Plaques" bezeichneten Ablagerungen von sogenannten Prionen. Diese Prionen, ein aus der Bezeichnung,,Proteinacious Infectious Particle" gebildetes Kurzwort, stellen nach der zurzeit vorwiegenden Theorie das auslösende Agens von TSE dar. Es handelt sich um in der Aminosäurensequenz mit einem körpereigenen Protein bisher unbekannter Funktion (sog. Prionprotein, cellular prion protein, PrP') identische, aber anders gefaltete und damit in den physikochemischen Eigenschaften sehr unterschiedliche Proteine, die in der Fachliteratur hairtig nach ihrer Resistenz gegenüber dem Abbau durch Proteasen als PrP'"', oder auch nach-dem am längsten bekannten Prototyp der TSE, der Schafkrankheit Scrapie, als PrPsc bezeichnet werden. Ein wichtiger Beleg für die Priontheorie ist, dass es kürzlich gelang, synthetisch Prionen herzustellen, die in Mäusen neurologische Störungen hervorriefen (Legnamet al., Science 305: ;2004). Nach neuen Erkenntnissen muss davon ausgegangen werden, dass das vcjk auslösende Agens im Blut enthalten sein und durch Blutzubereitungen übertragen werden kann. In zahlreichen Tierexperimenten konnten Anhaltspunkte für eine mögliche Infektiosität von Blut zusammengetragen werden (Übersicht bei Löwer J: Die Risikoeinschätzung einer Übertragung von Prionkrankheiten durch Blut, Augenhornhaut und Hirnhaut. In: Hoernlimann B, Riesner D Kretschmar H. Prionen und Prionkrankheiten. Walter de Gruyter Berlin - New York, 2001), In einem Experiment an Schafen wurde konkret nachgewiesen, dass TSE durch Transfusionen übertragbar ist: Mit oral verabreichtem BSE-Material infizierten oder natürlich für Scrapie anfälligen Schafen wurden Blutkomponenten entnommen, die auf genetisch für TSE empfängliche Schafe transfundiert wurden und in einigen Fällen typische Erkrankungen der Empiängärschafe auslösten (Hunter N et al.: J Gen Virol 83: ;2002). lnzwischen sind im Vereinigten Königreich Großbritannien und Nordirland (nachfolgend als UK ffür United Kingdoml abgekürzt) auch beim Menschen zwei Fälle beobachtet worden, die

3 als Übertragungen des vcjk-agens durch Transfusionen angesehen werden müssen. In UK, das weitau stärker als alle anderen Länder mit BSE belastet war, sind bisher ingesamt 153 (Stand ) definitive oder wahrscheinliche Erkranküngsfälle von vcjk aufgetreten. Einige dieser Patienten waren vor Ausbruch der Erkrankung Blutspender. Insgesamt 17 identifizierte Empfänger solcher Blutspenden wurden der Beobachtung durch die britische National Creutzfeldt-Jakob Disease Surveillance Unit (NCJDSU) zugeführt. Der erste im Dezember 2003 in UK bekannt gewordene Fall von vcjk bei einem so überwachten Patienten, der eine Bluttransfusion von einem Spender erhalten hatte, der zwischenzeitlich an vcjk erkrankt und verstorben war, wurde kürzlich publiziert (Llewelyn et al., Lancet 363: ;20A4. Am wurde bekannt, dass in UK ein zweiter Fall einer möglichen Ubertragung von vcjk durch eine Bluttransfusion beobachtet wurde (Peden et al., Lancet 364: ;2004), Es handelt sich um eine Person ungenannten Geschlechts und Alters, die 1999 eine Transfusion von nicht-leukozytendepletierten Erythrozyten von einem Spender erhielt, bei dem 2001 vcjk festgestellt wurde. Der Fall weist die Besonderheit auf, dass die Person nicht an einer neurologischen Krankheit verstarb, also nicht das typische Krankheitsbild vcjk entwickelte. Dies könnte bedeuten, dass hier eine,,subklinische" Infektion stattgefunden hat, es muss jedoch auch als wahrscheinlich angesehen werden, dass eine vojk-erkrankung zu einem späteren Zeitpunkt ausgebrochen wäre, wenn der Patient länger gelebt hätte. Bei der Autopsie fand sich im Gehirn zwar kein Hinweis auf eine Prionenerkrankung, aber Prionen wurden mit mehreren Methoden in der Milz entdeckt, immunzytochemisch auch in Halslymphknoten. Dies ist von lnteresse im Zusammenhang mit einer Publikation von Hilton et al. (J Pathol, online publication DOI: /path. 1580), nach der die Häufigkeit des Nachweises von Prionen in lymphoretikulären Geweben im Vergleich zu der Häufigkeit von vcjk unerwartet hoch ist. Weiterhin ist die Angabe von Bedeutung, dass der Patient im Codon 129 des Prionproteins heterozygot war. Während bei allen bisher beobachteten Erkrankungsfällen vcjk eine Homozygotie für Methionin (ansonsten ca. 40o/o der gesunden Bevölkerung) vorlag, könnte nach dieser neuen Beobachtung auch der Rest der Bevölkerung betroffen sein. Daher ist nicht auszuschließen, dass in UK ein zweiter, verzögerter und stärker ausgeprägter Gipfel von vcjk nachfolgen könnte. Die Entwicklung von diagnostischen Methoden zum Nachweis von PrP'"' macht zwar Fortschritte. Wie kürzlich von P. Brown vorgetragen (EPFA& PEI Xlth NAT Workshop, Paris, Mai 2004), gelingt der Nachweis inzwischen im Blut von TSE-erkrankten Tieren. Es gibt auch einige viel versprechende neue methodische Ansätze. Aber es ist nach wie vor nicht absehbar, ob und wann ein für das Routinescreening geeigneter Test zur Verfügung stehen wird, der in der Lage ist, das Agens beim Menschen in der oräklinischen Phase, wo die Spiegel vermutlich noch wesentlich niedriger sind, zuverlässig erkennen. Daher sind die Möglichkeiten, vorsorgliche Maßnahmen zu ergreifen, bislang noch auf die Formulierung von anamnestischen Spenderauswahlkriterien und auf die Anwendung von Herstellungsschritten zur Entfernung oder Abreicherung von Prionen beschränkt. Solche Herstellungsschritte sind bereits seit Langem Bestandteil der Verfahren zur Fraktionierung von Plasma und Aufreinigung der industriellen Plasmaprodukte (2.8. Gerinnungsfaktoren, lmmunglobuline, Albumin). So wird in dem CPMP POSITION STATEMENT ON CREUTZFELDT-JAKOB DISEASE AND PLASMA.DERIVED AND URINE.DERIVED MEDICINAL PRODUCTS vom Juni 2004 [EMEA/CPMPlBWPl2879l02lrev. 1] ausgeführt, dass die zur Vedügung stehenden Daten anzeigten, dass die Herstellungsmethoden für Arzneimittel aus fraktioniertem Plasma die Infektiosität reduzieren würden, sofern eine solche durch menschliches Plasma bestünde. Zudem sollte erwähnt werden, dass Blut aus UK weder zur Herstellung von Plasmaprodukten noch von Blutkomponenten zur Transfusion auf dem deutschen Mark verwendet wird und wurde Bzgl. der Blutkomponenten zur Transfusion wurde mit Beschei des Paul-Ehrlich-lnstituts vom (BAnz. S ) zum die Abreicherung von Leukozyten angeordnet, da es gewisse tierexperimentelle Hinweise gibt, dass die Infektiosität

4 vorwiegend in Leukozyten lokalisiert ist. lm Falle des Zutreffens dieser Annahme dürfte also die Anordnung über die Leukozytendepletion zu einem weiteren Sicherheitsgewinn in Bezug auf die Vermeidung einer Ubertragung von vcjk durch Blutprodukte geführt haben. Die Wirksamkeit dieser Maßnahme scheint jedoch begrenä zu sein. Neuere Untersuchungen (Gregori L et al,, Lancet 364:529ff.;2004) zeigen, dass die Leukozytenfiltration den zellulär gebundenen Anteil der Infektiosität reduziert, aber insgesamt nur ca. 42'/o der gesamten endogenen (nicht artefiziell gespikten) Infektiosität aus dem Blut von Scrapie-infizierten Hamstern entfernt. Daher kann die Leukozytenreduktion als sinnvolle Maßnahme, aber nicht als zuverlässiger Schutz gegen eine vojk-übertragung angesehen werden. Deshalb müssen auch weiterhin zw Risikovorsorge vor allem anamnestische Spenderauswahlkriterien herangezogen werden. Das Risiko einer Infektion über den Verzehr von BSE-Risikomaterialien in der Nahrungskette bestand im Wesentlichen in UK in der Zeit von 1980 bis 1996 (s. Bericht'Gesamtstrategie Blutversorgung angesichts vcjk'; erhältlich unter Seit Oktober 2001 werden daher Spendewillige, die sich zwischen 1980 und 1996 ein halbes Jahr oder länger in Großbritannien aufgehalten haben, nicht mehr zur Spende zugelassen. Da nunmehr zwei Fälle in UK beobachtet wurden, die als Übertragung des vcjk auslösenden Agens durch Transfusionen anzusehen sind, erscheint es geboten, Personen von der Blutspende in Deutschland auszuschließen, denen nach 1980 in UK Blutprodukte verabreicht wurden. Dies schließt prinzipiell auch Plasmaprodukte ein, da in UK erst seit 1998 heimisches Plasma nicht mehr zut Herstellung von therapeutischen Präparaten verwendet wird und da keine ausreichenden Unterlagen über die Herstellung und Reinigungsschritte der in UK verwendeten Arzneimittel vorliegen, da diese zu keinem Zeitpunkt in Deutschland zugelassen waren. Patienten, die regelmäßig Blutprodukte erhalten, wie z.b. Hämophiliepatienten, sind sich dessen selbstverständlich bewusst und sind zudem auch bereits auf Grund dieser Erkrankung von der Blutspende ausgeschlossen. Für sie muss daher im Hinblick auf in UK erhaltene Blutprodukte keine gesonderte Regelung getroffen werden. Allerdings ist zu erwarten, dass ein großer Teil der in UK ärztlich behandelten Personenicht in jedem Fall wissen dürfte, ob ihnen ein Blutprodukt verabreicht wurde. Außer zur kontinuierlichen Behandlung von Erkrankungen werden Blutprodukte in der überwiegenden Zahl der Fälle im Rahmen von schweren Operationen verabreicht. Um den dadurch einem potentiell höheren Risiko einer vcjk-lnfektion ausgesetzten Personenkreis möglichst sicher erfassen zu können, wurde daher in Abänderung der mit Schreiben vom beabsichtigten Maßnahme der Ausschluss der Spender enryeitert auf alle Personen, bei denen nach dem 01. Januar 1980 im Vereinigten Königreich Großbritannien und Nordirland Operationen und/oder Transfusionen durchgeführt wurden. Diese Spezifizierung war insoweit notwendig als die vorher gewählte Beschränkung auf schwere Operationen zu unspezifisch war und die meisten Spender eine solche Ditferenzierung nicht vornehmen können. Außerdem werden durch die jetzt beabsichtigte Maßnahme auch solche Spender ausgeschlossen, die dem Risiko einer Infektion durch Operationsbestecke ausgesetzt waren. (lronside JW. The spectrum of safety: variant Creutzfeldt-Jakob disease in the United Kingdom: Semin Hematol.2003 Jul;40(3 Suppl 3):16-22.). Vor allem bei Operationen vor dem Jahr 2003 ist zu vermuten, dass die für vcjd spezifischen Dekontaminationsmaßnahmen noch nicht dem heutigen Erkenntnisstand entsprochen haben (Part 4 of revised guidance: /index.htm). Die in Zitter 2 beabsichtigte Maßnahme ist erforderlich um sicherzustellen, dass Patienten über alle möglichen zu erwartenden Risiken angemessen aufgeklärt werden. Von den beabsichtigten Maßnahmen kann Nabelschnurblut ausgenommen werden, da es bisher keine konkreten Anhaltspunkte dafür gibt, dass bei subklinisch an vcjk erkrankten Frauen ein Übergang von Prionen in Nabelscl'rnurblut stattfinden könnte. Die Auflage zu 2. ist anzuordnen, da in der Packungsbeilage und der Fachinformation bislang keine Hinweise auf das o.g. Risiko enthalten sind. Zwar ist die Wahrscheinlichkeit, dass es in Deutschland zu einer Ubertragung von vcjk durch die Anwendung zellulärer Blutprodukte und GFP kommt, äußerst gering. Die Verpflichtung des pharmazeutischen

5 7 Unternehmers zur Angabe von Nebenwirkungen besteht jedoch, insbesondere bei schwersten Gesundheitsschäden, bereits bei einem geringen Verdachtsgrad. Insbesondere tritt diese Informationspflicht nicht erst dann ein, wenn der gegen das Arzneimittel erhobene Verdacht wissenschaftlich erhärtet ist (vgl.: Auszug aus dem sog.,,contergan Beschluss" des LG Aachen vom in Kloesel/Cyran, Arzneimitttelrecht-Kommentar, E 1.). Bezüglich der in der Anhörung vom unter Punkt 2 beabsichtigten Maßnahme, betreffenden möglichen Spenderausschlusses von Transfusionsempfängern, werden Sie in einem getrennten Schreiben zu einer öffentlichen Sondersitzung in das Paul-Ehrlich-lnstitut eingeladen, der die von lhnen angesprochenen Probleme gemeinsam erörtert werden sollen. Es wird den pharmazeutischen Unternehmern Gelegenheit gegeben, zu der beabsichtigten Maßnahme innerhalb von zwei Wochen nach Bekanntgabe im Bundesanzeiger Stellung zu nehmen. Langen, den 4. Februar2005 Paul-Ehrlich-l nstitut - Bundesamt für Sera und lmpfstoffe - Prof. Dr. med. J. Löwer 5