Off-label und Off-license Verschreibung von Medikamenten

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1 Off-label und Off-license Verschreibung von Medikamenten Stephan Krähenbühl Klinische Pharmakologie & Toxikologie Universitätsspital Basel

2 Inhalt Was genau heisst Label? Ausmass des Problems «off-label» und «off-license» Wer vergibt den Label? Wann ist off-label gerechtfertigt? Vergütung durch Krankenkasse? Was sind die Risiken von off-label Verschreibungen? Rechte & Pflichten des Verschreibers und des Apothekers Beispiele für off-label Gebrauch von Medikamenten

3 Definitionen Was heisst Label? Label beinhaltet die im Arzneimittelkompendium festgelegte Indikation, Dosierung und galenische Form Der Label wird in der Schweiz von der Swissmedic vergeben (market authorization, MA) Was heisst off-label? Anwendung eines Medikamentes ausserhalb des Labels Das Medikament hat MA in der Schweiz Was heisst off-limitation? Die Anwendung bestimmter Arzneistoffe ist mit einer Limitation versehen (z.b. Fibrosestadium bei HCV). Anwendung ausserhalb dieser Limitation Was heisst off-license? Das Medikament ist in dieser (galenischen) Form oder auch überhaupt nicht in der Schweiz registriert

4 Off-label / off-licensed - Häufigkeit Verschiedene Studien bzgl. off-label und unlicensed Einsatz von Arzneimitteln in Europa - Je nach Studie erhalten im Spital 36-92% aller Patienten mindestens 1 Arzneimittel off-label oder off-license - V.a. in Onkologie, Pädiatrie und auf Intensivstationen Pädiatrie CHUV (Lausanne) - 51% licensed, 24% off-licensed, 25% off-label - Off-label/off-licensed im stationären Bereich häufiger als im ambulanten: 25-94% vs % aller Verordnungen - Am häufigsten bei kritisch kranken Kindern, bei Frühgeburten und in der Neonatalogie: in diesen Bereichen 40-94% aller verordneten Arzneimittel Swiss Med Wkly 2006;136:218-22

5 Koffein und Apnöe bei Frühgeburten Methylxanthine wie Koffein stimulieren das Atemzentrum Koffein wird prophylaktisch oder therapeutisch bei Frühgeburten zur Stimulation der Atmung verabreicht Dosierung 20 mg/kg Ladedosis, dann 5-10 mg/kg pro Tag parenteral, solange als notwendig Studie: Langzeiteffekt von Koffein auf kombinierten Endpunkt (Tod, CP, kognitive Defekte, Blindheit, Taubheit) nach 18 bis 21 Monaten vs. Placebo N Engl J Med 2007;357:

6 Koffein und Apnöe bei Frühgeburten N Engl J Med 2007;357:

7 Wichtige Arzneimittelbehörden ICH (International conference of harmonization EU (EMA) USA (FDA) Japan Rest der Welt: Australien, Kanada, Swissmedic

8 Organisation Swissmedic

9 Einzureichendes Dossier Allgemeine Unterlagen Adresse der Firma Verantwortliche Personen Technische Unterlagen Dokumentation der Herstellung des Arzneistoffs und Arzneimittels Präklinisches Dossier Wirkungsmechanismus in vitro oder im Tier Proof of concept im Tier Kinetik und Interaktionen im Tier Sicherheitspharmakologie & Toxikologie im Tier Klinisches Dossier «Guidelines» ICH, EMA, FDA

10 Kinetische und dynamische Daten Vollständige Kinetik (und allenfalls Dynamik) im Menschen Spezielle Populationen: Leber-, Niereninsuffizienz, Dialyse, Geriatrie, allenfalls Kinder Interaktionen (kinetisch und dynamisch) Proof of Concept und Dosisfindung Geeigneter Biomarker Wichtige Grundlagen für Phase III Wirksamkeit und Sicherheit Je nach Studienlage 1-2 grosse (meist mc), db, randomisierte Phase III-Studien Klinisches Dossier Clin Pharmacol Ther 2005;78:412-21

11 Begutachtung durch Swissmedic Prozess Zeitachse 120 Tage hmec-sitzung Ca. 120 Tage Ca. 120 Tage

12 Swissmedic Medicine Expert Committees MEC Swissmedic Medicines Expert Committees Reglement/Kodex hmec Human Medicines Expert Committee 8 ordentliche Mitglieder 33 ausserordentliche Mitglieder vmec Veterinary Medicines Expert Committee 7 ordentliche Mitglieder 8 ausserordentliche Mitglieder

13 hmec Zusammensetzung & Organisation Zusammensetzung 2 Präkliniker 6 Kliniker: 1 Klinischer Pharmakologe/Internist, 1 Klinischer Pharmakologe, 1 Onkologin, 1 Infektiologe, 1 Hepatologe/Immunologe, 1 Neurologe Bei Bedarf können Spezialisten aus dem äusseren MEC zugezogen werden Auswahl Klinisch tätige Personen, welche selbst auch Forschung (isb. Klinische Studien) durchgeführt haben Abdeckung mindestens 1 wichtigen Gebiets in der Pharmakotherapie Restriktion und Offenlegung der Verbindungen zur Pharmaindustrie Sitzungen 1 mal pro Monat Traktandenliste wird von Swissmedic 1 Monat vor der Sitzung zugestellt

14 Entscheidungsfindung Zu beantwortende Fragen Überwiegt der Nutzen das Risiko dieser Therapie? me-too Präparate: werden meistens auch vs. Placebo und nicht gegen das schon vermarktete Präparat geprüft. Das Nutzen/Risiko-Verhältnis muss sicher besser sein als das von Placebo Nicht behandelte Frage Ist das Produkt pharmakoökonomisch sinnvoll Entscheidungsfindung und Antwort an Firma MEC macht Vorschlag an Swissmedic Swissmedic entscheidet und gibt Antwort an Firma

15 Rivaroxaban bei Patienten mit tiefer Venenthrombose Offene, randomisierte Studie bei Patenten mit tiefer Venenthrombose (TVT) Rivaroxaban (15 mg q12h für 3 Wochen gefolgt von 20 mg/tag) vs. Enoxaparin (1mg/kg q12h) gefolgt von Warfarin für 6 12 Monate Primärer Endpunkt: TVT, LE Sicherheit: Major bleeding N Engl J Med 2010;363:

16 Risiken von off-label / unlicensed use Wirksamkeit oft nicht genügend gezeigt Medikationssicherheit oft nicht gewährleistet - Medikationsfehler möglich wegen spezieller Zubereitungen - Fehlender Pharmakovigilanceplan Praktische Probleme mit der Arzneimittelzubereitung und -verabreichung - ungeeignete Dosierung von Tabletten 4- oder 8- teln, zermörsern - ungeeignete Dosierung bei Lösungen Verdünnungen - zu grosse Volumina bei Injektionslösungen - schlechter Geschmack

17 Limitiertes Marktpotential oft nur kleine Populationen, Registrierung ist teuer Ethische und rechtliche Besonderheiten Teilweise aufwendige galenische Entwicklungen nötig Aufwendige - schwer realisierbare Studiendesigns in speziellen Populationen (z.b. in der Pädiatrie) Schwierigkeiten bei der Patientenrekrutierung Grösseres Risiko für das Auftreten von UAW (Haftpflicht, Imageverlust) Angst vor negativer Studie Oft kleinere Investigator-initiated Trials Ursachen für fehlende Studien

18 Rechte, Pflichten und Ethik Arzt Ärzte dürfen off-label und off-license verschreiben, tragen aber die Verantwortung und können belangt werden Der Patient muss über Wirkung und Risiken gut aufgeklärt werden; Aufklärung dokumentieren Es muss sich um eine schwerwiegende Krankheit handeln Gleichwertige on-license Präparate dürfen nicht verfügbar sein Firma Darf den off-label Gebrauch nicht propagieren Falls der Firma auffällt, dass das Medikament für eine off-label Indikation viel gebraucht wird, muss sie darauf reagieren Apotheker Lege artis Herstellung von Medikamenten Kann dem Arzt allenfalls Alternativen aufzeigen und Patient informieren

19 Off-label/off-license und Krankenkassen Seit dem 1. März 2011 geregelt in den Artikeln 71a und 71b der Verordnung über die Krankenversicherung (KVV) Vergütung ist möglich, wenn - Arzneimittel ist unverzichtbarer Teil eines Behandlungskomplexes, der von der obligatorischen Krankenversicherung (OKP) übernommen wird (meist Onkologie) - Wenn vom Medikament ein grosser therapeutischer Nutzen gegen eine Krankheit erwartet wird, die für die versicherte Person tödlich verlaufen oder schwere und chronische gesundheitliche Beeinträchtigungen nach sich ziehen kann. Gleichzeitig muss eine wirksame und zugelassene Alternative fehlen - In beiden Fällen muss der therapeutische Nutzen in einem angemessenen Verhältnis zu den Kosten stehen Für die Kostenübernahme braucht es in jedem Einzelfall eine Gutsprache des Versicherers, der bei der Prüfung der Kriterien seinen Vertrauensarzt zu konsultieren hat Der Entscheid des Versicherers ist juristisch anfechtbar

20 Vorschlag SGV für Beurteilung von off-label Onkologica

21 On-Label und Off-Label-Gebrauch wichtiger Arzneistoffe 2009 CH + CH (+) CH + Stanford University. All Rights Reserved. Stanford, CA (650)

22 Dimethylfumarat (DMF) Chemie und Geschichte Fumarsäureester wurden schon 1958 durch den Chemiker Walter Schweckendiek für die Therapie von Psoriasis vorgeschlagen (off-license und offlabel) Eine Mischung von Dimethylfumarat (DMF) und Monoethylfumarat (MEF) ist in Deutschland schon seit 1994 für die Therapie von Psoriasis registriert Die Therapieerfahrung seit 1994 beträgt mehr als Patientenjahre Wirksamkeit für andere Autoimmunkrankheiten wurde festgestellt, z.b. für MS Topisches DMF ist ein starkes Kontaktallergen In der Schweiz wurde bis 2014 MEF off-license verschrieben und 2014 von der Swissmedic für MS registriert

23 Dimethylfumarate (DMF) klinische Pharmakologie DMF ist im Magen stabil und wird im Duodenum zu MMF hydrolysiert Weitere Hydrolyse in Enterozyten und Leber Wirksam ist wahrscheinlich MMF Verteilungsvolumen von MMF 0.9 L/kg Metabolismus durch weitere Hydrolyse und im Zitronensäurezyklus (keine CYPs) 60% als CO 2 exhaliert, Rest renal eliminiert (<5% MMF) Terminale HWZ MMF 1 h

24 Dimethylfumarat (DMF) - Wirkmechanismus Der genaue Wirkmechanismus von DMF bezüglich Immunsuppression ist nicht bekannt DMF aktiviert den nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) Pathway in vitro und in vivo in Tieren und Menschen wichtig für Antwort auf oxidativen Stress MMF ist auch ein Agonist am Nikotinsäurerezeptor (hydrocarboxylic acid receptor 2, HCA 2 ) J Clin Invest 2014;124: HCA 2 wird im Fettgewebe (antilpolytischer Effekt), auf Immunzellen und in der Haut exprimiert

25 Dimethylfumarat (DMF) Wirksamkeit bei MS Randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase III- Studie in Patienten mit relapsingremitting MS Behandlung mit Placebo (n=408), DMF 240 mg q12h (n=410) oder DMF 240 mg q8h (n=416) für 2 Jahre Primärer Endpunkt: Fraktion der Patienten mit relapse Multiple sekundäre Endpunkte inklusiv Sicherheit N Engl J Med 2012;367:

26 Dimethylfumarat (DMF) Wirksamkeit bei MS Signifikanter Effekt auf relapse rate (primärer Endpunkt) Die zwei untersuchten Dosen waren gleich wirksam Signifikante Effekte auch auf neu auftretende, Gadolinium-positive Läsionen im ZNS N Engl J Med 2012;367:

27 Dimethylfumarate (DMF) unerwünschte Wirkungen 3 wichtige UAWs Flushing Dyspepsie Lymphopenie N Engl J Med 2012;367:

28 Dimethylfumarat (DMF) Assoziation mit PML 42 Jahre alte Frau mit progressiver, rechtseitiger Hemiparese seit 5/2012 Diagnose eines MS-Schubs am 9/2012 Beginn einer Therapie mit 3 g Methylprednisolon i.v. ohne Erfolg Die Frau hatte eine bekannte Psoriasis, Therapie mit 420 mg DMF/MEF pro Tag seit 2007 MRI mit multifokalen, Kontrastmittel aufnehmenden Läsionen in der weissen Substanz DD progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), PCR positiv für JC Virus Hämatologische Daten zeigten intermittierend schwere Lymphopenien (200/µL) seit Start mit DMF/MEF Graduelle Erholung nach Stopp von DMF/MEF N Engl J Med 2013;368:1658-9

29 Prophylaxe und Therapie von Delirien Definition (DSM-IV) Störung des Bewusstseins und der Aufmerksamkeit Änderungen der Wahrnehmung (Gedächtnis, Orientierung, Sprache, Auffassung) Akuter Beginn und fluktuierender Verlauf Vorliegen eines medizinischen Krankheitsfaktors Prophylaxe Somatische Krankheiten behandeln Pharmakologisch: niedrig dosierte Neuroleptika Therapie Somatische Krankheiten behandeln Unruhe: Benzodiazepine Halluzinationen: Neuroleptika (höher dosiert)

30 Label von Haldol bei Erwachsenen Indikationen Psychotische Symptome Schizophrenie, Manien und maniforme Zustände Psychomotorische Erregungszustände Zerebralsklerotisch bedingte Unruhe Erregungszustände beim Alkoholentzugssyndrom Hyperkinesien Übelkeit und Erbrechen verschiedener Ursache Dosierung Schizophrenie, Manie: 3 bis 20 mg/die Erregungszustände: 1.5 mg/die Alkohol: 3 bis 6 mg/die Typische Dosen bei Delirien 0.5 mg q8h

31 Label von Seroquel bei Erwachsenen Indikationen Schizophrenie Bipolare Störungen Manische Episoden als Monotherapie für 12 Wochen oder in Kombination mit Lithium bzw. Valproat für 3 6 Wochen Depressive Episoden Rückfallprophylaxe bei Patienten, deren akute manische oder akute depressive Episode auf Quetiapin gut angesprochen hat Dosierung Wirksame Dosen mg/die Tabletten auf dem Markt: 25 mg, 100 mg, 200 mg bzw. 300 mg Quetiapin Typische Dosen bei Delirien Prophylaxe: 5/5/10 mg/die Therapie: 10/10/25 mg/die

32 Neuroleptika bei Patienten mit Delirium Nur sehr wenig randomisierte, kontrollierte Studien NICE guidelines - Prophylaxe und Therapie mit der tiefsten Dosis Haloperidol (3 x 1 mg/die) - Bei Kontraindikationen atypische wie Olanzapin (2.5-5 mg/die) oder Quetiapin (3 x 10 mg/die) J Psychosom Res 2011;70:

33 Haloperidol als Deliriumprophylaxe nach Hüftgelenksersatz 430 Patienten >70 Jahre alt, nach Hüftgelenksersatz Intervention: 1.5 mg Haloperidol/die vs. Placebo prophylaktisch während 3 Tagen Endpunkte - Inzidenz von Delirien postop - Schweregrad der Delirien, Aufenthalt im Spital Anzahl Delirien: 32/212 unter Haloperidol, 36/218 unter Placebo (n.s.) Schweregrad und Dauer: reduziert Hospitalisationsdauer J Am Geriatr Soc 2005;53:

34 Pharmakologie Alkaloid aus Herbstzeitlosen Hemmt Proliferation von immunkompetenten Zellen durch Hemmung des Aufbaus von Mikrotubuli Hemmt Chemotaxis und Funktion von Granulozyten Wirksamkeit Bei akuter Gicht gleich gut wirksam wie NSAIDs / Glukokortikoide Nebst Gicht auch Studien beim Mittelmeerfieber, PBZ, Gonarthrose, Behçet Syndrom und Amyloidose Situation in der Schweiz Nicht auf dem Markt Colchizin - Pharmakologie

35 Colchizin Anwendung und Kinetik Dosierung Akuter Anfall: initial 1.2 mg initial, dann 0.6 mg nach 1 h Prophylaxe: mg täglich Metabolismus und Kinetik BV ca. 50%, V d 4.3 L/kg, PB ca. 50% In Granulozyten bis 10 Tage nach 1-mal Dosis nachweisbar Praktisch vollständig metabolisiert (O- Arthritis Rheum 2010;62: Demethylierung via CYP3A4) Elimination renal und biliär, HWZ ca. 9h HWZ verlängert bei schwerer NI (ca. 3-fach) und bei Leberzirrhose

36 Colchizin unerwünschte Wirkungen und Interaktionen Unerwünschte Wirkungen Akut: Durchfall klar dosisabhängig und potentiell therapielimitierend, kann zu schweren Flüssigkeitsverlusten führen Akut bei Überdosis: Multiorganversagen: Leber, Niere, DIC, ZNS (Krämpfe, Koma). Falls Patient überlebt Knochenmarksdepression und Alopezie Langzeit: Malabsorptionssyndrom (v.a. Vit. B 12 -Mangel), Myopathien bis zur Rhabdomyolyse Interaktionen CYP3A4-Hemmer: Exposition P-Glykoproteinhemmer: Exposition Schwangerschaft Wahrscheinlich nicht teratogen (falls indiziert in gleicher Dosierung durchziehen und Amniozentese im 4. bis 5. Monat)

37 Colchizin akuter Gichtanfall Multizentrische, doppelblinde Studie bei 184 Patienten mit akuter Gicht Vergleich von 2 Colchizin- Dosierungen (low dose: 1.8 mg über 1 h; high-dose: 4.8 mg über 6 h) mit Placebo Primärer Endpunkt: >50% Schmerzreduktion nach 24 h ohne Rescue-Medikation Arthritis Rheum 2010;62:1060-8

38 Colchizin akuter Gichtanfall Anzahl Patienten (%) Treatment response: >50% Schmerzreduktion im Vergleich zu Beginn nach 24 h ohne Rescue- Medikation Low dose gleich gut wirksam wie high dose Arthritis Rheum 2010;62:1060-8

39 Colchizin akuter Gichtanfall Wichtigste UAW sind bei dieser Dosierung gastrointestinal Low dose Colchizin macht nicht mehr UAW Placebo, aber signifikant weniger als high dose Arthritis Rheum 2010;62:1060-8

40 Schlussfolgerungen Off-label, off-license und off-limitation Verschreibung von Medikamenten ist in der Schweiz gesetzlich geregelt Kommt häufig vor v.a. in Spitälern, auf onkologischen und pädiatrischen Abteilungen Birgt Risiken für die Patienten: Studienlage in Bezug auf Wirksamkeit und Sicherheit oft nicht befriedigend Kann von den Krankenkassen vergütet werden (nach Antrag) Darf durch die Pharmafirmen nicht propagiert werden