Wechselwirkungen zwischen antiretroviraler Therapie (ART) und Substitutionsmedikamenten

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1 HIV-Leitlinien für opioidabhängige Patientinnen und Patienten Wechselwirkungen zwischen antiretroviraler Therapie (ART) und Substitutionsmedikamenten Hartwig Klinker Einleitung Opiat-Abhängigkeit und die HIV-Infektion betreffen eine große Zahl von Patienten weltweit. Die Behandlungsmöglichkeiten beider Erkrankungen haben sich in den vergangenen Jahren erheblich verbessert. Die Mitte der 90er Jahre eingeführte hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) hat vielen Patienten mit HIV-Infektion eine langfristige Lebensperspektive eröffnet. Derzeit stehen ca. 25 verschiedene Substanzen zur Verfügung. Die Medikamente werden in Form einer Kombinationsbehandlung mit jeweils mindestens drei Wirkstoffen lebenslang eingenommen und ermöglichen eine langfristige Absenkung der HI-Virusreplikation, die üblicherweise zu einer weitgehenden Immunrekonstitution führt. Zur Behandlung der Opioidabhängigkeit werden vor allem in Nordamerika, Europa und Australien in den letzten Jahren mit Erfolg zunehmend Opioid-Agonisten eingesetzt. Die Zahl der Patienten, die gleichzeitig eine Behandlung ihrer HIV-Infektion und eine Drogen- Substitutions-Therapie benötigen, nimmt ständig zu. Dabei stellt die gleichzeitige Einnahme/Gabe einer HAART und einer Opioid-Agonisten-Therapie (OAT) bei drogensüchtigen HIV-Infizierten sowohl an die Patienten als auch an die Behandler besondere Anforderungen. Zusätzlich zur Problematik der Therapieadhärenz, die für eine langfristige Effizienz beider Behandlungen von entscheidender Bedeutung ist, spielen hier die hohe Prävalenz von chronischen Lebererkrankungen (vor allem chronischen Virushepatitiden B und C) und pharmakologische Wechselwirkungen zwischen den eingesetzten Medikamenten eine Rolle. Methodik Die vorliegende Arbeit stellt in einer Übersicht Grundzüge des Arzneimittel-Metabolismus, die Stoffwechselwege der einzelnen in der HIV-Therapie und der Substitutionsbehandlung eingesetzten Substanzen sowie die derzeit bekannten oder vermuteten pharmakologischen Interaktionen in der HAART bei gleichzeitiger OAT dar. In einer PubMed-Recherche wurden unter den Stichworten IDU/HIV/interactions 18, unter den Stichworten methadone/hiv/interactions 113, unter buprenorhine/hiv/interactions 17 und unter

2 HAART/addiction/interaction 12 Artikel gefunden, die zur Bearbeitung des Themas herangezogen wurden. Abschließend werden Empfehlungen zum klinischen Management einer HAART-OAT- Komedikation gegeben. Ergebnisse Pharmakologische Interaktionen resultieren in erster Linie aus der Konkurrenz zweier oder mehrerer Substanzen um das abbauende Enzymsystem oder einer Induktion bzw. Inhibition desselben. Eine zentrale Bedeutung hat in diesem Zusammenhang das Cytochrom P450- System (CYP) in den Lebermikrosomen und der Darmmukosa-Zelle. Daneben spielt das P-Glykoprotein, ein als Efflux-Pumpe funktionierendes Membran-Transport-System, eine Rolle. Cytochrom P450-System Das mikrosomale System mischfunktioneller Oxidasen besteht aus mehr als 70 Isoenzymen und ist vor allem in den Leberzellen, daneben auch in den Enterozyten des Magen- Darmtraktes lokalisiert. Die verschiedenen Cytochrom P450-Isoenzyme sind essentiell für den sog. Phase I-Metabolismus zahlreicher Pharmaka, pflanzlicher Stoffe und Genussmittel. Hierdurch werden die Substanzen chemisch verändert, sodass sie dem Phase II- Metabolismus (z. B. Konjugation mit Glucuronsäure u. ä.) zugeführt und anschließend eliminiert werden können. Allein für das wichtigste Cytochrom P450-Isoenzym, CYP3A4, sind weit mehr als 200 verschiedene Substrate bekannt. Änderungen in der Funktionalität des CYP-Systems oder einzelner Isoenzyme, sei es durch eine Leberschädigung, eine Enzyminduktion oder inhibition, können zu einer erheblichen Veränderung der Pharmakokinetik und damit der Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln führen. Dies wiederum kann eine Wirkungsabschwächung oder verstärkung der Medikamente zur Folge haben. Beides führt sowohl hinsichtlich einer HAART als auch einer OAT zu erheblichen Problemen in der Therapieführung. P-Glykoprotein P-Glykoprotein (p-gp) ist ein aktiver Transmembran-Transporter, der eine wichtige Rolle in der Arzneimittel-Disposition im Organismus spielt (Fromm 2003). P-GP kommt eine Bedeutung im Bereich der Blut-Hirn-Schranke, in der renalen und hepatischen Elimination von Pharmaka und anderen Substanzen sowie allgemein in der Regulierung der intrazellulären Aufnahme von Stoffen zu. Dabei stellt p-gp eine Efflux-Pumpe dar. Eine erhöhte p-gp-aktivität erniedrigt somit die intrazelluläre Konzentration einer Substanz, eine niedrige p-gp-aktivität erhöht die intrazelluläre Konzentration. Bekannte Substrate von p-

3 GP sind z. B. Protease-Inhibitoren. Über die Rolle von p-gp bezüglich pharmakokinetischer Interaktionen zwischen HAART und OAT ist bislang noch wenig bekannt. Metabolismus der antiretroviralen Substanzen und der Opioid-Agonisten Pharmakokinetische Interaktionen können grundsätzlich die Absorption, die Verteilung, den Metabolismus und die Elimination von Pharmaka betreffen. Am bedeutendsten sind Interaktionen am metabolisierenden Enzymsystem. Für eine Analyse möglicher Interaktionen zwischen antiretroviralen Medikamenten und den in der Substitution eingesetzten Opioid- Agonisten ist daher zunächst die Kenntnis des Metabolismus der Einzelsubstanzen notwendig. Nukleosidische Reverse Transkriptase Inhibitoren (NRTI) Nukleosidische Reverse Transkriptase Inhibitoren werden durch Phosphorylierung erst intrazellulär in ihre wirksame Form überführt. Plasmakonzentrationen von NRTI korrelieren daher nicht mit Wirksamkeit (Kappelhoff et al. 2004). Eine Korrelation zur Wirksamkeit konnte dagegen mit intrazellulären Konzentrationen der entsprechenden Triphosphate nachgewiesen werden. Die Messung intrazellulärer NRTI-Konzentrationen ist allerdings methodisch sehr aufwendig und nicht etabliert. Die in der ART eingesetzten NRTI Abacavir, Azidothymidin, Didanosin, Emcitricitabin, Lamivudin, Stavudin und Tenofovir werden weder nennenswert am Cytochrom P450-System metabolisiert noch induzieren oder inhibieren sie die CYP-Enzyme. Es ist deshalb bei Kombination mit diesen Substanzen nicht mit relevanten Wechselwirkungen zu rechnen. Nicht Nukleosidischen Reverse Transkriptase Inhibitoren (NNRTI) Die antivirale Effektivität von NNRTI ist eng korreliert mit der Plasmakonzentration der Substanzen, die wiederum in einem Fließgleichgewicht mit der intrazellulären Konzentration der Substanzen steht (Kappelhoff et al. 2004). Die in Deutschland zugelassenen Nicht Nukleosidischen Reverse Transkriptase Inhibitoren Nevirapin und Efavirenz werden intensiv am Cytochrom-System verstoffwechselt. Beide Substanzen wirken darüber hinaus überwiegend induzierend auf das Enzymsystem und können so zu einem schnelleren Abbau einer ebenfalls CYP-abhängigen Begleitmedikation führen. Nevirapin wird am CYP3A4, CYP2B6 und in geringerem Ausmaß am CYP2D6 metabolisiert und induziert erheblich CYP3A4 und CYP2B6. Efavirenz induziert (und in geringem Ausmaß inhibiert) CYP3A4, die Substanz wird metabolisiert am CYP3A4 und CYP2B6.

4 Protease-Inhibitoren (PI) Die antivirale Aktivität von Protease-Inhibitoren ist ebenfalls gut korreliert mit der Plasmakonzentration der Substanzen (Kappelhoff et al. 2004). Die derzeit verfügbaren PI Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Saquinavir und Tipranavir unterliegen einem besonders ausgeprägten CYP-Metabolismus und sind außerdem in unterschiedlichem Ausmaß P-Glykoprotein-Substrate. Am CYP-System wirken sie vor allem inhibierend, an einigen Isoenzymen aber auch induzierend. Daher sind Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten in dieser Substanzklasse besonders häufig. Jeder PI hat sein eigenes Profil bezüglich seines CYP-Metabolismus und seiner CYPinhibierenden oder -induzierenden Eigenschaften. Prinzipiell werden alle Substanzen jedoch am CYP3A4 metabolisiert (Flexner 1998). Dieses CYP-Isoenzym wird auch in unterschiedlichem Ausmaß von den PI inhibiert, wobei Ritonavir die höchste inhibitorische Aktivität besitzt (>> Atazanavir > Indinavir = Amprenavir > Saquinavir). Diese wird seit einiger Zeit in der Durchführung einer PI-haltigen HAART regelmäßig therapeutisch genutzt: Ritonavir verbessert auch in geringer Dosierung ( mg/d) dank seiner ausgeprägten CYP-Inhibition die Pharmakokinetik gleichzeitig gegebener anderer PI, sodass diese überhaupt erst ausreichend wirksam sind bzw. in geringerer Dosierung und/oder größerem zeitlichen Abstand verabreicht werden können. Dieser Booster-Effekt führt zu einer erheblichen Verbesserung eines PI-haltigen HAART-Regimes und über die Verminderung der Pillenlast auch der Therapie-Adhärenz. Ritonavir führt neben seiner CYP3A4-Inhibition auch zu einer CYP2D6-Inhibition, daneben induziert Ritonavir CYP1A2. Tipranavir, ein nicht-peptidischer PI, ist im Gegensatz zu den anderen Protease-Inhibitoren vornehmlich ein CYP3A4-Induktor (Yeni 2003). Fusions-Inhibitoren (FI) Der einzige Fusions-Inhibitor, Enfurvitid, ist kein CYP-Substrat und beeinflusst dieses auch nicht. Daher spielen Wechselwirkungen hier keine Rolle. Es wird erwartet, dass Enfurvitid als Peptid in einem katabolen Prozess in seine Aminosäuren verstoffwechselt wird, wobei nachfolgend eine Wiederverwertung der Aminosäuren in der Gesamtkörperbilanz erfolgt. CCR5- Korezeptor-Inhibitoren (CCR5-I) Maraviroc ist der bislang einzige zugelassene CCR5-Inhibitor. Die Substanz ist ein Substrat des CYP P450 3A4-Isoenzyms und kann durch Stoffe, die dieses CYP-Isoenzym induzieren oder inhibieren, in seiner Pharmakokinetik erheblich verändert werden. Daher wird eine

5 Dosisanpassung von Maraviroc empfohlen, wenn gleichzeitig CYP3A4-Induktoren oder inhibitoren gegeben werden. Nur unwesentlich zum Metabolismus von Maraviroc tragen die CYP-Isoenzyme CYP2C9, CYP2D6 und CYP2C19 bei. Studien an Lebermikrosomen und rekombinanten Enzymsystemen haben gezeigt, dass Maraviroc in klinisch relevanten Konzentrationen die CYP-Isoenzyme 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 nicht inhibiert. Integrase-Inhibitoren (II) Raltegravir wurde vor kurzer Zeit als erster Integrase-Inhibitor eingeführt. Der Wirkstoff wird nicht am CYP-System metabilisiert und führt weder zu einer Induktion von CYP3A4 noch zu einer Inhibition der wichtigsten Cytochrom P450-Isoenzyme 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A. Wie Studien mit Isoform-selektiven chemischen Hemmsubstanzen und cdna-exprimierten UDP-Glucuronosyltransferasen (UGT) gezeigt haben, wird Raltegravir hauptsächlich über die Glucuronosyltransferase 1A1 zum Raltegravir-Glucuronid abgebaut. Wesentliche Interaktionen mit Substanzen, die einem CYP-Metabolismus unterliegen, sind demnach nicht zu erwarten. Opioid-Agonisten Die beiden wichtigsten in der Substitutionstherapie von Drogenabhängigen eingesetzten Opioid-Agonisten sind Methadon und Buprenorphin. Methadon hat eine lange Halbwertszeit von Stunden, ein steady-state wird nach ca. 3-5 Tagen erreicht. Methadon wird rasch resorbiert, unterliegt dann allerdings einem erheblichen first-pass Metabolismus, was zu variablen Plasmakonzentrationen der Substanz führt (Meresaar et al. 1981). Chronische Lebererkrankungen scheinen auch im fortgeschrittenen Stadium keine wesentlichen Auswirkungen auf den Methadon- Metabolismus zu haben (Novick et al. 1985). Methadon wird am mikrosomalen CYP-System der Leber intensiv an den Isoenzymen 3A4, 2B6, 2C8, 2C19 und 2D6 metabolisiert. Der Metabolismus am CYP2B6 und CYP2C19 erfolgt bezüglich der Methadon R- und S-Enantiomere stereoselektiv (Gerber et al. 2004). Der Metabolismus von Methadon unterliegt einer erheblichen interindividuellen Variation, was offensichtlich mit der Variabilität und Expression der Cytochrom P450-Isoenzyme und des P-Glykoprotein zusammenhängt (Ingelham-Sundberg et al. 1999, Eap et al. 2002). Daher können pharmakologische Interaktionen zu interindividuell unterschiedlichen

6 Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen und zu differenten klinischen Effekten bei Patienten mit identischer Komedikation führen. Buprenorphin (BUP) unterliegt in erster Linie einer N-Dealkylierung zu Norbuprenorphin, welches selbst keine pharmakologische Aktivität besitzt. Diese erfolgt vorwiegend (ca. 65%) am CYP3A4, daneben am CYP 2C8 (ca. 30%). Buprenorphin und Norbuprenorphin werden an Glucuronsäure gebunden und sowohl in ungebundener Form als auch als Glukuronsäuremetabolite ausgeschieden (Chiang et al. 2003). Buprenorphin und Norbuprenorphin wirken in vitro als Inhibitoren von CYP3A4 und auch CYP2D6 (Zhang et al. 2003). Tabelle 1 gibt eine Übersicht über den Metabolismus von antiretroviralen Substanzen und Opioid-Agonisten Wechselwirkungen sowohl von Methadon als auch von Buprenorphin sind mit allen Pharmaka denkbar, die selbst am Cytochrom P450-System metabolisiert werden oder dies induzieren oder inhibieren. Interaktionen Allgemein werden pharmakokinetische Interaktionen für klinisch relevant erachtet, wenn eine zumindest 30%ige Änderung in der maximalen oder minimalen Substanz-Konzentration oder eine entsprechende Änderung der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (Area under curve = AUC) resultiert. Interaktionen von Methadon mit einigen NRTI sind zwar trotz des grundsätzlich geringen Wechselwirkungspotentials beschrieben (Schwartz et al. 1992, McCance-Katz 1998, Rainey et al. 2000), die Ergebnisse aber zum Teil widersprüchlich, klinisch sind sie offensichtlich nicht relevant. Eine Kombination von Methadon mit Enfurvitide oder Raltegravir sollte ebenfalls keine Rolle spielen, hier liegen jedoch noch sehr wenige Daten vor. Die Interaktionen von Methadon mit den beiden NNRTI Efavirenz und Nevirapin sind dagegen sowohl aus pharmakologischen Studien als auch zahlreichen klinischen Beobachtungen bekannt (Altice et al. 1999, Ottero et al. 1999, Clarke et al. 2001). Es kommt zu einer Verminderung der Methadon-AUC bis ca. 50% (Marzolini et al. 2000, Clarke et al. 2001). Hier ist mit einer erheblichen Wirkungsabschwächung von Methadon mit der

7 möglichen Folge des Auftretens von Entzugserscheinungen zu rechnen. Diese können sich bereits nach wenigen Tagen einstellen. Entsprechend sollten diese Veränderungen in die Methadon-Dosierungs-Strategie mit einbezogen werden (Khara et al. 2007). Oft werden Methadon-Dosissteigerunegn zwischen 25 und 50% notwendig (Ottero et al. 1999). Protease-Inhibitoren können je nach Substanz zu einer, meistens aber eher geringgradigen, Wirkungsabschwächung oder auch Wirkungsverstärkung von Methadon führen. Die mit einem Methadon-Exzess assoziierten Symptome entwickeln sich typischerweise eher langsam über Tage. Verschiedene in vitro- und in vivo-untersuchungen zur Methadon-PI-Interaktion zeigen differente Ergebnisse sowohl bezüglich pharmakologischer Wechselwirkungen als auch der klinischen Auswirkungen einer entsprechenden Komedikation. Iribarne et al. (1998) fanden in einer in vitro-untersuchung eine Inhibition der Methadon-N-Demethylierung durch Proteasehemmer, Cantilena et al. (1999) konnten dagegen keine Alteration des Methadon- Metabolismus durch den PI Indinavir nachweisen. In einer Studie der AIDS Cinical Trial Group (Gerber et al. 2001) ergab sich eine Reduktion der R-Methadon-AUC von 32%, allerdings ohne klinische Anzeichen einer Entzugssymptomatik. Hendrix et al. (2004) fanden unter einer Behandlung mit dem PI Amprenavir eine Verminderung der Methadon-Spitzenkonzentration sowie eine Reduktion der AUC von R- Methadon um 13%, die S-Methadon-AUC war um 25% vermindert. Klinische Auswirkungen wurden nicht beobachtet. In dieser Studie zeigten sich zusätzlich ca. 25%ige Verminderungen der Amprenavir-Spiegel. Die Fix-Kombination Lopinavir/Ritonavir scheint den Methadon-Metabolismus zu induzieren (Methadon-Konzentrations-Minderungen um ca. 40%), Entzugssymptome wurden dennoch nicht beobachtet (Clarke et al. 2002). Hingegen entwickelten in einer Studie von McCance- Katz et al. (2003) bei geringeren pharmakokinetischen Veränderungen 27% der Patienten mit der Komedikation Lopinavir/Ritonavir/Methadon Entzugserscheinungen. Atazanavir, ein peptidischer PI, scheint keine Auswirkungen auf den Methadon- Metabolismus zu haben (Friedland et al. 2005). Zur Interaktion der Protease-Inhibitoren Tipranavir und Darunavir mit Methadon liegen noch keine publizierten Daten vor. Nach der Fachinformation von Aptivus (Tipranavir) ist mit einer ca. 50%igen Reduktion der Methadon-Spiegel zu rechnen, eine klinische Relevanz wird für möglich gehalten. Die Fachinformation von Prezista (Darunavir) beschreibt eine 16%ige Reduktion der R-Methadon-Spiegel, eine generelle Dosisanpassung wird nicht empfohlen, wohl aber die klinische Überwachung hinsichtlich der Entwicklung von Entzugssymptomen.

8 Pharmakologische Wechselwirkungen mit dem CCR5-Inhibtor Maravirac sind denkbar, die Datenlage ist allerdings noch gering. Interaktionen mit Methadon und Buprenorphin sind bislang nicht untersucht, gemäß der Fachinformation von Celsentri (Maraviroc) können sowohl Methadon als auch Buprenorphin ohne Dosisanpassung gegeben werden. Die geschilderten Wechselwirkungen gelten prinzipiell in gleicher Weise auch für eine Komedikation mit Buprenorphin, sind hier insgesamt aber weniger stark ausgeprägt als bei Methadon. Insbesondere scheinen hier trotz nachweisbarer pharmakologischer Interaktionen mit Reduktion der Buprenorphin-Spiegel seltener klinische Entzugserscheinungen aufzutreten (Bruce et al. 2006/II, Carrieri et al. 2006). McCance-Katz et al. (2006) konnten unter einer Buprenorphin-Efavirenz-Komedikation eine signifikant um 50% verminderte BUP-AUC bei ebenfalls ausgeprägt um 70% verminderter Norbuprenorphin-AUC nachweisen. Kein Patient zeigte allerdings klinische Entzugssymptome, gemessen an der Objective Opiate Withdrawal Scale. Die Efavirenz- Plasmakonzentrationen zeigten sich im Wesentlichen unverändert gegenüber historischen Kontrollen. Ein signifikanter Anstieg der BUP-AUC wurde unter Therapie mit dem Protease-Inhibitor Ritonavir beobachtet, ohne dass klinische Symptome einer BUP-Überdosierung zu beobachten waren. Die Fix-Kombination Lopinavir/Ritonavir und auch der PI Nelfinavir veränderten die BUP-Pharmakokinetik dagegen wesentlich (McCance-Katz et al. 2006, II). BUP selbst hatte keine erkennbaren Einfluss auf die PI-Plasmakonzentrationen. Der PI Atazanavir führt sowohl ungeboostert als auch geboostert mit Ritonavir zur einem signifikanten Anstieg der minimalen und maximalen BUP-Konzentration, ebenso der BUP- AUC (McCance-Katz et al. 2007). Einige der Studienpatienten zeigten unter dieser Komedikation deutlich verstärkte Sedierungseffekte. Eine Dosisreduktion von BUP sollte deshalb erwogen werden. Wesentliche pharmakologische Auswirkungen einer Methadon- oder Buprenorphin- Medikation auf die ART sind nicht beschrieben, können aber auch nicht ausgeschlossen werden. Die derzeitgen Kenntnisse über pharmakolgische Interaktionen zwischen antiretroviralen Substanzen und den Opioid-Agonisten Methadon und Buprenorphin sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Sonstige Substanzen Benzodiazepine gehören zu den am häufigsten rezeptierten Medikamenten, daneben wird vielfach ein Abusus mit diesen Substanzen betrieben. Einige Benzodiazepine (z. B.

9 Alprazolam, Clonazepam, Midazolam, Triazolam) unterliegen einem CYP3A4-Metabolismus und besitzen daher ein Interaktionspotenzial mit anderen CYP3A4-Substraten, insbesondere Protease-Inhibitoren. Derartige Interaktionen mit der klinischen Konsequenz einer erheblich verstärkten Benzodiazepinwirkung sind gut dokumentiert (Palkama et al. 1999, Greenblatt et al. 2000, Greenblatt, et al. 2000/II) und müssen unbedingt beachtet werden. Alternativ ist ein Einsatz von z. B. Lorazepam, Temazepam oder Zolpidem möglich, da diese Substanzen nicht am CYP3A4 metabolisiert werden. Ecstasy (3,4-Methylenedioxy-N-methamphetamin, MDMA) wird wesentlich am Cytochrom P450-Isoenzym 2D6 metabolisiert (Kreth et al. 2000). Kasuistisch ist eine ausgeprägt verstärkte Toxizität von MDMA bei HIV-Patienten unter einer Ritonavir-haltigen HAART beschrieben, was in Anbetracht der Ritonavir-vermittelten CYP2D6-Hemmung plausibel erscheint (Henry 1998, Harrington et al. 1999). Heroin (Diamorphin/Diacetylmorphin/DAM) wird im Organismus zu Morphin abgebaut. Die Glucuronidierung von Morphin zu der aktiven Form Morphin -6-Glucuronid kann durch Ritonavir induziert werden. Interaktionen sind weiterhin dadurch denkbar, dass beide Substanzen Substrate des P-Glykoprotein sind. Klinisch relevante Interaktionen sind bislang allerdings nicht beschrieben. Die Elimination von Kokain erfolgt unter Mitbeteiligung von CYP3A4 (Pellinen et al. 1994), weshalb Interaktionen mit einer gleichzeitig verabreichten HAART denkbar sind. Studien, welche dies belegen oder klinische Fallberichte liegen bislang allerdings nicht vor. Zu möglichen Interaktionen zwischen Marijuana und antiretroviralen Substanzen liegen nur sehr spärliche Daten vor. Kosel et al. (2002) fanden in einer Untersuchung an 67 Patienten, dass inhaliertes Marijuana zu einer geringfügigen Verminderung einer Indinavir- und Nelfinavir-Konzentrationen führt, ohne dass dies irgendwelche klinische Auswirkungen gehabt hätte. Diskussion Bei gemeinsamer Gabe von Opioid-Agonisten im Rahmen einer Substitutionsbehandlung mit einer antiretroviralen Therapie sind vielfältige pharmakologische Wechselwirkungen möglich (Bruce et al. 2006, McCane-Katz 2003). Im Falle einer Induktion des mikrosomalen Enzymsystems durch die ART, z. B. durch NNRTI, ist mit einem schnelleren Abbau der Substitutionsmedikamente und dem Auftreten von Entzugserscheinungen zu rechnen. Bei einer inhibierenden Komedikation, z. B. einige PI, können auch durch den gestörten Metabolismus der Substitutionssubstanz Intoxikationserscheinungen auftreten. Besonders betroffen von solchen Wechselwirkungen ist Methadon. Unter Buprenorphin werden zwar ebenfalls pharmakokinetische Interaktionen gefunden, die Pharmakodynamik ist jedoch in der Regel wenig verändert. Der klinische

10 Einsatz von BUP ist daher im Setting einer gleichzeitigen HAART und OAT sicherer als der von Methadon. Außer beim Einsatz von NNRTI und PI ist auch bei einer Komedikation mit Maraviroc mit Interaktionen zu rechnen, wohingegen NRTI, Enfurvitide und Raltegravir hinsichtlich möglicher Wechselwirkungen eher unproblematisch erscheinen. In der Vergangenheit hat sich jedoch wiederholt gezeigt, dass unvorhergesehene Wechselwirkungen, auch mit erheblicher klinischer Relevanz, aufgetreten sind. Von besonderer Bedeutung ist in diesem Zusammenhang auch die hohe Prävalenz chronischer Virushepatitiden im Patientenkollektiv mit HIV-Infektion und Drogenabusus (Conway et al. 2005). Im Rahmen einer langfristigen Organ-Alteration kann es hier zu schwerwiegenden Veränderungen im Arzneimittelmetabolismus kommen, die sich sowohl in einem aktivierten oder beeinträchtigten Metabolismus als auch in veränderter Bereitschaft für pharmakologische Interaktionen äußern können. Daneben spielt gerade bei der genannten Patientengruppe die vermehrte Lebertoxizität diverser Pharmaka eine große Rolle (Kontorinis 2003, Kontorinis 2003/II, Sulkowski 2003). Zu berücksichtigen ist, dass es auch mit diversen anderen Pharmaka, auf die hier nicht im Einzelnen eingegangen werden kann, zu relevanten Interaktionen kommen kann (Depont et al. 2007). Schlussfolgerungen Patienten mit HIV-Infektion, die im Rahmen einer langfristigen Drogenersatzbehandlung antiretroviral behandelt werden, sind insbesondere in der Anfangszeit einer Kombinationsbehandlung engmaschig in Bezug auf Symptome eines Entzugs, aber auch einer Intoxikation hin zu beobachten. Die Patienten sollten vor Beginn einer entsprechenden Kombination auf das mögliche Auftreten solcher Symptome hingewiesen werden. Gegebenenfalls muss die Dosis schrittweise angepasst werden. Die Kombination von Methadon mit den NNRTI Nevirapin oder Efavirenz sollte vermieden werden. Falls dies nicht möglich ist, ist eine besonders engmaschige Überwachung notwendig. Besondere Vorsicht ist immer dann geboten, wenn neue Kombinationspartner in die ART eingeführt werden, zu denen noch wenige pharmakokinetische Daten zu möglichen Interaktionen vorliegen. Das Instrument des Therapeutischen Drug Monitoring, sowohl bezüglich der Substitutionstherapie als auch der HAART, könnte geeignet sein, Interaktionen frühzeitig zu erkennen (Klinker et al. 2003, Klinker 2005, Langmann et al. 2006, DiFrancesco et al. 2007).

11 Prof. Dr. med. Hartwig Klinker Internist/Gastroenterologe/Infektiologe Schwerpunkt Infektiologie Medizinische Klinik und Poliklinik II Universitätsklinikum Würzburg Josef Schneider-Str Würzburg Klinker_H@klinik.uni-wuerzburg.de

12 Tabelle 1: Metabolismus von Opioid-Agonisten und antiretroviralen Substanzen Substanz Kürzel Metabolismus Nukleosidische Reverse NRTI Transkriptase Inhibitoren Abacavir, Azidothymidin, Didanosin, Emcitricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir ABC, AZT, DDI, FTC, 3TC, D4T, TDF Nicht Nukleosidische Reverse Transkriptase Inhibitoren NNRTI Glucuronidierung, renale Elimination, unwesentliche Beteiligung mikrosomaler Enzyme Efavirenz EFV CYP3A4, CYP2B6 Nevirapin NVP CYP3A4, CYP2B6, CYP2D6 Protease-Inhibitoren PI Atazanavir ATV CYP3A4 Darunavir DRV CYP3A4 Fosamprenavir FPV CYP3A4 Indinavir IDV CYP3A4 Lopinavir LPV CYP3A4 Saquinavir SQV CYP3A4 Ritonavir RTV CYP3A4, CYP2D6 Tipranavir TPV CYP3A4 Fusions-Inhibitoren Enfuvirtide CCR5-Korezeptor- Inhibitoren Maraviroc Integrase-Inhibitoren Raltegravir Opioid-Agonisten Methadon FI CCR5-I II Desaminierung CYP3A4,CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 Glucuronidierung (UGT1A1) CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 Buprenorphin BUP CYP3A4

13 Tabelle 2: Interaktionen zwischen antiretroviralen Wirksubstanzen und Opioid-Aganisten (Ø = kein Effekt, n. u. = nicht untersucht, C max = maximale Konzentration, AUC = Area under Curve = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve, NRTI = Nukleosidischer Reverse Transkriptase Inhibitor, NNRTI = Nicht Nukleosidischer Reverse Transkriptase Inhibitor, PI = Protease-Inhibitor, FI = Fusions-Inhibitor, CCR5-I = CCR5-Korezeptor-Inhibitor, II = Integrase-Inhibitor) ART-Substanz Effekt auf Methadon Effekt auf BUP Effekt auf ART- Substanz Kommentar NRTI Abacavir Clearance n. u. C max Ursache?, keine klinische Relevanz Azidothymidin Ø Ø AUC 40% Evtl. erhöhte AZT-Toxizität Didanosin Ø n. u. AUC 37% Eher keine klinische Relevanz Emcitricitabin n. u. n. u. n. u. Lamivudin Ø n. u. n. u. Stavudin Ø n. u. AUC 23% Keine klinische Relevanz Tenofovir Ø n. u. n. u. NNRTI Efavirenz AUC 57% AUC 50% n. u. Methadon: Oft Entzugssymptome, Dosiserhöhung notwendig BUP: Entzugssymptome selten Nevirapin AUC 46% n. u. Ø Methadon: Oft Entzugssymptome, Dosiserhöhung notwendig PI Atazanavir Ø AUC signifikant n. u. BUP: Überdosierungserscheinungen möglich, ggf. BUP-Dosierung Darunavir Methadon- Konz. n. u. n. u. Keine klinische Relevanz 16% Fosamprenavir n. u. n. u. n. u. Indinavir Widersprüchliche n. u. Cmax 16- Eher keine klinische Relevanz Daten 28% Lopinavir Methadon-Konz. 40% Kein signifikanter n. u. Methadon: Entzugssymptome möglich, ggf. Dosiserhöhung Effekt Saquinavir AUC 20-32% n. u. n. u. Eher keine klinische Relevanz Ritonavir Widersprüchliche AUC n. u. BUP: Daten signifikant Überdosierungserscheinungen Tipranavir Methadon-Konz. 50% möglich, ggf. BUP-Dosierung n. u. n. u. Methadon: Entzugssymptome möglich, ggf. Dosiserhöhung FI Enfuvirtide n. u. n. u. n. u. CCR5-I Maraviroc n. u. n. u. n. u. Interaktionen nicht auszuschließen II Raltegravir n. u. n. u. n. u.

14 Literatur Altice FL, Friedland GH, Cooney EL. Nevirapine induced opiate withdrawal among injection drug users with HIV infection receiving methadone. AIDS 1999; 13: Bruce RD, Altice FL, Gourevitch MN, Friedland GH. Pharmacokinetic drug interactions between opioid agonist therapy and antiretroviral medications: implications and management in clinical practice. J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 41: Bruce RD, McCance-Katz EF, Kharasch ED et al.. Pharmacokinetic interactions between buprenorphine and antiretroviral medications. Clin Infect Dis 2006; 43 (Suppl 4): S216-S223 Cantilena L, McCrea J, Blazes D et al.. Lack of pharmacokinetic interaction between indinavir and methadone. Clin Pharmacol Ther 1999; 65: 135 Carrieri MP, Amass L, Lucas GM et al.. Buprenorphine use: the international experience. Clin Infect Dis 2006; 43 (Suppl 4): S197-S215 Chiang CN, Hawks RL. Pharmacokinetics of the combination tablet of buprenorphine and naloxone. Drug Alcohol Depend 2003; 70 (Suppl 2): S39-S47 Clarke S, Mulcahy F, bergin C et al.. Absence of opioid withdrawal symptoms in patients receiving methadone and the protease inhibor lopinavir-ritonavir. Clin Infect Dis 2002; 34: Clarke SM, Mulcahy FM, Tjia J et al.. The pharmacokinetics of methadone in HIV-positive patients receiving the non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor efavirenz. Br J Clin Pharmacol 2001; 51: Conway B, Grebely J, Tossonian H et al.. A systematic approach to the treatment of HIV and hepatitis C virus infection in the inner city: a Canadian perspective. Clin Infect Dis 2005; 41 (Suppl 1) S73-S78 Depont F, Vargas F, Dutronc et al.. Drug-drug interactions with systemic antifungals in clinical practice. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007; 16: DiFrancesco R, Fischl MA, Donnelly J et al.. Buprenorphine assay and plasma concentration monitoring in HIV-infected substance users. J Pharmaceut Biomed Analysis 2007; 44: Eap CB, Bucli T, Baumann P. Interindividual variability of the clinical pharmacokinetics of methadone: implications fort he treatment of opioid dependence. Clin Pharmacokinet 2002; 41: Flexner C. HIV-protease inhibitors. N Engl J Med 1998; 338: Friedland GH, Andrews L, Schreibman T et al.. Lack of an effect of atazanavir on steady-state pharmacokinetics of methadone in patients chronically treated for opiate addiction. AIDS 2005; 19: Fromm MF. Importance of P-glycoprotein for drug disposition in humans. Eur J Clin Invest 2003; 33 (Suppl 2): 6-9 Gerber JG, Rhodes RJ, Gal J. Stereoselctive metabolism of methadone N-demethylation by cytochrome P4502B6 and 2C19. Chirality 2004; 16: Gerber JG, Rosenkranz S, Segal Y et al.. Effect of ritonavir/saquinavir on stereoselective pharmacokinetics of methadone: results of AIDS Clinical Trial Group (ACTG) 401. J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 27: Greenblatt DJ, Von Moltke LL, Harmatz JS et al.. Alprazolam-ritonavir interaction: implications for product labelling. Clin Pharmacol Ther 2000; 67: Greenblatt DJ, Von Moltke LL, Harmatz JS et al. (II). Differential impairment of triazolam and zolpidem clearance by ritonavir. J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 24:

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