Anwendung von Rivaroxaban

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1 Anwendung von Rivaroxaban Guidelines der Expertengruppe «Rivaroxaban and anesthesiology» *Die aktuellste Version der Guidelines finden Sie auf der Website Erarbeitet durch die Expertengruppe «Rivaroxaban and anesthesiology» Prof. Dr. D. R. Spahn, Prof. Dr. A. Borgeat, Prof. Dr. C. Kern, Prof. Dr. P. Ravussin, Prof. Dr. W. Korte Die Expertengruppe «Rivaroxaban and anaesthesiology» wird von Bayer (Schweiz) AG unterstützt. Die Inhalte dieser Guideline geben nur die Meinungen der Mitglieder der Arbeitsgruppe wieder. 1

2 Inhaltsverzeichnis 1. Rivaroxaban-Dosierung in den zugelassenen Indikationen und Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion 1.1 Einnahme einer Dosis vergessen 2. Pharmakokinetik 2.1 Pharmakologischer Vergleich zwischen Rivaroxaban, NMH und VKA 2.2.Überdosierung/Intoxikation 3. Spinal- und Epiduralanästhesie sowie tiefe Blöcke 3.1 Rivaroxaban 10 mg 3.2 Rivaroxaban 15/20 mg 3.3 Periphere Nervenblockaden 4. Messung von Rivaroxaban 5. Einfluss von Rivaroxaban auf Gerinnungstests 6. Einstellen eines Patienten auf Rivaroxaban 7. Umstellen eines Patienten von anderen Antikoagulantien auf Rivaroxaban 7.1 Umstellen eines Patienten von VKA auf Rivaroxaban 7.2 Umstellen eines Patienten von parenteralen Antikoagulantien auf Rivaroxaban 7.3 Umstellen eines Patienten von Rivaroxaban auf Vitamin-K-Antagonisten (VKA) 8. Management von Patienten unter Rivaroxaban vor invasiven Verfahren und chirurgischen Eingriffen 8.1 Elektive grössere orthopädische Operation bei Patienten unter 15/20 mg Rivaroxaban-Langzeitantikoagulation. 9. Interaktionspotential 10. Kontraindikationen 11. Management einer aktiven Blutung bei Verdacht der Rivaroxaban-Einnahme des Patienten 11.1 Abklärung 11.2 Labortests 11.3 Zusätzliche Risikoabklärung 11.4 Einleiten der spitalüblichen Massnahmen bei Blutungen 11.5 Antidot 12. Referenzen 2

3 Anwendung von Rivaroxaban Guidelines für die Anästhesiologie * Spahn D.R., Borgeat A., Ravussin P., Kern C., Korte W.: Expertengruppe «Rivaroxaban and anesthesiology» Seit Januar 2009 besteht Erfahrung mit Rivaroxaban in der Thromboseprophylaxe. Dieser orale, direkte Faktor Xa-Hemmer ist in der Schweiz inzwischen auch für die Therapie von tiefen Venenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie der langfristigen Sekundärprophylaxe der TVT und LE und ausserdem für den Schutz vor Schlaganfall und systemischer Embolie bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern zugelassen. Die dazu verwendeten Dosierungen sind mit 20 mg doppelt so hoch wie in der Thromboseprophylaxe nach grösserer orthopädischer Chirurgie. Dies wirft aus anästhesiologischer und notfallmedizinischer Sicht neue Fragen auf. Dem trägt diese Guideline Rechnung. Diese Empfehlungen werden periodisch überarbeitet und neu herausgegeben. Die Guideline stützt sich auf die Erfahrungen von weltweit über fünf Millionen in den verschiedenen Indikationen behandelte Patienten, auf Phase-III-Studien (RECORD1 4, EINSTEIN DVT/PE/EXT, ROCKET AF und ATLAS ACS-TIMI 51) 1 7 mit über Patienten, die Rivaroxaban erhalten haben, auf die Fachinformation von Rivaroxaban sowie auf die Arbeiten der Schweizer Arbeitsgruppe RivaMoS im Bereich Gerinnungsmonitoring. 8 Prof. D. R. Spahn, Prof. A. Borgeat Vorsitzende der Expertengruppe «Rivaroxaban and anesthesiology» * Die aktuellste Version der Guidelines finden Sie auf der Website unter «Anästhesie/Informationen zu Medikamenten». Die Expertengruppe «Rivaroxaban and anaesthesiology» wird von Bayer (Schweiz) AG unterstützt. Die Inhalte dieser Guideline geben nur die Meinungen der Mitglieder der Arbeitsgruppe wieder. 3

4 1. Rivaroxaban-Dosierung in den zugelassenen Indikationen und Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion Thrombose- Prophylaxe Schlaganfall- Prophylaxe Therapie der TVT und LE Nach orthopädischen Eingriffen Bei Patienten mit nichtvalvulärem Vorhofflimmern Akutphase 21 Tage Langzeittherapie Kreatinin- Clearance (CrCl) 50 ml/min 1x 10 mg 1x 20 mg 2x 15 mg 1x 20 mg ml/min 1x 10 mg 1x 15 mg 2x 15 mg 1x 20 mg # < 30 ml/min Nicht empfohlen Nicht empfohlen Nicht empfohlen Einnahme unabhängig von Mahlzeiten Einnahme mit Mahlzeit Einnahme mit Mahlzeit Zu beachten Keine prä-op. Gabe, erste Dosis 6 10 h nach Wundverschluss, sofern Hämostase sichergestellt ist. Tabelle 1 # Patienten über die Risiken aufklären Keine Dosisanpassung aufgrund von: Alter, Gewicht, Geschlecht, Lebererkrankung ohne Koagulopathie. Tablette kann gemörsert oder in Wochentablettendose gepackt werden. Für Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Tabletten zu schlucken, können die Tabletten unmittelbar vor der Einnahme zerkleinert und mit Wasser oder dickflüssiger Kost (wie z. B. Apfelmus) oral eingenommen werden. Bei der Einnahme zerkleinerter 15 mg oder 20 mg Xarelto-Filmtabletten, sollte der Patient unmittelbar nachher Nahrung zu sich nehmen. Zerkleinerte Xarelto -Tabletten können auch über Magensonden verabreicht werden. Die zerkleinerte Xarelto -Tablette sollte mit wenig Wasser via Sonde verabreicht und mit Wasser nachgespült werden. Unmittelbar nach der Verabreichung einer zerkleinerten 15 mg oder 20 mg Xarelto -Tablette via Magensonde sollte enterale Nahrung gegeben werden. Es sollte sichergestellt sein, dass die Gabe in den Magen und nicht weiter distal erfolgt, da dies sonst eine reduzierte Wirkstoffresorption nach sich zieht. (Ref: Bayer HealthCare AG, data on file). 4

5 1.1 Einnahme einer Dosis vergessen 9 1x tägliche Einnahme (10, 15 und 20 mg): Sofort nach Bemerken die Tagesdosis einnehmen und am nächsten Tag wie gewohnt weiterfahren. Nie mehr als eine Tablette pro Tag einnehmen. 2x tägliche Einnahme (15 mg): Sofort nach Bemerken die fehlende Dosis einnehmen und nächste Dosis am selben Tag wie gewohnt einnehmen. Falls erst am Abend bemerkt, die gesamte Tagesdosis einnehmen (2x 15 mg). Nie mehr als 2x 15 mg pro Tag einnehmen. 2. Pharmakokinetik 9 Rivaroxaban hat eine ähnliche Pharmakokinetik wie die niedermolekularen Heparine 10 (Enoxaparin: siehe Abbildung 1), das heisst ein schnelles An- und Abfluten des Plasmaspiegels, resp. eine Wirkung, die schnell einsetzt und nach 2 4 h das Maximum erreicht. 11 Rivaroxaban hat eine hohe Bioverfügbarkeit (80 100%) und einen dualen Eliminationsmechanismus (Leber 66%, Niere 33% der aktiven Form). Anti-Faktor-Xa-Aktivität (ng/ml Enoxaparin) Änderung gegenüber Baseline Enoxaparin Rivaroxaban Rivaroxaban Enoxaparin Cmax 2 4 h 3 5 h HWZ 5 9 h 4 7 h h bei Patienten >75 Jahre 17 h bei Patienten mit schwerer NI Stunden Abbildung

6 2.1 Pharmakologischer Vergleich zwischen Rivaroxaban, NMH 10 und VKA Rivaroxaban Enoxaparin Marcoumar Sintrom Bioverfügbarkeit 10 mg: % # 20 mg: > 80% mit Mahlzeit s.c. ca. 100% 100% 60% Cmax 2 4 h 3 5 h Antikoagulation: Wirkungseintritt HWZ Nach 30 min 5 9 h, h bei > 75-jährigen Nach 30 min h Volle Wirkung nach 7 Tagen h 4 7 h h 8 11 h Einfluss der Nierenfunktion auf Halbwertszeit (HWZ) Moderat 33% werden renal eliminiert, HWZ h bei Patienten mit schwerer NI Gross Wird hauptsächlich renal eliminiert, HWZ 17 h bei Patienten mit schwerer NI Gering Wird hauptsächlich hepatisch eliminiert Gering Wird hauptsächlich hepatisch eliminiert Zeitpunkt nach Absetzen, bei dem die Hämostase durch das Antikoagulans nur noch wenig beeinflusst ist 10 mg nach > 18 h mg nach > 24 h 13 Geringe Unterschiede zw. Patienten Prophylaktisch: > 6 h Therapeutisch: > 8 h INR 2.5 > h Starke Unterschiede zwischen Patienten INR 2.5 > h Starke Unterschiede zwischen Patienten Patientenbezogene Faktoren, welche diesen Zeitpunkt verlängern können Nierenfunktion Leberfunktion Nierenfunktion Höhe der Erhaltungsdosis, Ernährung, Co-Medikation, Leberfunktion Höhe der Erhaltungsdosis, Ernährung, Co-Medikation, Leberfunktion Tabelle 2 # Die Bioverfügbarkeit ist unabhängig vom ph-wert im Magen oder von der Einnahme eines Protonenpumpeninhibitors (PPI) Der Zeitpunkt ist nur eine Näherung und hängt von patientenspezifischen Faktoren ab 2.2 Überdosierung/Intoxikation Aktivkohle bei Einnahme < 3 h, mit Anti-Xa-Test Rivaroxaban-Plasmaspiegel bestimmen, beobachten bis Plasmaspiegel wieder im Bereich < 50 ng/ml ist. Wichtig: Bei Dosen > 50 mg 14 zunehmend schlechtere Resorption, womit das Ausmass der Intoxikation limitiert wird. 6

7 3. Spinal- und Epiduralanästhesie, sowie tiefe Blöcke 3.1 Rivaroxaban 10 mg Die Platzierung und das Ziehen eines Katheters haben das gleiche Blutungsrisiko. Wenn der Patient Rivaroxaban einnimmt, sind deshalb in beiden Situationen die gleichen Zeitintervalle zu beachten. 10 mg Rivaroxaban Letzte Rivaroxaban-Dosierung Katheter setzen oder ziehen* 18 h warten 6 h * warten Nächste Rivaroxaban- Dosierung *Nach traumatischer Punktion sollte die Verabreichung von Rivaroxaban für 24 Stunden aufgeschoben werden Abbildung 2a: Rivaroxaban 10 mg, Zeitintervall für die Spinal- und Epiduralanästhesie Dies entspricht dem Vorgehen in den 4 RECORD-Studien und wurde dort bei 913 Patienten angewendet, ohne dass ein Fall einer epiduralen Blutung aufgetreten wäre Rivaroxaban 15/20 mg Zur Regionalanästhesie in Patienten mit höheren Rivaroxaban-Dosen (15 mg, 20 mg) liegen aus den EINSTEIN 5 - oder ROCKET-AF 6 -Studien keine Daten vor. Bei den 7111 Patienten, die Rivaroxaban in der ROCKET-AF-Studie erhielten, traten keine epiduralen Hämatome auf (1 Fall im Warfarin-Arm, 7125 Pat.). Es sollte ein ähnliches Schema wie für das perioperative Management angewendet werden (siehe Abbildung 4). Nach einer Wartefrist von mindestens 6 Stunden kann nach trockener Punktion die Antikoagulation fortgesetzt werden mg Rivaroxaban Letzte Rivaroxaban-Dosierung >24 h warten Katheter setzen oder ziehen* 6 h * warten Nächste Rivaroxaban- Dosierung *Nach traumatischer Punktion sollte die Verabreichung von Rivaroxaban für 24 Stunden aufgeschoben werden Abbildung 2b: Rivaroxaban 15/20 mg 7

8 3.3 Periphere Nervenblockaden Ausser bei tiefen Blöcken (Psoas-Kompartment, Ischiadicus nach Labat usw.) sind keine besonderen Massnahmen notwendig. 4. Messung von Rivaroxaban 8,9,16,17 Der Plasmaspiegel von Rivaroxaban muss im täglichen Einsatz zur Kontrolle der Wirkung nicht monitorisiert werden, obwohl es nach einer initial hohen zu einem schnellen Abfall der Plasmakonzentration kommt (siehe Abbildung 1). 1-7 Falls notwendig, kann der Plasmaspiegel von Rivaroxaban am präzisesten mit einem chromogenen Anti-Xa-Test (Test wie für die NMH) gemessen werden. 18,19 Kommerzielle Test-Kits mit Rivaroxaban-spezifischen Eichlösungen sind erhältlich Die Konzentration im Plasma wird in ng/ml oder μg/l angegeben. Es kann kein Sollbereich des Plasmaspiegels angegeben werden. Die Durchschnittswerte bei Patienten mit nvvhf (20 mg) liegen bei: Spitzenspiegel (2 4 h) = 249 ng/ml ( ng/ml, 5/95 Perzentile) Talspiegel (20 28 h) = 43.6 ng/ml ( ng/ml, 5/95 Perzentile) 23,24 Eine Bestimmung des Plasmaspiegels könnte in folgenden Situationen sinnvoll sein: Akute Blutung; Quick/INR und/oder aptt sind verändert; keine Informationen vom Patienten oder seinem Umfeld zu einer möglichen Einnahme von OAK verfügbar. In diesem Fall wäre ein positives Messergebnis des spezifischen Anti-Xa-Tests der Nachweis, dass der Patient Rivaroxaban oder einen anderen direkten Faktor-Xa-Hemmer eingenommen hat (präferenziell einen Test 19 einsetzen, der nicht auf Heparine reagiert), siehe Kapitel 11. Vor notfallmässigem Eingriff. Liegt die Einnahme von Rivaroxaban < 9 h zurück (siehe Tabelle 3 & 5) oder wurde Rivaroxaban im Plasma mittels Anti-Xa-Spiegel nachgewiesen (siehe Kapitel 4), müssen, sofern die Operation sofort durchgeführt werden muss, alle Beteiligten auf eine mögliche Blutungskomplikation vorbereit sein (siehe dazu Kapitel 11). Es werden jedoch keine prophylaktischen Massnahmen empfohlen. Eine Gabe von Prokoagulantien ist bei kardiovaskulären Erkrankungen kontraindiziert, es sei denn, es liegt eine lebensbedrohliche Blutung vor. Verdacht auf Intoxikation. Plasmaspiegel messen und Patient überwachen bis Spiegel wieder in den Bereich < 50 ng/ml abgefallen ist. Sollte der Patient in dieser Situation bedeutsam bluten, siehe Kapitel 11. 8

9 5. Einfluss auf Gerinnungstests 8,16,17,25 Cave: INR-Werte sind kein Surrogatmarker für die Wirkung von Rivaroxaban. Sie gelten nur für VKA. Der patientenspezifische Quick (PT) kann ohne wesentliche Beeinflussung durch Rivaroxaban h nach letzter Rivaroxaban-Einnahme bestimmt werden. Normale Quick/INR- oder aptt-werte im Normbereich heissen nicht, dass der Patient kein Rivaroxaban eingenommen hat. Nur Anti-Xa-Tests sind sensitiv genug. Einfluss von Rivaroxaban auf Gerinnungstest in Abhängigkeit des Zeitpunkts der Tabletteneinnahme: 8,17,19,25 Einnahme von 15/20 mg Rivaroxaban 0 8 h h Quick (%) Geringer Einfluss INR (Labor) Geringer Einfluss INR (CoaguChek ) Geringer Einfluss aptt Geringer Einfluss Gerinnungsfaktoren (II, V, VII, FVIII, IX, X, XI) Geringer Einfluss Anti-Xa-Test (für Heparine) ROTEM (intem/extem CT) Geringer Einfluss ROTEM (MCF, intem CFT, Alpha) Geringer Einfluss Kein Einfluss D-Dimer, Fibrinogen, FXIII, TT Kein Einfluss Kein Einfluss Tabelle 3 Langzeit-Antikoagulation mit Rivaroxaban kann den D-Dimer-Wert eines Patienten reduzieren. Das Testresultat selbst wird durch Rivaroxaban im Plasma nicht beeinflusst. Die «dilute Russell s Viper Venom Time» wird durch Rivaroxaban verlängert, was zu einem falsch positiven Lupus-Antikoagulans-Testresultat führen kann Einstellen eines Patienten auf Rivaroxaban 9 Start mit indizierter Dosis gemäss Indikation, siehe Tabelle 1. Die folgenden Abklärungen sind notwendig: Liegt Kontraindikation vor? Bestimmung der Kreatinin-Clearance ev. Dosisanpassung bei nvvhf siehe Tabelle auf S. 4. Blutungsanamnese Bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko Hämoglobin-Ausgangswert bestimmen 9

10 7. Umstellen eines Patienten von anderen Antikoagulantien auf Rivaroxaban 7.1 Umstellen eines Patienten von VKA auf Rivaroxaban 9 Patient sollte wie unter 6. beschrieben vor der Umstellung untersucht werden (Kontraindikation, Niereninsuffizienz). INR-Messung VKA STOP Rivaroxaban 15/20 mg Tage Prävention von Schlaganfall und systemischen Embolien sowie Behandlung der TVT und Langzeitprävention von TVT und LE: Start mit Rivaroxaban sobald INR < 2.5 Abbildung 3a: Vorgehen beim Umstellen von oral antikoagulierten Patienten (VKA) auf Rivaroxaban Vorsicht: Hat der Patient ein erhöhtes Blutungsrisiko (auch transient), so muss mit der Einnahme von Rivaroxaban gewartet werden, bis der INR-Wert unter 2.0 gesunken ist. 7.2 Umstellen eines Patienten von parenteralen Antikoagulantien auf Rivaroxaban und umgekehrt 9 Niedermolekulare Heparine (NMH): Diese Antikoagulantien haben eine sehr ähnliche Pharmakokinetik und können daher 1:1 ausgetauscht werden, d. h. an Stelle der nächsten geplanten NMH-Gabe Rivaroxaban geben. 13 Daten zum Umstellen von Fondaparinux auf Rivaroxaban liegen nicht vor. Fondaparinux hat eine deutlich längere HWZ als die NMH (13 21 h). Tage NMH Prophylaktisch und therapeutisch * Rivaroxaban alle Dosierungen Rivaroxaban Alle Dosierungen NMH prophylaktisch und therapeutisch Tage * *Cave: Patienten mit Niereninsuffizienz können NMH akkumulieren. Längere HWZ Abbildung 3b 10

11 Unfraktionierte Heparine (Liquemin i.v.): Die erste Dosis Rivaroxaban sollte innerhalb von 4 h nach Absetzen der i.v. Infusion eingenommen werden. 7.3 Umstellen eines Patienten von Rivaroxaban auf Vitamin-K-Antagonisten (VKA) INR-Messung vor der nächsten Rivaroxaban-Einnahme VKA übliche Startdosis VKA Dosis angepasst an den INR Rivaroxaban 15/20 mg Tage Rivaroxaban-Einnahme beenden sobald INR ab Tag 5 an mindestens 2 aufeinanderfolgenden Tagen im therapeutischen Bereich Abbildung 3c Der INR kann vor der Einnahme der nächsten Rivaroxaban-Tablette (d. h. ca. 24 h nach letzter Einnahme) ohne messbare Beeinflussung durch Rivaroxaban bestimmt werden. Dosisanpassung des VKA wie üblich. Anstelle des Bridging mit Rivaroxaban kann auch ein NMH eingesetzt werden. Bislang ist wenig Erfahrung zum Bridging mit Rivaroxaban vorhanden. 26,27 11

12 8. Management von Patienten unter Rivaroxaban vor invasiven Verfahren und chirurgischen Eingriffen 9 Ein invasives Verfahren oder eine Operation darf frühestens 24 h nach der letzten Einnahme von Rivaroxaban durchgeführt werden. Empfehlung: Der Patient lässt die Dosis am Tag vor dem Eingriff aus. Am Tag des Eingriffs nimmt er kein Rivaroxaban, allenfalls wird die spitalübliche Thromboseprophylaxe bei chirurgischen Patienten verabreicht. Am Tag nach dem Eingriff nimmt der Patient wieder seine Rivaroxaban-Tablette nach gewohntem Schema ein. Bei deutlich längeren Pausen als 48 h (3 Tage und mehr) wurde in der ROCKET AF-Studie das Auftreten von Schlaganfällen gemäss des intrinsischen Risikos des Patienten analog einer Situation ohne Antikoagulation beobachtet. 28 Dies bedeutet, dass deutlich längere Pausen als 48 h vermieden werden sollten. Dank der kurzen HWZ und des raschen Wirkungseintritts von Rivaroxaban entfällt das Bridging mit NMH Tag Rivaroxaban 15/20 mg STOP Eingriff GO > 24 h * *Ev. parenterale VTE-Prophylaxe gemäss spitalinterner Richtlinien Abbildung 4 Ausnahmen: Vor chirurgischen Eingriffen mit hohem Blutungsrisiko, verbunden mit schwieriger Kontrolle oder gravierenden Folgen (Hirn, Rückenmark, Auge, ), kann erwogen werden, Rivaroxaban schon 2 Tage vor der Intervention abzusetzen. Es muss bei diesen Patienten individuell zwischen dem Risiko eines thrombotischen/thromboembolischen Ereignisses oder einer Blutung abgewogen werden. Bei hohem VTE-Risiko des Patienten sollte bei einem Unterbruch von mehr als 2 Tagen mit Heparin i.v. oder Rivaroxaban 10 mg überbrückt werden. Nach dem Eingriff sollte so schnell wie möglich wieder mit der oralen Antikoagulation weitergefahren werden. Bei kleinen oder zahnärztlichen Eingriffen (Zahnreinigung, Bohren) muss die Antikoagulation nicht unterbrochen werden, aber die letzte Einnahme von Xarelto sollte 24 h zurückliegen. Die nächste Dosis sollte ca. 6 h nach dem zahnärztlichen Eingriff eingenommen werden. 8.1 Elektive grössere orthopädische Operation bei Patienten unter 15/20 mg Rivaroxaban-Langzeitantikoagulation Empfehlung: Bei Patienten, die eine Dosis von 15/20 mg Rivaroxaban benötigen (Vorhofflimmern, Therapie oder Langzeitprophylaxe von Thrombosen) und die vor einem grösseren 12

13 orthopädische Eingriff stehen, kann erwogen werden, in den ersten 2 Tagen nach der Operation eine Dosis von 10 mg Rivaroxaban einzusetzen, und erst ab Tag 3 nach Operation auf die 15/20 mg Dosis umzusteigen. Anstelle von 10 mg Rivaroxaban kann mit der parenteralen Antikoagulation bis Tag 3 nach dem Eingriff fortgefahren werden. Es muss immer zwischen dem Risiko einer Blutung oder einer Thrombose/eines Insults abgewogen werden. 9. Interaktionspotential 9,29 Rivaroxaban ist weder ein Inhibitor noch ein Induktor der CYP450 oder P-gp-Proteine. Rivaroxaban hat daher keinen Einfluss auf den Plasmaspiegel anderer Medikamente. Rivaroxaban ist ein Substrat von CYP3A4 und den P-gp-Transporterproteinen. 30 Medikamente, die den CYP3A4-Stoffwechsel und P-gp-Transportmechanismus beeinflussen, können den Plasmaspiegel von Rivaroxaban verändern (siehe Tabelle 4). 29 Interaktionen von Rivaroxaban mit Komedikation: 9,29,30 Medikamente Kombination mit Rivaroxaban 13 Rivaroxaban- Plasmaspiegel Acetaminophen, Cyclosporin, Nifedipin, Felodipin, Midazolam, Triazolam, Quinidin, Fluconazol, Dexamethason, Erythromycin ç Simvastatin, Atorvastatin ç Verapamil, Amiodaron, Digoxin ç Antacides, Omeprazol, H2-Rezeptor- Antagonisten, Ranitidin ç ASS ( 100 mg) ç Clopidogrel (75 mg) ç Naproxen, NSARs ç Clarithromycin, Telithromycin ~ Kommentar Kombination ohne Einschränkung möglich Kombination ohne Einschränkung möglich Kombination ohne Einschränkung möglich Kombination ohne Einschränkung möglich Blutungsrisiko erhöht, gleich wie mit VKA oder NMH Blutungsrisiko erhöht, gleich wie mit VKA oder NMH Blutungsrisiko erhöht, gleich wie mit VKA oder NMH # Vorsicht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Rifampicin, Phenobarbital und Verwandte, Phenytoin, Carbamazepin und Johanniskraut Plasmaspiegel ca. 50% reduziert Azol Antimykotika: Ketoconazol, Itraconazol, Miconazol, Voriconazol, Posaconazol AUC ist ca 2.6-fach erhöht HIV-Protease-Inhibitoren: Ritonavir, Indinavir, Atazanavir, u. a. AUC ist ca 2.6-fach erhöht Duale Plättchen-Inhibition Rivaroxaban > 5 mg Blutungsrisiko (ASS & Clopidogrel, ASS & Prasugrel, ASS & Ticagrelor) ç deutlich erhöht (gleich wie mit VKA oder NMH) Tabelle 4 # Patienten-Risikoaufklärung und Risikoabschätzung, engmaschige Überprüfung auf Blutungen (GI), Kontrolle der Blutwerte (Vergleich zu Ausgangswert vor Antikoagulation)

14 Kombination mit Plättchenhemmer Kombination mit ASS ( 100 mg) war erlaubt in den Phase-III-Studien. Sie erhöht das Risiko einer Blutung in vergleichbarem Ausmass wie die Kombination von ASS mit VKA oder NMH. 31 Patienten mit dieser Kombination sollten engmaschig auf Anzeichen von Blutverlust untersucht werden. Kombination mit Clopidogrel (75 mg) war in den Phase-III-Studien erlaubt. Clopidogrel beeinflusst den Rivaroxaban-Plasmaspiegel nicht. In einer Interaktionsstudie wurde nach einer Ladedosis von 300 mg Clopidogrel gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 75 mg bei 30 45% der Patienten eine deutliche Verlängerung der Blutungszeit festgestellt (Verdoppelung). Erhöhung des Risikos einer Blutung ist/war in vergleichbarem Ausmass wie die Kombination von Clopidogrel mit VKA oder NMH. Patienten mit dieser Kombination sollten engmaschig auf Anzeichen von Blutverlust untersucht werden. Rivaroxaban in Kombination mit ASS und Clopidogrel (Tripeltherapie) war in den VTE- Phase-III-Studien erlaubt. 1-5 Tripeltherapie wurde in den Studien ATLAS ACS-TIMI (tägliche Dosen von 5 bis 20 mg Rivaroxaban) und TIMI 51 7 (Dosen von 5 und 10 mg Rivaroxaban täglich) untersucht. Das Blutungsrisiko in der Tripeltherapie ist gegenüber der Kombination mit ASS alleine deutlich erhöht und steigt mit höheren Rivaroxaban-Dosen in einem ähnlichen Ausmass wie in Kombination mit VKA. Die Dosis von 2.5 mg 2x täglich in der Tripeltherapie für die sekundäre Prophylaxe nach ACS reduziert signifikant das Risiko von MI, Schlaganfall oder Tod, 7 zeigt keine erhöhte Rate an fatalen Blutungen im Vergleich zu ASS und Clopidogrel alleine, aber eine höhere Rate an schweren Blutungen (0.6 vs. 1.8%). Das gleichzeitige Verabreichen von Rivaroxaban in täglichen Dosen von > 5 mg zusammen mit ASS und Clopidogrel wird nicht empfohlen. Es liegen erst In-vitro-Experimente mit Ticagrelor vor. 33,34 Experimente mit Prasugrel sind nicht publiziert. Eine Kombination mit Rivaroxaban sollte vermieden werden. 10. Kontraindikationen 9 Überempfindlichkeit gegenüber einem Inhaltsstoff Schwangerschaft und Stillzeit Aktive klinisch relevante Blutung Schwere Lebererkrankung und schwere Leberinsuffizienz mit relevant erhöhtem Blutungsrisiko sowie leichte und mässiggradige Leberinsuffizienz in Kombination mit einer Koagulopathie Dialysepflichtige Niereninsuffizienz Gastrointestinale ulzerative Erkrankung Akute bakterielle Endokarditis Rivaroxaban sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patienten bisher nicht untersucht worden ist. 14

15 11. Management einer aktiven Blutung bei Verdacht der Rivaroxaban-Einnahme des Patienten Abklärung Welche Dosis und wann hat der Patient Rivaroxaban zuletzt eingenommen? Einfluss der Dosis und des Zeitpunktes der Tabletteneinnahme auf die Hämostase eines Patienten: Zeitpunkt der Tabletteneinnahme Einfluss von Rivaroxaban auf die Hämostase mg 1x tägl. 20 mg 1x tägl. 15 mg 2x tägl. 0 8 h Mittel Gross Gross 9 15 h Gering Mittel Mittel h Minim Gering Gering > 24 h Minim Minim Minim Tabelle Labortests 8 Quick/INR, aptt: Bei Verdacht auf Rivaroxaban-Einnahme gleichzeitig chromogenen Anti-Xa-Test anfordern (siehe Kapitel 4). Cave: Normaler Quick/INR oder aptt schliesst die Einnahme von Rivaroxaban nicht aus Zusätzliche Risikoabklärung Nimmt Patient Plättchenhemmer, NSAR, starke CYP3A4-Inhibitoren? Hat der Patient eine inhärente Blutungsneigung? 11.4 Einleiten der spitalüblichen Massnahmen bei Blutungen Anwenden der üblichen Massnahmen und Behandlungsalgorithmen (chirurgisch, Volumenersatz etc.) zur Blutstillung einer aktiven Blutung. Folgender Algorithmus wird in dieser Reihenfolge empfohlen (schrittweise, falls die Blutung nicht sistiert): 1. Tranexamsäure (initialer Bolus 1 2 g i.v.) 2. Desmopressin erwägen (0.3 µg/kg CAVE: Hyponatriämie) 3. PCC-Präparate 9 (20 25 IE/kg KG), insbesondere bei nachgewiesener Rivaroxaban-Konzentration im Blut des Patienten. 15

16 Die Wirkung von PCC auf Gerinnungstest bei Probanden unter Rivaroxaban (2x 20 mg täglich, doppelte Standarddosis) wurde beschrieben. 35 Eine sehr hohe PCC-Dosis normalisierte sowohl die PT wie auch das endogene Thrombinpotential. Ob eine aktive klinische Blutung unter Rivaroxaban mit PCC zuverlässig gestoppt werden kann, muss aber noch gezeigt werden. Nicht empfohlen: FFP-Gabe. Vitamin K oder Protamin beeinflussen weder den Plasmaspiegel noch die Wirksamkeit von Rivaroxaban. 9 Rivaroxaban kann nicht hämodialysiert werden Antidot Ein Antidot gegen Faktor Xa-Antagonisten ist in Entwicklung, hat aber noch keine klinische Zulassung erhalten. 36 Dank der kurzen HWZ von Rivaroxaban nimmt die Wirkung der Antikoagulation ähnlich rasch wie unter NMH ab. Das heisst nach h ist normalerweise nur eine geringe Beeinflussung der Hämostase zu erwarten. Zum Vergleich: Bei Patienten unter VKA-Therapie kann durch Gabe von i.v. Konakion (Vitamin K) der INR innerhalb von 8 12 h normalisiert werden, 37 was im gleichen Zeitintervall liegt wie das Abklingen der Wirkung von Rivaroxaban nach Absetzen der Therapie. 25 INR-Normalisierung bei oraler Gabe von Konakion dauert > 24 h

17 Abkürzungen ASS = Acetylsalicylsäure CrCl = Kreatinin-Clearance DPH = Duale Plättchenhemmung HWZ = Halbwertszeit LE = Lungenembolie NMH = Niedermolekulares Heparin OAK PCC TVT = orale Antikoagulation = Prothrombinkomplex-Konzentrate = Tiefe Beinvenenthrombose nvvhf = nicht-valvuläres Vorhofflimmern VKA VTE = Vitamin-K-Antagonist (Marcoumar, Sintrom ) = Venöse Thromboembolie 17

18 12. Referenzen 1. Eriksson BI et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip Arthroplasty; NEJM 2008; (26): Kakkar AK et al. Extended duration rivaroxaban versus shortterm enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial; Lancet 2008: online June 25 th. 3. Lassen MR et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty; NEJM 2008; (26): Turpie AGG et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD 4) : a randomised trial; Lancet 2009; 373: The EINSTEIN investigators, Oral Rivaroxaban for Symptomatic Venous Thromboembolism, NEJM 2011; 363; 26: Patel MR et al., Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation, NEJM 2011; 365: Mega JL, Braunwald E, Wiviott SD, Bassand JP, Bhatt DL, Bode C, Burton P, Cohen M, Cook-Bruns N, Fox KA, Goto S, Murphy SA, Plotnikov AN, Schneider D, Sun X, Verheugt FW, Gibson CM; ATLAS ACS 2 TIMI 51 Investigators. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med Jan 5;366(1):9 19. Epub 2011 Nov Asmis LM, et al., Rivaroxaban: Quantification by anti-fxa assay and influence on coagulation tests A study in 9 Swiss laboratories, Thromb Res 2011; doi: /j.thromres CH Fachinformation Xarelto, Stand Juli 2013, Fachinformation Enoxaparin, Kubitza D et al. Effect of enoxaparin on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of BAY an oral, direct Factor Xa inhibitor. J Thromb Haemost 2005;3 (Suppl 1). Abstract P Merriman E, Kaplan Z, Butler J et al. Rivaroxaban and false positive lupus anticoagulant testing Thromb Haemost 2011; 105:doi: /TH Mills R, et al. Initiation of Rivaroxaban following low molecular weight heparin for prophylaxis of venous thromboembolism: the Safe, Simple Transition study, ISTH 2011, Kyoto, J Thromb Haemost 2011; 9 (Suppl S2): P-TH Kubitza D, Becka M, Roth A, Mueck W Dose-escalation study of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban in healthy elderly subjects Curr Med Res Opin 2008; 24: Rosencher N, et al., Incidence of neuraxial haematoma after total hip or knee surgery: RECORD programme (rivaroxaban vs. enoxaparin). Acta Anaesthesiol Scand 2013; 57: Samama MM, Contant G, Perzborn E, et al., Measurement of rivaroxaban plasma concentrations using calibrators and controls results of the prothrombin time and the antifactor Xa chromogenic assay field trial, J Thromb Haemost 2011;9 (Suppl S2):P-TH Samama MM, Amiral J, Guinet C et al. An optimised, rapid chromogenic assay, specific for measuring direct factor Xa inhibitors (rivaroxaban) in plasma Thromb Haemost 2010; 104: Barrett Y C, et al., Clinical laboratory measurement of direct factor Xa inhibitors: Anti Xa assay is preferable to prothrombin time assays, Thromb Haemost 2010; 104: Samama MM, Martinoli J-L, LeFlem L et al. Assessment of laboratory assays to measure rivaroxaban an oral, direct Factor Xa inhibitor, Thromb Haemost 2010; 103: Hyphen BioMed, NEUVILLE-SUR-OISE (FRANCE): Biophen DiXaI: chromogenic assay, without interference of heparins. 21. Technoclone 1230 Vienna, AUSTRIA: TECHNOCHROM anti-xa and TECHNOVIEW Rivaroxaban calibrator Set & Controls. 22. Diagnostica Stago, Asnières sur Seine, France: STA(R)-Liquid Anti Xa and STA(R)- Rivaroxaban Calibrator & Control. 18

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