Marcumar und ASS sind Schnee von gestern - NOAKs und neue Thrombozytenaggregationshemmer in der Gerinnungstherapie gefäßchirurgischer Patienten

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1 Marcumar und ASS sind Schnee von gestern - NOAKs und neue Thrombozytenaggregationshemmer in der Gerinnungstherapie gefäßchirurgischer Patienten Lisa Tilemann 21. Heidelberger Eisen, 18. Juni 2015

Gerinnungstherapie gefäßchirurgischer Patienten

2 Apixaban Ticagrelor Rivaroxaban Prasugrel (Lixiana ) Dabigatran Edoxaban

3 P2Y12-Rezeptor-Antagonisten Cangrelor i.v. Gabe Prasugrel Prodrug 1 Metabolisierungsschritt irreversible Bindung CYP2C19 Ticagrelor aktiver Metabolit (CYP3A4) hepatische/fekale Eliminierung allosterischer Regulator reversible Inhibition Cmax 1,5-2,5h P2Y12-Rezeptor Clopidogrel Prodrug 2 Metabolisierungsschritte irreversible Bindung Elimination renal/fekal Cmax 1h, Beginn PI >2h relevante Interaktionen Gen. Variabilität CYP2C19

(CYP3A4) hepatische/fekale Eliminierung allosterischer Regulator reversible Inhibition Cmax 1,5-2,5h

4 Präoperative Risikostratifizierung unter dualer Plättchenhemmung Thrombose-Risiko Stent-Typ Zeitpunkt der Intervention, Komorbid. ASS + P2Y12-Hemmer* ASS mono Blutungs-Risiko Operation Komorbiditäten Pausierung der Plättchenhemmer *ggf. Umloading auf Clopidogrel mod. nach Savonitto et al. Br J Anaesth;104:285-91

ASS + P2Y12-Hemmer* ASS mono Blutungs-Risiko Operation Komorbiditäten

5 Thrombozytenaggregationshemmer und atherothrombotisches Risiko Niedriges Risiko >6 Monate nach PCI/BMS >12 Monate nach PCI/DES Intermediäres Risiko 1-6 Monate nach PCI/BMS 6-12 Monate nach PCI/DES >12 Monate nach komplexer PCI/DES Hohes Risiko <1 Monat nach PCI/BMS <6 Monate nach PCI/DES <12 Monate nach komplexer PCI/DES Risikostratifizierung: Komplexität der Intervention (Hauptstamm, Bifurkationen, Stentüberlappung, Mehrfach- PTCA, Stent-Typ, -Länge Prognose-Relevanz, schmale Gefäße, Komorbiditäten, Z.n. Stent-Thrombose,... Einbeziehung eines interventionellen Kardiologen

PCI/DES <12 Monate nach komplexer PCI/DES Risikostratifizierung: Komplexität der Intervention (Hauptstamm, Bifurkationen, Stentüberlappung,

6 Indikation für Operation Notfalleingriff Dringlicher Eingriff Elektiver Eingriff Blutungsrisiko niedrig mittel hoch Thromboembolierisiko hoch moderat Operation unter dualer Plättchenhemmung Operation unter Bridging mit GPIIb/IIIa- Hemmern P2Y12- Antagonisten absetzen, Operation unter ASS Operation verschieben bis zur Beendigung der dualen Plättchenhem.

dualer Plättchenhemmung Operation unter Bridging mit GPIIb/IIIa- Hemmern P2Y12-

7 NOAKs - Immer noch neu? Pradraxa = Dabigatran Knie-/Hüft-TEP Zulassung seit 2008 nicht-valv. VHF seit 08/2011 TVT/LAE Therapie + Prophylaxe seit 06/2014 Xarelto = Rivaroxaban Knie-/Hüft-TEP Zulassung seit 2008 nicht-valv. VHF seit 12/2011 TVT/LAE Therapie + Prophylaxe seit 12/2011 Sekundärprophyl. ACS seit 05/2013 Eliquis = Apixaban Knie-/Hüft-TEP Zulassung seit 2011 nicht-valv. VHF seit 12/2012 TVT/LAE Therapie + Prophylaxe seit 06/2014

seit 2008 nicht-valv. VHF seit 12/2011 TVT/LAE Therapie + Prophylaxe seit 12/2011 Sekundärprophyl.

8 Pharmakologische Eigenschaften der neuen direkten oralen Antikoagulanzien NOAK Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Wirkmechanismus Thrombin-Inh. Faktor Xa-Inhibitoren Prodrug Ja Nein Bioverfügbarkeit 6% 80% 66% 45% Max. Wirkspiegel 0,5-2h 2-4h 3-4h 1-2h HWZ 12-14h 7-10h 8-15h 9-10h Renale Elimination 80% 33% 25% 33% Routine-Monitoring nein

Faktor Xa-Inhibitoren Prodrug Ja Nein Bioverfügbarkeit 6% 80% 66% 45% Max.

Eingeschränkte Nierenfunktion Dabigatran Rivaroxaban Apixaban CrCl >50 ml/min: Keine Anpassung CrCl 30-50 ml/min: plus hohes Blutungsrisiko Erwägung Dosis- Anpassung 2x110mg CrCl >50 ml/min: Keine

9 Eingeschränkte Nierenfunktion Dabigatran Rivaroxaban Apixaban CrCl >50 ml/min: Keine Anpassung CrCl ml/min: plus hohes Blutungsrisiko Erwägung Dosis- Anpassung 2x110mg CrCl >50 ml/min: Keine Anpassung CrCl ml/min: bei Initialbeh. TVT in ersten 3 Wochen keine Anpassung ansonsten Dosis- Anpassung 1x15mg CrCl ml/min: +2 Kriterien aus Alter >80J. Gewicht <60kg Crea<1,5g/dl Dosis-Anpassung 2x2,5mg CrCl>50 ml/min CrCl30-50 ml/min CrCl < 30 ml/min: Kontraindikation CrCl ml/min: besondere Vorsicht + Dosis-Anp. 1x15mg CrCl ml/min: Dosis-Anpassung 2x2,5mg CrCl15-30 ml/min CrCl < 15 ml/min: Kontraindikation CrCl < 15 ml/min: Kontraindikation CrCl<15 ml/min

TVT in ersten 3 Wochen keine Anpassung ansonsten Dosis- Anpassung 1x15mg CrCl 30-80 ml/min: +2 Kriterien aus Alter >80J.

10 Peri-operatives Management bei Dabigatran Absetzen abhängig vom Eingriff und von der Nierenfunktion Nierenfunktion HWZ Zeitpunkt Absetzen Hohes Blutungsrisiko Standardrisiko 80ml/min ca. 13h 2 Tage vorher 24h vorher 50 bis <80ml/h ca. 15h 2-3 Tage vorher 1-2 Tage vorher 30 bis <50ml/h ca. 18h 4 Tage vorher 2-3 Tage vorher (>48h) Ggf. Gerinnungstest 12h nach letzter Einnahme: aptt > 80sec: erhöhtes Risiko TZ im Normbereich: kein klinisch relevanter Effekt von Dabigatran mehr van Ryn et al. Thromb Haemost. 2010, Jun;103(6):

15h 2-3 Tage vorher 1-2 Tage vorher 30 bis <50ml/h ca. 18h 4 Tage vorher 2-3 Tage vorher (>48h) Ggf.

11 Peri-operatives Management bei Rivaroxaban Prä-op: Mindestens 24h vorher absetzen falls möglich Bei hohem Blutungsrisiko (HAS-BLED 3) oder ZNS-nahen Eingriffen ggf. bis 48 (-36h) Post-op: Suffiziente Hämostase? Nierenfunktion? Bauersachs RM et al. Klinikarzt 2012

12 Peri-operatives Management bei Apixaban Operation mit niedrigem Blutungsrisiko: Mindestens 24h vorher absetzen Operation mit mittlerem bis hohem Blutungsrisiko: Mindestens 48h vorher absetzen

Abwägung Blutungsrisiko vs. Thromboembolierisiko - Letzte Medikamenteneinnahme vor elektivem chirurgischem Eingriff in Abhängigkeit der Nierenfunktion Dabigatran Apixaban/Rivaroxaban Periop.

13 Abwägung Blutungsrisiko vs. Thromboembolierisiko - Letzte Medikamenteneinnahme vor elektivem chirurgischem Eingriff in Abhängigkeit der Nierenfunktion Dabigatran Apixaban/Rivaroxaban Periop. Blutungsrisiko Niedrig Hoch Niedrig Hoch CrCL 80 ml/min 24h 48h 24h 48h CrCL ml/min 36h 72h 24h 48h CrCL ml/min 48h ( 96h) 24h 48h CrCL ml/min h 48h CrCL < 15 ml/min modifiziert nach Heidbuchel et al. Europace 2013; 15:

Nierenfunktion Dabigatran Apixaban/Rivaroxaban Periop.

14 Vereinfachtes peri-operatives Schema letzte Einnahme Dabigatran letzte Einnahme Rivaroxaban /Apixaban Prophylaxe-Dosierung NOAK NOAK oder Heparin NOAK oder Heparin (NOAK oder) Heparin (NOAK oder) Heparin NOAK NOAK NOAK OP

Prophylaxe-Dosierung NOAK NOAK oder Heparin NOAK oder

15 Beeinflussung verschiedener Tests der plasmatischen Gerinnung

16 Monitoring bei Dabigatran Interpretation in Zusammenhang mit dem Einnahmezeitpunkt Restaktivität/Blutungsrisko: Keine klin. rel. Wirkung bei normaler Thrombinzeit appt < 30s keine/geringe Restwirkung Erhöhtes Blutungsrisiko bei appt > 80s im Talspiegel Wirksamkeit: Ziel Hemoclot bei 2x150mg nach 2-4h ng/ml Restaktivität/Blutungsrisko: Hemoclot -Thrombin-Inhibitor-Test (Fa. CoaChrom) Erhöhtes Blutungsrisiko bei Hemoclot >200 ng/ml im Talspiegel Stangier et al. Br J Clin Pharmacol 2007

Talspiegel Wirksamkeit: Ziel Hemoclot bei 2x150mg nach 2-4h 65-440ng/ml Restaktivität/Blutungsrisko: Hemoclot

17 Monitoring bei Rivaroxaban und Apixaban Interpretation in Zusammenhang mit dem Einnahmezeitpunkt Prothrombinzeit (PT in s, Reagenz: Neoplastin) Anti-Xa-Aktivität (Kalibrierung + Kontrollen notwendig) Chromogene Anti-Xa-Assays, z.b. COAMATIC Heparin Anti-FXa- Assay TECHNOCHROM Rivaroxaban BIOPHEN DiXa-I (CoaChrom Diagnostica) Prothrombinzeit (PT in s, Reagenz: Neoplastin) Anti-FXa-Aktivität im Rotachrom - Assay (PT in sec)

18 Take-home Messages Abwägung operatives Blutungs-Risiko vs. Thromboembolie- Risiko Bei hohem Blutungsrisiko Rivaroxaban und Apixaban 48h vorher absetzen Bei hohem Blutungsrisiko Dabigatran 48h (bei GFR 72h) vorher absetzen Einbeziehen eines interventionellen Kardiologen vor Pausierung einer dualen Plättchenhemmung Cave: Kontrolle der Nierenfunktion Monitoring im Labor nur eingeschränkt möglich/sinnvoll

hohem Blutungsrisiko Dabigatran 48h (bei GFR 72h) vorher absetzen Einbeziehen eines

19 Studienübersicht Thrombembolieprophylaxe Orthopädie Innere Medizin Vorhofflimmern Tiefe Beinvenenthrombose Akut Lungenembolie Langzeittherapie Akutes Koronarsyndrom Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban RENOVATE RECORD ADVANCE-1,-2,-3 STARS E3 REMODEL APROPOS RELY RECOVER I+II RE-MEDY RE-SONATE RE-DEEM ~ RECOVER I + II MAGELLAN ROCKET AF EINSTEIN EINSTEIN-PE EINSTEIN-Ext. ATLAS TIMI-51 ADOPT ARISTOTLE AVERROES AMPLIFY AMPLIFY AMPLIFY-Ext. APPRAISE-2 ENGAGE Hokusai Hokusai

ADVANCE-1,-2,-3 STARS E3 REMODEL APROPOS RELY RECOVER I+II RE-MEDY RE-SONATE RE-DEEM ~ RECOVER I + II MAGELLAN ROCKET

20 Wie viele orale Antikoagulanzien sind aktuell in Deutschland zugelassen? 1. Drei 2. Vier 3. Fünf 4. Sechs 5. Sieben 0% 0% 0% 0% 0% One Two Three Four Five

21 Wen würden Sie am ehesten mit einem NOAK behandeln? 1. 83J. nach Mitraclip 2. 29J. Schwangere mit Beckenvenenthrombose 3. 56J. nach mechanischem Aortenklappenersatz 4. 45J. nach LAE mit heterozygoter Faktor-V- Leiden Genvariante 5. 78J. mit VHF und akutem Koronarsyndrom

22 Wen würden Sie am ehesten mit einem NOAK behandeln? 1. 56J. nach Fem-pop-Bypass 2. 67J. Dialysepatient mit VHF 3. 65J. nach Apoplex vor 6 Monaten und neu diagnostiziertem VHF 4. 35J. nach periinterventioneller Poplitea- Thrombose nach OSG-OP vor 8 Monaten 5. TVT-Prophylaxe bei 35J. Crohn-Patient im akuten Schub

23 Welcher Aussage zum periinterventionellen Managements würden Sie nicht zustimmen? 1. Bridging ist generell mit einem erhöhten Blutungsrisiko und thromboemb. Risiko verbunden 2. Eine duale Plättchenhemmung sollte wenn möglich immer für 12 Monate durchgeführt werden 3. Ticagrelor ist ein reversibler P2Y12-Inhibitor mit einer sehr kurzen Halbwertszeit 4. Eine präoperative Pausierung von Ticagrelor von 48h ist daher ausreichend 5. NOAKs sollten in Abhängigkeit vom Blutungsrisiko der OP und der Nierenfkt. präop pausiert werden

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