Erfolge und Limitationen in der Neurologie: praktische Erfahrungen in der Sekundärprophylaxe

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1 Erfolge und Limitationen in der Neurologie: praktische Erfahrungen in der Sekundärprophylaxe Christian Opherk Neurologische Klinik und Poliklinik & Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung LMU München

2 Schlaganfall bei VHF ist vermeidbar Schlaganfall 1 Tod 1 VKA vs Placebo 64% 26% 64% 26% Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007

3 Unterversorgung & Unterbehandlung mit VKA Weniger als 60% der Patienten mit Indikation antikoaguliert! unbehandelt behandelt Über weite Strecken nicht im therapeutischen Bereich (Time in the therapeutic range (TTR): 46% - 77%; Deutschland: 69%) Ogilvie et al. Am J Med 2010; Connolly et al. Circulation 2008

4 Unterversorgung & Unterbehandlung mit VKA Indikationsstellung & Patientenadhärenz Weniger als 50% (!) der Patienten sind 2 Jahre nach Ereignis noch antikoaguliert! Glader et al. Stroke 2010; Häusler et al., Int J Stroke 2012

5 Unterversorgung & Unterbehandlung mit VKA Gründe langsames Einsetzen der Wirkung, initiale Hyperkoagulabilität lange Halbwertszeit, nicht vorhersagbares Ansprechen enges therapeutisches Fenster Interaktionen mit Medikamenten / Nahrungsmitteln Angst vor Blutungen Alter, Sturzneigung, kognitive Beeinträchtigung Hart et al., Ann Intern Med 2007 Fuster et al., JACC 2006 Hankey, Lancet Neurol 2010

6 Neue oak Anforderungsprofil Besserer Schutz (Schlaganfall & Embolie) Keine Interaktionen (Nahrungsmittel & Medikamente) Reduziertes Blutungsrisiko (i.b. intrakranielle Blutung) Vorhersehbare Dosis-Wirkungs- Beziehung Neue orale Antikoagulanzien Einfaches Einnahmeschema Schneller Wirkungseintritt / -ende Kein Gerinnungstest erforderlich

7 Neue orale Antikoagulantien Studien zu VHF Rivaroxaban (ROCKET AF) Apixaban (ARISTOTLE/ AVERROES) Edoxaban (ENGAGE AF-TIMI 48) Dabigatran (RE-LY) Hankey, Lancet Neurol 2010

8 Neue orale Antikoagulantien Besser als Warfarin Dabigatran (RE-LY) Rivaroxaban (ROCKET AF) Neue oaks: Niedrigeres Blutungsrisiko Insbes. für intrakranielle Blutungen Mindestens gleich wirksam Apixaban (ARISTOTLE) Connolly et al. NEJM 2009; Patel et al. NEJM 2011; Granger NEJM 2011

9 Neue orale Antikoagulantien Niedrigeres Risiko für Intrakranielle Blutungen Intrakranielle Blutungen Relatives Risiko (vs. Warfarin) Dabigatran 2x150mg: 0.40 ( ) Dabigatran 2x110mg: 0.31 ( ) Rivaroxaban 20mg: 0.67 ( ) Apixaban 2x5mg: 0.42 ( ) Hämorrhagischer Schlaganfall Relatives Risiko (vs. Warfarin) Dabigatran 2x150mg: 0.26 ( ) Dabigatran 2x110mg: 0.31 ( ) Rivaroxaban 20mg: 0.59 ( ) Apixaban 2x5mg: 0.51 ( ) Connolly et al. NEJM 2009; Patel et al. NEJM 2011; Granger NEJM 2011

10 S3-Leitlinie OAK bei VHF Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban sind einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern hinsichtlich des Auftretens eines Schlaganfalls oder einer systemischen Embolie nicht unterlegen (Apixaban ist in Deutschland zum Zeitpunkt der Erstellung der Leitlinie nicht zugelassen). Evidenzebene Ib

11 S3-Leitlinie OAK bei VHF Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban sind bei Beachtung ihrer Kontraindikationen einer Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern überlegen, da infolge der Behandlung mit Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban weniger lebensbedrohliche oder fatale Blutungen auftreten. Evidenzebene Ib

12 S3-Leitlinie OAK bei VHF Die neuen Antikoagulanzien stellen eine Alternative zu den Vitamin-K-Antagonisten dar und sollten aufgrund des günstigeren Nutzen-Risiko-Profils zur Anwendung kommen. (Apixaban ist in Deutschland zum Zeitpunkt der Erstellung der Leitlinie nicht zugelassen). Empfehlungsgrad B, Evidenzebene Ib

13 70jährige Patientin Transiente Hemiparese links mit Hemihypästhesie Arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus Aufnahme EKG: VHF (bislang unbehandelt) Labor: unauffällig, Crea-Clearance 100ml/min.

14 70jährige Patientin MRT (Diffusion)

15 1. ASS 2. ASS / Clopidogrel 3. OAK mit Phenprocoumon INR OAK Dabigatran 2x150 mg 5. OAK Dabigatran 2x110 mg 6. OAK Rivaroxaban 1x20 mg

16 70jährige Patientin MRT (Diffusion) Wann mit OAK starten? 1. Gar nicht 2. Nach 3-5 Tagen 3. Nach 2 Wochen 4. Nach 4 Wochen

17 Leitlinie DGN 2008 Nach TIA oder leichtem ischämischem Insult und Vorhofflimmern kann die orale Antikoagulation innerhalb der ersten Woche begonnen werden (C). Vollheparinisierung nicht wirksamer als ASS.

18 70jährige Patientin Transiente Hemiparese links mit Hemihypästhesie Arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus 3x Sturz in letzten 12 Monaten (1x auf den Kopf mit Platzwunde) Aufnahme EKG: VHF (bislang unbehandelt) Labor: unauffällig, Crea-Clearance 100ml/min.

20 VKA & Sturzgefahr Medicare Daten (ca Patienten mit AF) Rate Intrakranieller Blutungen unter OAK Blutung Embolie Gage et al., Am J Med 2005

21 VKA & Sturzgefahr Medicare Daten (ca Patienten mit AF) Rate Intrakranieller Blutungen Nettonutzen der OAK! (Komb. Endpunkt für Tod, Hospitalis. wg. Schlaganfall, MI, Blutung) Blutung Embolie Gage et al., Am J Med 2005

22 VHF oak bei Sturzgefahr? In der Regel ja! Alle verfügbaren Daten sprechen dafür Neue oaks! (weniger ICBs) Sturzursachen ermitteln

23 S3-Leitlinie OAK bei VHF Sturzgefahr per se ist bei Patienten nach ischämischem Insult oder transienter ischämischer Attacke mit Vorhofflimmern keine Kontraindikation für eine orale Antikoagulation. Evidenzebene III

24 70jährige Patientin Transiente Hemiparese links mit Hemihypästhesie Arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus 3x Sturz in letzten 12 Monaten (1x auf den Kopf mit Platzwunde) Kognitive Defizite (MMSE 25) Aufnahme EKG: VHF (bislang unbehandelt) Labor: unauffällig, Crea-Clearance 100ml/min.

26 Time in the Therapeutic Range (TTR) Kognitive Defizite & Qualität der oak ACTIVE-W Studie: VHF plus mindestens 1 Risikofaktor für Embolie 3371 Pat. mit Warfarin (INR-Ziel= ) davon 2510 mit Baseline MMSE 6.8% 7.7% Minimental State Examination Test (MMSE) Unabhängige Korrelation zwischen MMSE & Qualität der OAK Flaker et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2010

27 Kognitive Defizite & Qualität der oak MMSE<26: Risikofaktor für Vaskuläre Ereignisse und Blutungen unter oak Unabhängige Korrelation zwischen MMSE & Qualtität der oac Flaker et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2010

28 Kognitive Defizite & Qualität der oak MMSE<26: Risikofaktor für Vaskuläre Ereignisse und Blutungen unter oak Nach Korrektur für TTR: nicht mehr signifikant! Flaker et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2010

29 VHF OAK bei kognitiven Defiziten oder Demenz? Gerechtfertigt, solange die Compliance der Medikamenteneinnahme kontrolliert wird und sich die Patienten gut einstellen lassen. Neue oaks!

30 S3-Leitlinie OAK bei VHF Eine orale Antikoagulation bei Patienten mit kognitiven Einschränkungen oder einer Demenz und Vorhofflimmern ist gerechtfertigt, solange die regelmäßige Medikamenteneinnahme und Kontrolle gewährleistet sind. Evidenzebene III

31 70jähriger Patient Grunderkrankung: chronisches VHF unter oraler Antikoagulation (darunter bereits mehrere zerebrale Ischämien) Begleiterkrankungen: Herzinsuffizienz CVRF: art. Hypertonie, Diabetes mellitus, Hyperlidipämie 09/2011: Umstellung auf Dabigatran 2x150 mg. 03/2012: Medikation ausgegangen, letzte Dosis ca. 36h zuvor Aufnahme mit schwerem rechtshemisphärischem Syndrom (Zeitfenster 1h)

32 70jähriger Patient CCT CTA

33 70jähriger Patient VHF unter Dabigatran-Therapie Verschluss der A. cerebri media rechts bei Dabigatran-Pause (letzte Dosis 36h zuvor), im Lysezeitfenster Kreatinin, INR, PTT und Thrombinzeit normal

34 1. keine Lysetherapie, keine weiteren Maßnahmen 2. keine Lysetherapie, primäre mechanische Rekanalisation 3. Lysetherapie, evtl. zusätzliche mechanische Rekanalisation

35 Thrombolyse unter Antikoagulation Leitlinien: ESO/DGN: Überprüfung der INR AHA: INR>1,7 Kontraindikation (PROACT study) >3 h keine Thrombolyse unter OAK

36 Thrombolyse unter Antikoagulation (INR<1,7) Prabhakaran et al., Arch Neurol 2010

37 Thrombolyse unter Antikoagulation (age-matched) (INR<1,7) (INR<1,5) Rizos et al., Stroke 2009 Kim et.al., J Neurol Sci 2010

38 Thrombolyse unter Antikoagulation Neue OAK: bislang keine validen Daten (Register im Aufbau) Dabigatran: Thrombinzeit, Hemoclot, ECT Rivaroxaban/Apixaban: Anti-Faktor Xa Aktivität Expert opinion: Lyse kann durchgeführt werden, wenn Dabigatran/Rivaroxaban/Apixaban mehr als 48h vor dem Ereignis zuletzt eingenommen wurde Diener et al., Akt Neurol 2011 Steiner et al., Ärzteblatt 2012

39 35jährige Patientin Neu aufgetretene Kopfschmerzen, rez. Flimmerskotom Keine Vorerkrankungen orale Kontrazeption

40 35jährige Patientin MRT: Sinusthrombose

41 1. OAK Phenprocoumon 2. OAK Dabigatran 2x150 mg 3. OAK Dabigatran 2x110 mg 4. OAK Rivaroxaban 1x 20 mg

42 Neue Antikoagulantien offene Fragen und Probleme Kontraindiziert bei stark eingeschränkter Nierenfunktion einzelne Interaktionen (PPI, Amiodaron etc.), Enzyminduktion (CYP3A4) kein spezifisches Antidot Therapiekontrolle eingeschränkt Lysetherapie unter NOAK? Keine Daten zur Frühphase nach Schlaganfall Kosten

43 oak bei VHF Massive Risikoreduktion Schlaganfall Tod 64% 26% VKA Neue orale AK!

44 Erfolge und Limitationen in der Neurologie: praktische Erfahrungen in der Sekundärprophylaxe Christian Opherk Neurologische Klinik und Poliklinik & Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung LMU München