Aktuelle Informationen zu Pradaxa Stand Juli Zusammenfassung

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1 Aktuelle Informationen zu Pradaxa Stand Juli 2014 Zusammenfassung Boehringer Ingelheim steht fest hinter dem positiven Nutzen-Risiko-Profil von Pradaxa, das von über 100 Gesundheitsbehörden weltweit bestätigt wurde. Für viele Patientinnen und Patienten weltweit ist Pradaxa lebensrettend. Die Sicherheit und Gesundheit der Patienten ist für Boehringer Ingelheim oberste Priorität. Als Traditionsunternehmen mit einem starken Engagement für wissenschaftlichen Fortschritt sind wir stolz auf die ethischen Grundlagen unserer klinischen Forschung, die der Entwicklung neuer, sicherer und wirksamer Arzneimittel dient. Boehringer Ingelheim und seine Mitarbeiter haben sich bei der klinischen Entwicklung und der Vermarktung von Pradaxa zu jeder Zeit in angemessener, rechtlich einwandfreier und verantwortungsvoller Weise verhalten. Pradaxa beugt Schlaganfällen vor, die zu schwerwiegenden gesundheitlichen Folgen und im schlimmsten Fall zum Tode führen können. Basierend auf den Ergebnissen der RE-LY -Studie sowie der Zahl der Verschreibungen weltweit hat Pradaxa rein rechnerisch seit Markteinführung im Vergleich zu nicht behandelten Patientinnen und Patienten mit Vorhofflimmern wahrscheinlich schon mehr als Schlaganfälle verhindert. Pradaxa zeigte in seiner Zulassungsstudie RE-LY gegenüber Warfarin ein überlegenes Nutzen-Risiko-Profil. So reduziert Pradaxa 150 mg das Risiko für Schlaganfälle (ischämische und hämorrhagische Schlaganfälle) stärker als Warfarin, bei vergleichbarem Risiko für Blutungsereignisse (intrakranielle und lebensbedrohliche Blutungen sowie Blutungen insgesamt). Die Rate schwerer Blutungen war mit Warfarin vergleichbar. In der niedrigen Dosierung (110 mg) reduzierte Pradaxa das Schlaganfallrisiko vergleichbar stark wie Warfarin bei einem signifikant besseren Blutungsrisiko für alle Blutungstypen. RE-LY wurde im PROBE-Design (prospektiv, randomisiert, offen, mit verblindeter Endpunktauswertung) mit Patienten durchgeführt. Pradaxa ist inzwischen in über 100 Ländern zugelassen. Seit der Markteinführung haben die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) und die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) das positive Nutzen- Risiko-Profil von Pradaxa regelmäßig bestätigt. Beide bekräftigten, dass Pradaxa bei bestimmungsgemäßem Einsatz einen bedeutenden gesundheitlichen Nutzen zur Senkung des Schlaganfallrisikos bei Patientinnen und Patienten mit Vorhofflimmern erbringt. Im Mai dieses Jahres hat die FDA erneut das positive Nutzen-Risiko-Profil von Pradaxa bei bestimmungsgemäßer Anwendung bestätigt. Die US-Gesundheitsbehörde stützt ihr Urteil auf Ergebnissen einer neuen, unabhängigen Studie mit mehr als älteren Patienten (> 65 Jahre). In der Studie wurde der Einsatz von Pradaxa mit Warfarin im klinischen Behandlungsalltag in den USA verglichen. Die Ergebnisse zeigen: Das Herzinfarkt-Risiko war bei beiden Präparaten vergleichbar. Analog zu den Ergebnissen in der RE-LY -Studie zeigte auch diese Auswertung eine höhere Rate

2 schwerer gastrointestinaler Blutungen unter Pradaxa als unter Warfarin. Die wichtigsten Ergebnisse zeigten jedoch, dass sowohl die Rate an Schlaganfällen sowie die Rate an Hirnblutungen als auch die Mortalitätsrate bei neu eingestellten Patienten unter Pradaxa geringer waren als unter der Therapie mit Warfarin. Pradaxa wurde sowohl von der Europäischen Kommission als auch von der USamerikanischen Behörde FDA zur Behandlung von tiefen Beinvenenthrombosen (TVT) und Lungenembolien (LE) sowie zur Prävention von rezidivierenden TVT und LE bei erwachsenen Patienten zugelassen. Pradaxa ist seit mehr als sechs Jahren auf dem Markt. Die Erfahrung mit Pradaxa wächst sowohl im Rahmen klinischer Studien als auch im Behandlungsalltag stetig an und umfasst inzwischen über 3 Millionen Patientenjahre in allen zugelassenen Indikationen. Damit übertrifft es die klinische Erfahrung aller anderen, auf dem Markt befindlichen direkten oralen Antikoagulanzien. Aufgrund dieser gesammelten Erfahrungen und der Studienauswertungen der Zulassungsbehörden liegen keinerlei neuen Erkenntnisse vor, die das Sicherheitsprofil von Pradaxa in Zweifel ziehen. In keinem Fall sollten Patienten einen eigenmächtigen Therapieabbruch erwägen, da sie damit ihr Risiko für einen Schlaganfall erhöhen würden. I) Gerinnungsmonitoring Pradaxa hat seine Zulassung ohne die Notwendigkeit eines Gerinnungsmonitorings inzwischen in über 100 Ländern erhalten. Das Messen des Pradaxa -Plasmaspiegels erlaubt keine prädiktive Aussage darüber, ob ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht oder nicht. Bei der Analyse von Studiendaten zeigte sich, dass Faktoren wie Alter und Nierenfunktion eine deutlichere Korrelation zum Blutungsrisiko zeigen als der Pradaxa -Plasmaspiegel. Ärzte sollten ihre Dosierungsentscheidungen daher nicht von der Plasmakonzentration abhängig machen sollten. Die Gesamtheit der Analysen und Rohdaten der Zulassungsstudien wurden der USamerikanischen Gesundheitsbehörde FDA übergeben und auch im öffentlichen Teil des Zulassungsverfahrens von unabhängigen Experten diskutiert. Die FDA hat daraufhin entschieden, dass ein Gerinnungsmonitoring bei Pradaxa nicht erforderlich sei. Pradaxa ist aufgrund seiner Substanzeigenschaften nicht in allen Aspekten mit den Vitamin-K-Antagonisten (Gerinnungshemmer wie z.b. Marcumar oder Warfarin) vergleichbar und erfordert aufgrund seines Wirkmechanismus und seiner pharmakokinetischen Eigenschaften keine wiederkehrende individuelle Anpassung der Dosis. Vitamin-K-Antagonisten (VKA) haben zahlreiche Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, Nahrungsmitteln und pathophysiologischen Vorgängen (z.b. Fieber) und bieten nur dann einen effektiven Schutz vor Schlaganfällen, wenn Patienten im richtigen therapeutischen Bereich eingestellt sind. Dieser Bereich ist für VKA mit einem INR-Wert zwischen 2,0 und 3,0 sehr klein. Außerhalb dieses therapeutischen Fensters besteht ein erhöhtes Risiko für Blutungen oder für einen ischämischen Schlaganfall für den Patienten. Deshalb müssen Patienten unter VKA Seite 2 von 5

3 regelmäßig kontrolliert und ihre Dosis regelmäßig angepasst werden. Dies ist bei Pradaxa nicht der Fall. Spezifische Patientencharakteristika wie Alter, Nierenfunktion, Begleitmedikation und vorherige Schlaganfälle bestimmen bei einer Therapie mit Pradaxa das individuelle Blutungsrisiko verlässlicher als die Blutspiegel des Medikamentes. Diese klinischen Faktoren müssen daher von Ärzten bei der Wahl der geeigneten Dosis berücksichtigt werden. II) Antidot Die FDA und andere Gesundheitsbehörden haben das positive Nutzen-Risiko- Profil von Pradaxa auch ohne Gegenmittel anerkannt und bestätigt. Zuletzt geschah dies durch eine öffentliche Erklärung des stellvertretenden Direktors der FDA, Ellis Unger, die auf der FDA-Website veröffentlicht wurde. Zudem bestätigte eine von der FDA nach der Zulassung durchgeführte Studie, dass das Sicherheitsprofil von Pradaxa mit den von der RE-LY -Studie bekannten Daten übereinstimmen. Bislang existiert für keines der direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) ein spezifisches Gegenmittel zur Aufhebung der gerinnungshemmenden Wirkung im akuten Notfall. Auch Vitamin K erfüllt diesen Anspruch nicht, da der Wirkungseintritt frühestens nach 4-6 Stunden erfolgt und bis zu einer maximalen Wirkung ca. 24 Stunden notwendig sind. Für Patienten unter Antikoagulation stehen im klinischen Alltag Optionen zur Aufhebung des gerinnungshemmenden Effekts sowie zur Behandlung von Blutungen in Notfallsituationen oder bei chirurgischen Eingriffen zur Verfügung. Für Patienten, die Pradaxa einnehmen, sind diese in den Gebrauchsformationen und Ratgebern beschrieben. Bei allen Gerinnungshemmern, einschließlich VKA und DOAK, sind diese fast identisch. Zusätzlich kann Pradaxa aufgrund seiner geringen Plasmaeiweißbindung als einziges Antikoagulans auch per (Hämo-)Dialyse aus dem Blutkreislauf entfernt werden. In den meisten Blutungsfällen reicht jedoch schon das Absetzen von Pradaxa, das im Vergleich zu den VKA eine viel kürzere Halbwertszeit (12-14 Stunden) aufweist und somit viel schneller vom Körper abgebaut wird. Ein im September 2013 veröffentlichter Artikel in Circulation, der Fachzeitschrift der American Heart Association, stellte Daten einer retrospektiven Metaanalyse verschiedener Dabigatranetexilat-Patientenpopulationen vor. Darin heißt es, dass die Folgen schwerer Blutungen bei den mit Dabigatranetexilat behandelten Patienten besser als bei den Warfarin-Patienten waren; dies wurde belegt durch kürzere Aufenthalte auf der Intensivstation und einen Trend zu einer niedrigeren angepassten Mortalitätsrate (alle Ursachen) 30 Tage nach einer schweren Blutung. Ein spezifisches Antidot, das die gerinnungshemmende Wirkung von Pradaxa aufheben soll, befindet sich derzeit in der Entwicklung. Seite 3 von 5

4 III) Transparenz und wissenschaftliche Veröffentlichungen Boehringer Ingelheim war und ist gegenüber allen Behörden vollkommen transparent. Das Unternehmen hat darüber hinaus eine Initiative ins Leben gerufen, die den externen Zugriff auf klinische Studiendaten ermöglicht und so umfassende klinische Studiendaten zu Pradaxa zu Forschungszwecken einsehbar macht. Die Daten zu Pradaxa und insbesondere zur RE-LY -Studie wurden in hochrangigen Fachzeitschriften mit Peer-Review umfassend veröffentlicht. Boehringer Ingelheim wird niemals kommerzielle Erwägungen über die Patientensicherheit stellen. Boehringer Ingelheim folgt bei allen wissenschaftlichen Veröffentlichungen den einschlägigen Grundsätzen der guten klinischen Praxis (Good Clinical Practice Guidelines) sowie den ICMJE-Richtlinien. Die redaktionelle Kontrolle über die Inhalte der Publikationen obliegt den Autoren, die die volle Verantwortung für die Veröffentlichung übernehmen, wenn sie die Endfassung zur Veröffentlichung freigeben. Boehringer Ingelheim kann vor der Einreichung zur Publikation eine Überarbeitung vorschlagen. Jedoch liegt die Entscheidung über die Annahme oder Ablehnung dieser Vorschläge allein bei dem Autor bzw. bei den Autoren. IV) Relevante Angaben in den Fachinformationen zu Pradaxa Ein fester Bestandteil des Zulassungsprozesses ist auch die Erstellung der Fachinformation, die Nutzen und Risiko eines Arzneimittels beschreibt. Diese ist vollständig mit den Zulassungsbehörden des jeweiligen Landes abgestimmt und wird bei neuen Erkenntnissen aktualisiert. Die Fachinformationen von Pradaxa beinhalten eine genaue und detaillierte Beschreibung der Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten zur Schlaganfallprävention und Nebenwirkungen inklusive beobachteter Blutungshäufigkeiten. Sie enthalten außerdem eine eindeutige Beschreibung der Indikationen, der Kontraindikationen sowie Warnhinweise, um dem Arzt eine abgewogene Nutzen-Risikobewertung zu erlauben. Die Ergebnisse der Zulassungsstudie sind in den Fachinformationen ausführlich beschrieben. Neben der Fachinformationen und Ratgebern zur Verordnung von Pradaxa informiert Boehringer Ingelheim regelmäßig über neue Daten und Analysen auf wissenschaftlichen Plattformen und Kongressen. V) Rechtsstreit in den USA Seit 2012 waren in den USA eine Reihe von Produkthaftungsklagen gegen Boehringer Ingelheim anhängig. Zivilprozesse haben in den USA eine grundlegend andere Struktur als in Deutschland. Mit diesen Klagen wurden Schadensersatzansprüche gegen das Unternehmen wegen vermeintlicher Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Pradaxa behandelt worden sind, geltend gemacht. Am 28. Mai 2014 wurde im Rahmen des US-Rechtsstreits über Pradaxa ein umfassender Vergleich geschlossen. Durch den Vergleich vermeidet Boehringer Ingelheim die Unsicherheiten eines langwierigen Rechtsstreites und kann sich stattdessen voll und ganz dem eigentlichen Schwerpunkt des Unternehmens Seite 4 von 5

5 widmen: der Entwicklung von Medikamenten mit hohem therapeutischen Nutzen zum Wohle von Patienten. Der Vergleich wurde über die Summe von 650 Millionen US-Dollar (circa 470 Millionen EUR) geschlossen. Kurz vor dem Vergleich hatte die FDA das positive Nutzen-Risiko-Profil von Pradaxa erneut bestätigt, als sie die Ergebnisse einer Medicare-Studie mit über Patienten veröffentlichte. VI) Gezielte Überprüfung der RE-LY -Studie Die RE-LY -Studie wurde durch die Forschungseinrichtung Population Health Research Institute (PHRI) durchgeführt und koordiniert. Als zentrales Koordinationszentrum hat es die Daten verwaltet und die primäre Datenanalyse durchgeführt. Aufsichtsbehörden aus aller Welt haben das Studiendesign, das -protokoll sowie die Ergebnisse geprüft, die dann anschließend im New England Journal of Medicine publiziert wurden. Im Rahmen des prozessvorbereitenden Verfahrens zu Pradaxa in den USA erhielt Boehringer Ingelheim Kenntnis davon, dass es möglicherweise bisher unveröffentlichte Fälle von schweren Blutungen in der RE-LY -Studie gegeben hat. Es gab den Fall eines Patienten aus der RE-LY -Studie, der bei einem Autounfall einen Milzriss erlitten hatte und später starb. Dieser Vorfall wurde als Todesfall in der Studie erfasst, nicht aber als schwere Blutung. Die Anwälte der Klägerseite machten geltend, dass es weitere, nicht aufgeführte Fälle von schweren Blutungen gegeben haben könnte. Boehringer Ingelheim nahm diesen Hinweis ernst und überprüfte erneut gezielt ausgewählte Daten der RE-LY -Studie. Ziel war es festzustellen, ob es weitere vergleichbare Fälle gegeben hat und wenn ja, in welchem Studienarm (Dabigatranetexilat oder Warfarin) diese Fälle aufgetreten sind. Bei der RE-LY -Studie handelte es sich um eine sehr große Studie, in die mehr als Patienten weltweit einschlossen waren. Aufgrund der Größe der RE-LY - Studie hätten erst erhebliche Abweichungen in einer Testkategorie die wesentlichen Gesamtergebnisse der Studie verfälscht. Nur eine große Anzahl von unerkannten schweren Blutungen in den Studienarmen von Pradaxa, aber nicht bei Warfarin, hätte die Grundaussage der RE-LY -Studie hinsichtlich schwerer Blutungen verändern können. Dies war nicht der Fall. Die von Boehringer Ingelheim initiierte und gezielte Überprüfung der Daten wurde dem PHRI zur Verfügung gestellt. Unabhängig voneinander haben externe Experten untersucht, ob die ihnen übergebenen Daten Fälle enthielten, die noch nicht in den entsprechenden Kategorien in RE-LY gezählt wurden. Während wenige dieser Fälle in der RE-LY -Studie zusätzlich als schwere Blutung hätten erfasst werden müssen, bleiben die aus der RE-LY -Studie abgeleiteten Schlussfolgerungen davon jedoch unberührt. Die zusätzlichen Fälle waren nahezu gleichmäßig über die verschiedenen Studienarme und Therapien inklusive dem Warfarin-Studienarm verteilt und haben die Schlussfolgerungen der Studie im Hinblick auf schwere, lebensbedrohliche und tödliche Blutungen sowie auch hinsichtlich der Schlaganfallrate nicht verändert. Seite 5 von 5