Vorhofflimmern: Prävention thromboembolischer Komplikationen

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1 Vorhofflimmern: Prävention thromboembolischer Komplikationen Hans-Ruprecht Neuberger Kardiologie - Rhythmologie Klinikum Traunstein Traunstein, 24. Februar 2016

2 Schlaganfall-Ursachen Arteriell 55% Kardioembolisch 25% Hämorrhag. 20% Vorhofflimmern 50 % Ventrikuläre Thromben 20 % Strukturelle Herzerkrankung, (z.b. Septumdefekte), Tumoren 15 % Herzklappendefekte 15 %

3 Vorhofflimmern Kammerfrequenz irregulär, tachykard, bradykard Verlust der Vorhofkontraktion Palpitationen Angina pectoris Dyspnoe HZV Dilatation Thrombenbildung Orale Antikoagulation Kardioversion Antiarrhythmika Katheterablation Mortalität (2 x) Schlaganfall-Risiko (5 x) Lebensqualität Embolie

4 Fall 69-jährige Patientin paroxysmales Vorhofflimmern (asymptomatisch) Vorderwandinfarkt vor 3 J., EF 50% HLP, Raucherin Thromboembol. Risiko? OAK? 2006: CHADS 2 -Score Herzinsuffizienz art. Hypertonie Alter 75 J. Diabetes mellitus Schlaganfall / TIA (2 P.) = / 1012: CHA 2 DS 2 -VASc-Score Vaskuläre Erkrankung Alter 65 J. Weibl. Geschlecht = 3!

5 MS II oder III, mechan. Klappenprothesen ESC-Leitlinie 2012: Antikoagulation bei Vorhofflimmern Identifizierung des Niedrigrisiko-Patienten: (CHA 2 DS 2 -VASc = 0) <65 Jahre + lone AF

6 CHA 2 DS 2 -VASc Score Rheumatische Klappenerkrankungen: hohes TE-Risiko alle anderen: Congestive heart failure / LV dysfunction (EF 40%) Hypertension Age > 75y Diabetes mellitus Stroke/TIA/Thromboembolism - Vascular disease Age 65-74y 1 P 1 P 2 P 1 P 2 P 1 P 1 P (Sex category (female) 1 P) Kohortenstudie, Schweden n = Lip, Chest 2010 ESC Guidelines 2010 / Friberg EHJ 2012

7 CHA 2 DS 2 -VASc Score Rheumatische Klappenerkrankungen: hohes TE-Risiko alle anderen: Congestive heart failure / LV dysfunction (EF 40%) Hypertension Age > 75y Diabetes mellitus Stroke/TIA/Thromboembolism - Vascular disease Age 65-74y 1 P 1 P 2 P 1 P 2 P 1 P 1 P (Sex category (female) 1 P)? Lip, Chest 2010 ESC Guidelines 2010

8 HAS-BLED Score Hypertension 1P Abnormal renal* or liver function** 1-2P Stroke 1P Bleeding 1P Labile INRs 1P Elderly (>65y) 1P Drugs*** or alcohol 1-2P *Hämodialyse, NTx oder Krea > 2,3mg/dl **Zirrhose, Bili > 2x GW, GOT/GPT >3x GW ***ASS, Clopidogrel, NSAR Score Schwere Blutungen*/100 Patientenjahre ,7 2 1,9 3 2,4 4 3,4 5 5,7 6 15,5 macht Blutungsrisiken bewusst hilft diese zu kontrollieren * intrakraniell, GI-Blutung, Blutungsanämie Friberg, EHJ 2012

9 Schlaganfall-Prävention bei Vorhofflimmern ASS vs. Placebo Warfarin vs. Placebo 60% ( ) 20% Ist ASS wirksam? Hart Ann Intern Med 2007

10 Klinischer Netto-Nutzen? Dänisches Register, Entlassungsdiagnose VHFli, n= , FU 1-12 J. Netto-Nutzen: >0 Behandlung ist besser (Isch. SA Beh. ISA unter Beh.) 1.5 (zerebr. Bltg. unter Beh. z. Bltg. Beh) Olesen Thromb Haemost 2011

11 ASS vs. ASS+Clopidogrel: ACTIVE-A Schlaganfall, Embolie, MI, Vaskul. Tod p=0.01 Conolly NEJM 2009

12 Blutungsrisiko Conolly NEJM 2009

13 ASS+Clopidogrel vs. VKA? ACTIVE W Schlaganfall, Embolie, MI, Vaskul. Tod RR=1,44 (1,18-1,76), p=0,0003 Clopidogrel + ASS VKA RCT VHFli, CHADS 2 1 n=6706 FU 1,3 J. n= % / y. n= % / y. p= Clopid + ASS VKA Conolly Lancet 2006

14 TE-Prävention bei VHFli 2012 (PREFER in AF) nach Publikation der ESC-LL 2010 TAH OAC +TAH VKA NOAC Kirchhof, Europace 2014

15 Die ideale Anitkoagulation Wirksame Thromboembolie-Prophylaxe niedriges Blutungsrisiko kein Monitoring nötig, aber möglich (und validiert) Festes Dosierungs-Schema Keine Wechselwirkungen Bei Nieren- der Leberschaden sicher Rascher Wirkungseintritt HWZ? Antidot verfügbar

16 Neue Antikoagulanzien bei VHFli ROCKET-AF ARISTOTLE, AVERROES ENGAGE AF TIMI 48 Re-LY Steffel, Eur Heart J 2011

17 Pharmakokinetik Mani, DDDT 2014

18 RELY: Randomized Evaluation of Long term anticoagulant therapy Vorhofflimmern mit R Schlaganfall / TIA LVEF < 40% od. NYHA II 75 Jahre (DM od. HTN od. KHK) Dabigatranetexilat 2 x 110 mg / Tag n=6015 Dabigatranetexilat 2 x 150 mg / Tag n=6076 Warfarin (INR 2,0-3,0)* n=6022 Hypothese: Nichtunterlegenheit von Dabigatran vs. Warfarin (INR 2,0-3,0) Behandlungsdauer: min. 12 Mon. Ausschluss: Krea-Clearance 30 ml/min, aktive Lebererkrankung, * TTR 64%

19 Ergebnisse: Primärer Endpunkt [Schlaganfall oder systemische Embolie] Test auf Nichtunterlegenheit Überlegenheit Dabigatranetexilat 110 mg 2x/Tag vs. Warfarin p-wert <0,001 p-wert 0,34 Dabigatranetexilat 150 mg 2x/Tag vs. Warfarin 0,66 <0,001 <0,001 Nichtunterlegenheits- Grenze = 1,46 0,50 0,75 1,00 1,25 1,50 HR (95 % CI) Conolly NEJM 2009

20 Schwere Blutungen D 110 mg 2x/d D 150 mg 2x/d Warfarin (n) p 110 vs. W p 150 vs. W Schwere Blutungen (%/a) 2,71* 3,11 3,36 0,003 0,31 - Lebensbedrohlich - Nicht-lebensbedrohlich - Gastrointestinal 1,22* 1,45* 1,66 1,88 1,12 1,51* 1,80 1,76 1,02 <0,001 0,56 0,43 0,037 0,47 <0,001

21 Hämorrhagischer Insult p<0, p<0,001 Anzahl der Ereignisse [0,12 %/J] 12 [0,10 %/J] 45 [0,38 %/J] 0 D110 mg 2x/Tag D150 mg 2x/Tag Warfarin Conolly NEJM 2009

22 Rivaroxaban - ROCKET AF Vorhofflimmern mit CHADS 2 2 R CrCl 50 CrCl Rivaroxaban 1 x 20 mg / Tag n=5600 Rivaroxaban 1 x 15 mg / Tag n=1500 Warfarin (INR 2,0-3,0)* n=7100 Hypothese: Nichtunterlegenheit von Rivaroxaban vs. Warfarin (INR 2,0-3,0) Behandlungsdauer: Mon. Ausschluss: Krea-Clearance <30 ml/min, aktive Lebererkrankung, ASS >100 mg/d, * TTR 55%

23 Primärer Endpunkt [Schlaganfall oder systemische Embolie] Intention-to-treat: p<0,001 (Nicht-Unterlegenheit) p=0,12 (Überlegenheit) Patel NEJM 2011

24 ROCKET AF: Blutungen Patel NEJM 2011

25 Apixaban - ARISTOTLE Vorhofflimmern mit CHADS 2 1 R 2 von3: 80 J., 60 kg, Krea 1,5 Apixaban 2 x 5 mg / Tag n=8700 Apixaban 2 x 2,5 mg / Tag n=400 Warfarin (INR 2,0-3,0)* n=9100 Hypothese: Nichtunterlegenheit von Apixaban gegenüber Warfarin Behandlungsdauer: Median 18 Mon. Ausschluss: Krea-Clearance 25 ml/min, * TTR 62%

26 Primärer Endpunkt [Schlaganfall oder systemische Embolie] Granger NEJM 2011

27 Granger NEJM 2011

28 Edoxaban - ENGAGE AF-TIMI 48 Vorhofflimmern mit CHADS 2 2 R Edoxaban 1 x 60/30 1) mg / Tag n=7035 Edoxaban 1 x 30/15 1) mg / Tag n=7034 Warfarin (INR 2,0-3,0) 2) n=7036 Hypothese: Nichtunterlegenheit von Edoxaban gegenüber Warfarin Behandlungsdauer: Median 30 Mon. Ausschluss: Krea-Clearance 30 ml/min, 1) reduziert in 25,3% wegen: 60 kg, GFR 30-50, Verapamil, Chinidin od. Dronedaron 2) TTR 68,4% Giugliano NEJM 2013

29 Primärer Endpunkt [Schlaganfall oder systemische Embolie] Giugliano NEJM 2013

30 Edoxaban: Schwere Blutungen Giugliano NEJM 2013

31 Endpunkt vs. VKA Dabigatran 150 mg 2x/d Dabigatran 110 mg 2x/d Rivaroxaban 20 (15) mg 1x/d Apixaban 5 (2,5) mg 2x/d Edoxaban 60 (30) mg 1x/d Edoxaban 30 (15) mg 1x/d Schlaganfall, Nicht-Unterlegenheit Schlaganfall, Überlegenheit Reduktion hämorrh. Schlaganfall Reduktion ischäm. Schlaganfall Reduktion Mortalität () Reduktion KV Mort. Reduktion schwerer Blutungen Zunahme schwerer GI-Blutungen Abn.! Zunahme Myokardinfarkt?? (?) CHADS 2 -Score 2,2 2,1 3,5 2,1 2,8 2,8 mod. nach: Lip, J Thromb Haemosth 2013

32 Neue OAK statt Vitamin K-Antagonisten? Number needed to treat (NNT/a) vs. Warfarin (im jeweiligen Studienkollektiv) Schlaganfall, syst. Embolie Hämorrh. Schlaganfall Dabigatran Dabigatran Rivaroxaban Apixaban 150 mg 110 mg 20 (15) mg 5 (2,5) mg 2x/d 2x/d 1x/d 2x/d 172 (625) Schlaganfall, (333) 303 syst. Embolie Hämorrh Schlaganfall Edoxaban 60 (30) mg 1x/d Edoxaban 30 (15) mg 2x/d (435) (-417) ESC Guidelines 2010/2012 NOAC statt VKA: IIa A AHA/ACC/HRS 2014: keine klare Präferenz

33 SAMe-TT 2 R 2 -Score VKA oder NOAK? (bei Neueinstellung) VKA NOAC Lip, JAMA 2015

34 CHA 2 DS 2 -VASc=1: Thromboembolie-Risisko? Friberg, Eur Heart J 2012 Coppens, Eur Heart J 2013

35 Blutungsrisiko unter Warfarin (Blutung / 100 Patientenjahre) RELY ROCKET-AF ARISTOTLE Schwere Blutung 3,36 3,4 3,09 Intrakranielle Blutung 0,38 0,7 0,8 in patients with a CHA 2 DS 2 -VASc score of 1, we think it is unlikely that these patients will benefit from treatment with VKA. Coppens, Eikelboom, Hart, Yusuf, Lip, Dorian, Shestakovska, Connolly, Eur Heart J 2013? ESC Guidelines 2010/2012 AHA/ACC/HRS Guidelines 2014

36 Klinischer Netto-Nutzen? Modellrechnung für CHA 2 DS 2 -VASc = 1 Dänisches Register, Entlassungsdiagnose VHFli, n= , FU 1-12 J. Netto-Nutzen: >0 Behandlung ist besser (Isch. SA Beh. ISA unter Beh.) 1.5 (zerebr. Bltg. unter Beh. z. Bltg. Beh) HAS-BLED 2 HAS-BLED >2 CHA 2 DS 2 -VASc = 1: Nichts oder NOAK! Banerjee, Thromb Haemost 2012

37 Welche OAK für welchen Patienten? 30- <30 ml/min?! Lip, J Am Coll Cardiol 2015

38 EHRA Practical Guide 2015

39 KI KI KI EHRA Practical Guide 2015

40 = Johanniskraut KI KI mit Vorsicht KI EHRA Practical Guide 2015

41 EHRA Practical Guide 2015

42 EHRA Practical Guide 2015

43 LAA-Okkluder als OAK-Alternative? Watchman WaveCrest Amplatzer cardiac plug Lariat Friedman, Holmes, J Cardiovasc Electrophysiol 2011 Meier, Europace 2014

44 PROTECT-AF (Watchman Okkluder) Warfarin Stroke, systemic embolism, CV death RR, 0.79; 95% CI, ; probability of noninferiority=0.999 Clopidogrel 75 mg Einschluss: VHFli + CHADS 2 1 keine KI für OAK Ausschluss: ASD, mechan. Herzklappe PFO+ASA LV-EF <30% intrakardialer Thrombus od. dichter SEC kompl. Aortenatherome symptomat. A. carotis- Stenose Prospektiv, randomisiert n = 707 FU: 2,3±1,1 Jahre ASS mg 1,5 Mon. 6 Mon. Holmes, Lancet 2009 Reddy, Circulation 2013

45 PROTECT-AF (Watchman Okkluder) Safety end point RR, 1.53; 95% CI: Sicherheitsendpunkt: Schwere Blutungen intrakranielle oder GI- Blutung mit Transfusion Prozedur-bedingte Komplikationen: Perikardtamponade Device-Embolisation Prozedur-bedingter Schlaganfall Warfarin Clopidogrel 75 mg ASS mg 1,5 Mon. 6 Mon. Holmes, Lancet 2009 Reddy, Circulation 2013

46 LAA-Okkluder als OAK-Alternative? Limitationen: Komplikationen noch geringe / fehlende Evidenz kein Vergleich mit NOAK Dauerhaft ASS empfohlen Blutungsrisiko wie OAK (insbes. bei Älteren)! z.t. Restfluss LA LAA ESC Guidelines 2010/2012

47 Kriterien für LAA-Verschluss (TS) Hohes Embolierisiko (CHA 2 DS 2 -VASc 2) und hohes Blutungsrisko (HAS-BLED 3) und stattgehabte Blutung (GI, Gerinnungsstörung, ) oder Schlaganfall trotz effektiver Antikoagulation oder Kontraindikationen gegenüber dauerhafter OAK im Einzelfall: terminale Niereninsuffizienz / Dialyse (metastasierender) TU mit relevantem Blutungsrisiko Ablehnung einer OAK

48 Thromboembolie-Prophylaxe bei VHFli CHA 2 DS 2 -VASc = 0 keine OAK ASS ist nutzlos (bei VHFli) CHA 2 DS 2 -VASc = 1 NOAK oder nichts NOAK: weniger hämorrh. Schlaganfälle (NNT!) Kein NOAK bei guter INR-Einstellung multimorbiden Patienten? (Nierenfuntion, Monitoring) Wechselwirkungen! LAA-Okkluder: bei hohem Thromboembolie- und Blutungsrisiko