HMPAO-SPECT bei Major Depression. H. Brockmann, H.-J. Biersack Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin

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1 HMPAO-SPECT bei Major Depression H. Brockmann, H.-J. Biersack Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin

2 Einfluss einer antidepressiven Therapie mit Citalopram auf den regionalen zerebralen Blutfluss

3 Typische Befunde bei der Major Depression: Veränderungen des regionalen zerebralen Blutflusses (rcbf) bzw. des regionalen Glucosestoffwechsels präfrontal,, temporal und im Bereich des anterioren Zingulums.

4 SSRI Selektive Serotonin-Wiederaufnahme Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI): in den 1980er Jahren eingeführt deutliche Verbesserung der Pharmakotherapie bei reduzierten Nebenwirkungen. aber: nur 50-60% respondieren auf SSRI

5 Fragestellung Gibt es Unterschiede im rcbf zwischen Patienten, die auf Citalopram respondieren und den Non-Respondern Respondern? Gibt es Veränderungen im zeitlichen Verlauf?

6 Methodik 93 Pat. mit Major Depression nach DSM-IV Citalopram-Therapie Therapie: Zieldosis mg/d. Einschleichende Dosierung in den ersten 4 Tagen. Feste Dosis bis Tag 36. Fakultativ: Lorazepam bis 3mg/die.

7 Methodik II Schweregrad der Depression wurde gemessen mittels Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD). HRSD wurde zu Beginn d. Therapie (T1) und nach 4 Wochen (T2) bestimmt. Response-Kriterium: Reduktion HRSD > 50% oder HRSD <8 zum Zeitpunkt T2.

8 Bildgebung HMPAO-SPECT MBq Akquisition min p.i. Scanner: CERASPECT Scan 1: Tage nach Beginn der Therapie Scan 2: 28 (+- 2 Tage) nach Scan 1

9 Bildanalyse SPM 2 Normalisierung auf SPECT-Template Template Proportional scaling 50ml/min/100g Smoothing: Gauss-Kernel 12x12x12mm.

10 Statistische Analyse 2-Sample-T-Test Test zwischen Respondern und Non-Respondern Respondern. ANCOVA: Kovariaten Alter, Geschlecht, HRSD (T1). Gepaarter T-Test T Test zwischen T1 und T2 für beide Gruppen (Responder( Responder, Nonresponder) ) getrennt. p<0.05, FDR-korrigiert korrigiert.

11 Ergebnisse I Ergebnisse I 19 19±6 8±4 HRSD HRSD (T2) (T2) 25 25± ±6 HRSD HRSD (T1) (T1) 45 45± ±13 13 Alter Alter m w Non Non- Responder Responder Responder Responder Geschlecht Geschlecht n

12 Ergebnisse II 2-sample-T-Test: Test: Responder > Non- Responder p<0.05, FDR-korr korr. k>20

13 Ergebnisse III Extent (voxel) Anatomic region Hemisphere BA P FDRcorr. Z score Peak coordinates (Talairach) {x, y, z} [mm] Inferior Frontal Gyrus right , 29, -8 Inferior Frontal Gyrus left , 25, -3 Middle Frontal Gyrus left , 34, -13 Middle Frontal Gyrus right , 51, 10 Middle Frontal Gyrus left , 44, 16 Superior Frontal Gyrus right , 42, 31 Superior Frontal Gyrus left , 58, 25 Subgenual Cingulate right , 9, -14 Middle Temporal Gyrus left , -33, -5 Superior Temporal Gyrus right , -16, -9 Superior Temporal Gyrus left , 29, -8 Superior Temporal Gyrus right , 9, -14 Insula right , -5, 15 Insula left , 10, 5

14 Ergebnisse IV Keine signifikanten Veränderungen zwischen Scan 1 und Scan 2 in den Untergruppen Responder/Nonresponder Nonresponder.

15 Ergebnisse V Responder: Scan 1 vs. Scan 2 Responder pre>post p0.001 Responder pre<post p=0.001 contrast(s) contrast(s) < < 2 < < 3 SPMmip [0, 0, 0] SPMmip [0, 0, 0] < SPM{T 43 } < SPM{T 43 } SPMresults:.\responder_pre_vs_post_ Height threshold T = 3.29 Extent threshold k = 50 voxels Scan 1 vs. Scan 2: Abnahme rcbf p<0.001; k>20 70 SPMresults:.\responder_pre_vs_post_ Height threshold T = 3.29 Extent threshold k = 50 voxels p<0.001; Design matrix k>20 Scan 1 vs. Scan 2: Zunahme rcbf Design matr Statistics: p-values adjusted for search volume set-level cluster-level 250 p c p corrected k E p uncorrected voxel-level p p T (Z ) p FWE-corr FDR-corr uncorrected x,y,z {mm}

16 Schlussfolgerungen I Es gibt Unterschiede im rcbf zwischen den Respondern und Non-Respondern vor Einsetzen der pharmakologischen Wirkung. Da diese Unterschiede vor Einsetzen der Wirkung vorhanden sind, haben sie auf Gruppenebene prädiktiven Charakter. Die Gruppenunterschiede sind unabhänig vom initialen HRSD.

17 Schlussfolgerungen II Betroffene Hirnregionen: frontaler Kortex temporaler Kortex subgenuales Zingulum

18 Genetische Einflüsse auf den rcbf Einfluss des Serotonin-Transporter Transporter- Polymorphismus 5HTTLPR auf den rcbf

19 Die 5-HTT 5 linked polymorphic region (5- HTTLPR) kontrolliert die Expression des Serotonin-Transporters (SERT). SERT ist für den Serotonin-Reuptake verantwortlich.

20 Biallelischer Ansatz Klassischer Ansatz Short-Allel (S-Allel) Long-Allel (L-Allel) Häufigkeiten USA/Europa: L/L: 32% S/L: 49% S/S: 19% S-Allel zeigt geringere SERT-Expression Expression

21 Triallelischer Ansatz genauere Analyse der Funktionalität führte zu triallelischem Ansatz: S-Allel L A -Allel L G -Allel. L A -Allel zeigt hohe Funktionalität (Expression v. SERT), L G und S zeigen reduzierte Expression.

22 Ziel Gibt es Unterschiede im rcbf zwischen L/L- Genotypen im Vergleich zu S/S- und S/L-Genotypen? (biallelischer Ansatz) Gibt es Unterschiede im rcbf zwischen L A /L A - Genotypen im Vergleich zu den Nicht- L A /L A - Genotypen?? (triallelischer( Ansatz) Gibt es Unterschiede zwischen den Gruppen unter Citalopram-Therapie Therapie?

23 Methodik I 89 Patienten mit MD nach DSM-IV IV-TR Stratifizierung nach biallelischem Ansatz: Gruppe A: L/L- Genotyp Gruppe B: S/S- and S/L-Genotyp Stratifizierung nach trillelischem Ansatz: Gruppe A: L A /L A - Genotyp Gruppe B: Non- L A /L A - Genotypen

24 Statistische Auswertung SPM 2 ANCOVA Gruppe A vs. Gruppe B (Scan1, Scan2) Kovariaten: : Alter, Geschlecht, HRSD, Therapieresponse p<0.05, FWE-Korrektur k>20 Voxel

25 Resultate: Biallelisch n Geschlecht w m Alter HRSD (T1) HRSD (T2) Gruppe A (L/L) ±15 24±6 12±7 Gruppe B (L/S und S/S) ±13 24±5 14±8

26 Resultate: Biallelisch ANCOVA: Gruppe B >Gruppe A (scan1) p<0.05, FWE-corr. k>20.

27 Resultate: Biallelisch Ext. Anatomic region BA p Z Peak [mm] Medial Frontal Gyrus left Middle Frontal Gyrus right Middle Frontal Gyrus right Middle Frontal Gyrus right Middle Frontal Gyrus right Regionen mit signifikant höherem rcbf in Gruppe B (L/S, S/S) im Vergleich zu Gruppe A (L/L)

28 Resultate: Triallelisch n Geschlecht w m Alter HRSD (T1) HRSD (T2) Gruppe A (L A /L A ) ± ± 5 12 ± 7 Gruppe B (Non- L A /L A ) ± ± 5 13 ± 7

29 Resultate: Triallelisch ANCOVA: Gruppe B >Gruppe A (scan1) p<0.05, FWE-corr. k>20.

30 Resultate: Triallelisch Ext Anatomic region BA P Z Peak [mm] Anterior cingulate left Middle frontal gyrus right Inferior frontal gyrus right Inferior frontal gyrus right Regionen mit signifikant höherem rcbf in Gruppe B (Non-L A /L A ) im Vergleich zu Gruppe A (LA/LA)

31 ROI-Analyse Amygdala: biallelisch Ext Anatomic region Hemisphere P FWEcorr. Z score Peak coordinates {x, y, z} [mm] 1 95 Amygdala right Amygdala left ROI-Analyse der Amygdala: erhöhter rcbf in Gruppe B (S/S und S/L) verglichen mit Gruppe A (L/L) (Scan1). (p<0.05, FWE-corrected).

32 ROI-Analyse Amygdala: trillelisch Ext Anatomic region P Z Peak [mm] 1 24 Amygdala right ROI-Analyse der Amygdala: erhöhter rcbf in Gruppe B (Non-L A /L A ) verglichen mit Gruppe A (L A /L A ) (Scan1). (p<0.05, FWE-corrected).

33 Verlauf Keine signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Gruppen nach 4 Wochen Citalopram- Therapie.

34 Der 5-HTTLPR5 HTTLPR-Polymorphismus Polymorphismus hat einen Einfluss auf den rcbf der Patienten. Der rcbf ist erhöht im präfrontalen Kortex und in der Amygdala bei den Genotypen mit der geringeren funktionellen Aktivität des SERT- Gens. Die Citalopram-Therapie nivelliert die Gruppenunterschiede.

35 Schlussfolgerung 1 Höhere Ruhe-Aktivität der Amygdala bei MD- Patienten. Höhere Reaktivität der Amygdala bei gesunden Non-L (A) /L (A) -Trägern auf aversive Reize. Depressive Non-L (A) /L (A) -Träger zeigen eine erhöhte Ruhe-Aktiverung der Amygdala im Vergleich zu den L (A) /L (A) -Trägern.

36 Schlussfolgerung 2 Bei den Non-L (A) /L (A) -Trägern ist die neuronale Kopplung zwischen ventromedialem präfrontalen Kortex und Amygdala intensiver als bei den L (A) /L (A) -Trägern. Bei den Non-L (A) /L (A) -Trägern ist die höhere Ruhe-Aktivierung der Amygdala mit einem höheren rcbf präfrontal verbunden.

37 Zusammenfassung 1 Vergleich Citalopram-Responder vs. Non- Responder: Responder zeigen gegenüber den Non-Responden vor Einsetzen der pharmakologischen Wirkung des Citalopram einen höheren rcbf in frontalen und temporalen Regionen sowie im anterioren Cingulum.

38 Zusammenfassung 2 Einfluss des 5-HTTLPR5 HTTLPR-Genotyps: Patienten mit Non-L (A) /L (A) -Genotyp zeigen im Vergleich zu den L (A) /L (A) -Trägern einen erhöhten rcbf in präfrontalem Cortex und Amygdala. Dieser Effekt ist nach 4 Wochen Citalopram- Therapie nicht mehr nachweisbar.