Antidiabetika in der Frühen Nutzenbewertung

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1 IV. Nationaler Workshop Diabetes-Versorgung Antidiabetika in der Frühen Nutzenbewertung Dr. Claus Runge Mitglied der Geschäftsleitung Gesundheitswesen & Kommunikation AstraZeneca GmbH --- Diabetes Allianz zwischen AstraZeneca und Bristol-MyersSquibb /12

2 Typ 2-Diabetes Kumulative kardiovaskuläre Risikofaktoren (Prävalenz in Dt. 2011: ~5,5 Mio 1 ) ~40% der Patienten mit Typ 2-Diabetes haben trotz Therapie zu hohe Blutzuckerwerte (HbA1c > 7%) 2 ~60% der Patienten mit Typ 2-Diabetes in Deutschland haben erhöhte Blutfettwerte 3 30,5 Ist der durchschnittliche BMI von Patienten mit Typ 2-Diabetes 2 ~80% der Patienten mit Typ 2-Diabetes in Deutschland haben Bluthochdruck 3 1 Eigene Prävalenzberechnung (Mittelwert der Angabe 80-90%) gemäß Ellert U. et al. 2006, Telefonischer Gesundheitssurvey des Robert-Koch-Instituts; Häussler B. et al. Weißbuch Diabetes in Deutschland, 2. Auflage, Thieme-Verlag, ISBN & Deutscher Gesundheitsbericht Diabetes 2011, Kirchheim- Verlag, Herausgeber diabetesde, ISSN X 2 Schütt M. et al., Exp Clin Endocrinol Diabetes (2010); 118 (8): Anamnestische Daten aus dem nationalem prospektiven Register DiaRegis ( ); 313 Arztpraxen: Allgemeinärzte, Internisten, Diabetologen; N = 3.810; Bramlage P, Gitt AK et al. Cardiovasc Diabetol 2010; 9:53 2

3 Breiter Therapieansatz notwendig Mortalität korreliert mit Anzahl der Riskofaktoren * Hazard Ratio gewichtet nach US-Bevölkerungsstruktur und adjustiert nach Geschlecht, Alter, Rauchen; Bewegung; Cholesterinspiegel P=.02; P< Malik S. et al., Circulation (2004);110:

4 Zielwerte: HbA1C +++ BMI +++ Blutdruck Schnittmengen Internationaler Leitlinien Leitlinien Glykämische Kontrolle Gewicht Blutdruck (mm Hg) Lipide HbA1c BMI (kg/m 2 ) Hüftumfang cm (Zoll) Triglyzeride mg/dl (mmol/l) HDL-Cholesterol mg/dl (mmol/l) LDL-Cholesterol mg/dl (mmol/l) WHO <7.0 <25 m <24 f <130/80 <150 (1.7) Male: >45 (1.15) Female: >55 (1.40) <100 (2.56) EASD-ESC % <25 <94 (37) M <80 (32) F <130/80 <150 (<1.7) Male: 40 (>1.0) Female: >46 (>1.2) 70 ( 1.8) ADA <7.0 25% <130/80 <150 >50 <100 AACE/ACE % <25 <130/80 <150 Male: >40 Female: >50 <100 CDA (40) M 7.0% <25 <130/80 < (<1.5) 88 (35) F NVL Diabetes (Konsultationsfassung) 6,5 bis 7,5 % 27 35: 5% Abnahme >35: 10% Abnahme <140/ <100 Das aktuelle ADA / EASD Position Statement begründet die Therapieauswahl auf Hypoglykämie und Gewicht HbA1c, 4 1.Khatib OMN, ed. EMRO Technical Publications Series 32. World Health Organization; The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J. 2007;28: American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1):S4-S American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract. 2007;13(suppl 1): Accessed September 5, Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes. 2008;32(suppl 1):S1-S Programm für Nationale Versorungsleitlinie, Nationale Versorgungsleitlinie Therapieplanung Diabetes Typ 2. Assessed: November 5, 2012.

5 Evidenzbasierung - Langzeitdaten vorhanden Zweckmäßige Vergleichstherapien (GBA) Therapieansatz gut reicht aber nicht aus zum patientengerechten Management! * Empfehlung in diversen Leitlinien und den deutschen DMPs ** wenn nicht mit höheren Kosten als Humaninsulin verbunden *** Metformin in Monotherapie gilt als gewichtsneutral

6 HbA1C +++ BMI +++ Blutdruck im Fokus der Therapie Medikamentöse Therapieansätze bei DM Typ 2 Wirkstoff / Wirkstoffklasse HBA 1c Abnahme (%) Sys. Blutdruck (mmhg) Gewicht (kg) Hypoglykämierisiko 3 Metformin 1 ~1,5% +7 bis -5 niedrig DPP-4 Inhibitoren 1 0,15-1,1% 0 bis -3 niedrig GLP-1 Analoga 1 0,8 1,4% -1 bis -8 niedrig TZD 1 0,5-1,4% -5 niedrig Sulfonylharnstoff 1 ~1,5% -5 bis +7 erhöht Insulin 1 1,5 3,5% 0 bis +2 hoch Dapagliflozin 2 0,5 1,0% -3 bis -5 niedrig 1 Modifiziert nach: Niswender K. Diab Obes Metab 2010;12: Modifiziert nach: Chao EC, Core Evidence 2012; Inzucchi S.e. et al. Diabetes Care 2012; 35(6) Dapagliflozin ist nicht indiziert für die Behandlung von Übergewicht und Hypertonie. Gewichtsreduktion und Blutdrucksenkung sind Zusatzeffekte und waren sekundäre Endpunkte in klinischen Studien. 6

7 2013: Erster Bestandsmarktaufruf gemäß AMNOG (DPP IV- Hemmer) Orale Antidiabetika auf dem Prüfstand Klinische Endpunkte wie Mortalität, diabetesbezogene Komplikationen oder Lebensqualität waren nicht Gegenstand dieser Studien. Ob sich hinsichtlich dieser patientenrelevanten Endpunkte Vorteile oder Nachteile der Gliptine ergeben, kann daher noch nicht beurteilt werden. Ergebnisse zur kardiovaskulären Mortalität und Morbidität aus Langzeitstudien werden für 2014 und 2015 erwartet. ( ) Aus diesen Studien ergibt sich ein Vorteil der Gliptine gegenüber Sulfonylharnstoff hinsichtlich der Hypoglykämierate bei allerdings insgesamt geringen Raten für schwere Hypoglykämien. Dies kann bei hypoglykämiegefährdeten Patienten mit niedrigen HbA1c-Zielwerten im Einzelfall relevant sein. Die Veranlassung einer Nutzenbewertung für die Wirkstoffe Sitagliptin, Vildagliptin und Saxagliptin, sowie für die Wirkstoffkombinationen Metformin/Sitagliptin und Metformin/ Vildagliptin findet einen rechtfertigenden Grund darin, dass sie gemäß 35a Abs.6 Satz 2 SGB V im Wettbewerb stehen mit dem Wirkstoff Linagliptin, für den der Gemeinsame Bundesausschuss in seiner Sitzung am 29. März 2012 einen Beschluss über die Nutzenbewertung gefasst hat. Ein Wettbewerbsverhältnis zwischen Arzneimitteln kann sich insbesondere daraus ergeben, dass sie zur Behandlung der gleichen Erkrankung bzw. des gleichen Patientenkreises zugelassen sind.

8 Hypoglykämien - ein patientenrelevanter Endpunkt Prädiktor für kardiovaskulären Tod (VADT Studie 1 ) Hypoglykämie Hazard Ratio (Konfidenzlimits) 4,042 (1,449; 11,276) p-wert 0,01 HbA 1c 1,213 (1,038; 1,417) 0,02 HDL 0,699 (0,536; 0,910) 0,01 Alter Früheres Ereignis 2,090 (1,518; 2,877) 3,116 (1,744; 5,567) <0,01 <0, Hazard Ratio (Konfidenzintervalle [KI]) 12 Hypoglykämie als Risikofaktor für Mortalität und kardiale Morbidität wird auch in der ADVANCE 2 und ACCORD 3 Studie diskutiert. Häufige leichte Hypoglykämien sind ein weiterer Risikofaktor für das Auftreten schwerer Hypoglykämien. 4 Hypoglykämien erfahren eine explizite Hervorhebung in deutschen DMP Zielen Duckworth W. Presented at the ADA 68th Scientific Sessions, Available at: 2 ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358: ACCORD Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358: MOKAN, M., MITRAKOU, A., VENEMAN, T., RYAN, C., KORYTKOWSKI, M., CRYER, P. & GERICH, J Hypoglycemia unawareness in IDDM. Diabetes Care, 17, IQWIG Systematische Leitlinienrecherche und -bewertung sowie Extraktion neuer und relevanter Empfehlungen für das DMP Diabetes mellitus Typ 2. Abschlussbericht V09-04 vom [Online]. Available:

9 Eröffnung der Endpunktdiskussion Definition von Hypoglykämien bei Diabetes: Der Schweregrad der Hypoglykämie wird anhand klinischer Symptome eingeteilt 1 : Blutzuckerwert (mmol/l) Milde Hypoglykämie Autonome Symptome (u.a. Herzrasen, Angst, Übelkeit) Moderate Hypoglykämie Autonome und neuroglykopenische Symptome (u.a. Verwirrung, Schwindel, Benommenheit, Schwäche, Sehstörungen) Schwere Hypoglykämie Bewusstlosigkeit möglich Blutzuckerwert ist typischerweise <2,8 mmol/l (<50 mg/dl) 9 1. ADA Workgroup on Hypoglycaemia. Diabetes Care 2005;28:

10 Wie relevant ist der Schweregrad einer Hypoglykämie? Lebensqualität variiert mit Hypoglykämiegrad 1 p<0,0001 p<0,0001 0,90 0,86 0,83 EQ-5D* Score 0,80 0,70 0,78 0,77 0,67 0,60 0 Nein Ja Mild Moderat Schwer Berichtete Hypoglykämie Schwere der Hypoglykämie *EQ-5D, EuroQol-5D: Health Status Measure. EQ-5D Score von 0,038 bis 1,0 (US preference-weighted index score) Marrett E, et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:

11 Relevanz des Körpergewichts Gewichtsreduktion mindert Mortalität bei T2DM >40,8 36,3-40,4 Gewichtsreduktion in kg 31,8-35,8 27,2-31,3 22,7-26,8 18,1-22,2 13,6-17,7 9,1-13,2 4,5-8,6 0,5-4,1 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 Rate ratio Gesamtmortalität Schon ein Gewichtsabnahme von 0,5 bis 4,1 kg senkt die Mortalitätsrate. Modifiziert nach: Williamson DF et al., Diabetes Care. (2000); 23(10):

12 Therapiebewertung nach NICE Hypoglykämien und Gewicht für GBA relevant? NICE 2 2 Abs. 3 AM-NutzenVO Der Nutzen eines Arzneimittels im Sinne dieser Verordnung ist der patientenrelevante therapeutische Effekt insbesondere hinsichtlich: Verbesserung des Gesundheitszustandes Verkürzung der Krankheitsdauer Verlängerung des Überlebens Verringerung von Nebenwirkungen Verbesserung der Lebensqualität 2. NICE technical appraisal guidance 203. Liragultide for the treatment of type 2 diabetes mellitus. October Available: 12

13 Zusammenfassung Neue Wirkansätze müssen bestehende Therapieoptionen bereichern können: Therapieansätze ohne Gewichtszunahme haben potentiell hohen Wert Hypoglykämien und andere Nebenwirkungen müssen zu managen sein Wie nahe wird sich die Endpunktdiskussion zu oralen Antidiabetika an den in Leitlinien definierten Therapiezielen orientieren? Was wird als patientenrelevant gewertet, was nicht? CV-Daten zum Zeitpunkt der Zulassung in der Diabetologie nicht darstellbar Bestandsmarktaufruf ist eine Mammutaufgabe für alle Beteiligte Vorlauf von 6 Monaten notwendig um Dossiervorgaben erfüllen zu können Umfangreiche Dossiers, z.t. zusätzliche Dossiers für Indikationserweiterungen notwendig 13