Fortbildungsreihe «Genetik 2014» Lesen und Interpretation von genetischen Informationen - Onkologie
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- Kristian Rothbauer
- vor 8 Jahren
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1 Fortbildungsreihe «Genetik 2014» Lesen und Interpretation von genetischen Informationen - Onkologie Hotel Arte, Riggenbachstrasse 14, 4600 Olten Dr. med. Benno Röthlisberger Medizinische Genetik FMH u. FAMH Zentrum für Labormedizin Kantonsspital Aarau und Konsiliararzt für Genetische Beratung, Onkologie, Inselspital Bern
2 Wieviele Menschen mit Brust- oder Darmkrebs leben aktuell in der Schweiz?
3 In der Schweiz leben aktuell Frauen mit Brustkrebs und Männer und Frauen mit Dickdarmkrebs. Lutz JM et al. (2009). National prevalence for breast and colorectal cancer in Switzerland estimated from regional cancer registries using miamodpiamod method. Communication GRELL. Lugano.
4 Jedes Jahr sterben 860 Männer an Dickdarmkrebs. Jedes Jahr sterben 1300 Frauen an Brustkrebs, 440 Frauen an Eierstockkrebs und 740 an Dickdarmkrebs
5 Wegen Krebs gehen mit Abstand am meisten Lebensjahre vor dem 70. Lebensjahr verloren. Broschüre Krebs in der Schweiz ; Bundesamt für Statistik (BFS), National Institute for Cancer Epidemiology and Registration (NICER), Schweizer Kinderkrebsregister (SKKR), Bundesamt für Statistik (2010). Statistik der Todesursachen. Online verfügbar unter:
6 Dickdarmkrebs
7 Brustkrebs
8 Vererbung Warum sind Kinder ihren Eltern ähnlich? Warum sind Kinder und Eltern nicht identisch?
9 Genotyp Phänotyp
10 Können Tumoren vererbt werden? Risiko, bis zum 75. Lebensjahr am selben Karzinom zu erkranken: eineiige Zwillinge zweieiige Zwillinge Dickdarm/Rektum 11% 5% Brust (Frauen) 13% 9% Prostata 18% 3% Lichtenstein, N Eng J Med 2000; 343: 78-85
11 Wieviel ist erblich? Schilddrüse 53 % Brust 25 % Dickdarm 13 % Lunge 8 % Leukämie 1 % ( Tumoren; 9.6 Millionen Personen) Czene 2002; IJC 99: 260
12 Krebssyndrom-Gene APC ATM BHD BLM BMPR1A BRCA1 BRCA2 Adenomatous polyposis coli Ataxia teleangiectasia Birt-Hogg-Dube syndrom Bloom Syndrome Juvenile polyposis Brust- und Eierstock Brust- und Eierstock CDH Familial gastric carcinoma CDK4 Familial malignant melanoma CDKN2Ap14 Familial malignant melanoma CDKN2Ap16 Famililal malignant melanoma CYLD Familial cylindromatosis DDB2 Xeroderma pigmentosum E ERCC2 Xeroderma pigmentosum D ERCC3 Xeroderma pigmentosum B ERCC4 Xeroderma pigmentosum F ERCC5 Xeroderma pigmentosum G EXT1 Multiple exostoses type 1 EXT2 Multiple exostoses type2 FANCA Fanconi Anemia A FANCC Fanconi Anemia C FANCD2 Fanconi Anemia D2 FANCE Fanconi Anemia E FANCF Fanconi Anemia F FANCG Fanconi Anemia G FH Hereditary leiomyomatosis GPC3 Simpson-Golabi-Behmel HRPT2 Hyperparathyroidism jaw tumour syndrome KIT Familial gastrointestinal stromal MADH4 Juvenile polyposis MEN1 Multiple endocrine neoplasia 1 MET Familial papillary renal MLH1 MSH2 MSH6 Darm- und Gebärmutter Darm- und Gebärmutter Darm- und Gebärmutter MUTYH Adenomatous polyposis coli NBS Nijmegen breakage syndrome NF1 Neurofibromatosis type 1 NF2 Neurofibromatosis type 2 PMS1 HNPCC PMS2 HNPCC PRKAR1A Carney complex PTCH Nevoid basal-cell carcinoma PTEN Cowden syndrome RB1 Familial retinoblastoma RECQL4 Rothmund-Thompson RET MEN 2A/2B SBDS Schwachmann-Diamond SDHB Familial paraganglioma SDHC Familial paraganglioma SDHD Familial paraganglioma SMARCB1 Rhabdoid predisposition STK11 Peutz-Jeghers syndrome SUFU Medulloblastoma predisposition TCF1 familial hepatic adenoma TP53 Li-Fraumeni syndrome TSC1 Tuberous sclerosis 1 TSC2 Tuberous sclerosis 2 VHL von Hippel-Lindau WAS Wiskott-Aldrich WRN Werner syndrome WT1 Denys-Drash XPA Xeroderma pigmentosum A XPC Xeroderma pigmentosum C Adapted from Futreal PA et al.; Nat Rev Cancer ;4:177-83
13 Risiko, bis zum 50. Lebensjahr an Dickdarmkrebs zu erkranken 45% 0.2% Normalbevölkerung Mit MMR-Gen-Mutation
14 Risiko, bis zum 50. Lebensjahr an Brustkrebs zu erkranken 50% 2% Normalbevölkerung Mit BRCA1-Mutation
15 Risiko, bis zum 80. Lebensjahr an Eierstockkrebs zu erkranken 50% 1-2% Normalbevölkerung Mit BRCA1-Mutation
16 Breast Brustkrebs Breast breast 40 Breast 35 Breast breast 34
17 Dickdarmkrebs
18 Brust Dickdarm Lunge Hoden Breast Breast Breast Testes Breast Breast Colon Lung Colon Breast 42 Breast Breast 48
19 Hinweise für eine erbliche Veranlagung? Familiäre Häufung Relativ junges Alter bei Diagnosestellung (z.b. <50 Jahren bei Dickdarmtumoren) Mehrere Tumoren beim selben Patienten
20 Diagnose: Brustkrebs Blase 67 M. Hodgkin 48 BRCA2 IVS17-2delA D-Polypen 56 Breast 52 D-Polypen 54 Breast 46 Melanom 53 BRCA2 IVS17-2delA NICHT NACHGEWIESEN
21 Diagnose: Eierstockkrebs 59 BRCA2 7297delCT nachgewiesen BRCA2 7297delCT NICHT nachgewiesen
22 Diagnose = Brustkrebs Breast 60 Breast 36 Breast 43 KEINE Mutation nachweisbar
23
24 Gebärmutter Brust Dickdarm Bauchspeicheldrüse 70 Magen 68 Magen 73 Melanoma 65 Magen 41 Brust Niere 29 Hirn 35 MSH6: c.3379_3438+6del
25 Tumorrisiko bei MLH1, MSH2, MSH6, PMS2-Mutationen Dickdarm: Männer 65-80%, Frauen 30-70% Gebärmutter: 40-60% Magen: ca. 2-13% Eierstock: ca. 4-12% Bauchspeicheldrüse: 2% Harnleiter, Blase: 2-12% Gehirn: 3% Dünndarm: 4-7% (300x erhöht!!) Gallenblase: 2%
26 Järvinen et. al.; GASTROENTEROLOGY 2000;118:
27 Järvinen et. al.; GASTROENTEROLOGY 2000;118:
28 178 Patienten; alle mit derselben Mutation in MLH1 (c.1528c>t) 129 wollten Dickdarmspiegelung 49 haben dies abgelehnt Median mit Dickdarmspiegelung: 78 Jahre Median ohne Dickdarmspiegelung: 55 Jahre Stupart et al., Colorectal Disease 2008, 11,
29 Prophylactic Surgery to Reduce the Risk of Gynecologic Cancers in the Lynch Syndrome Schmeler et al., N Engl J Med 2006;354:261-9.
30 In conclusion, EC surveillance in HNPCC seems more effective with endometrial biopsies than with TVUS alone. A definite improvement in survival remains to be shown.
31 Prophylactic Surgery to Reduce the Risk of Gynecologic Cancers in the Lynch Syndrome Schmeler et al., N Engl J Med 2006;354:261-9.
32 Kurian AW et al., J Clin Oncol Jan 10;28(2):222-31
33 MRI 75-94% der Tumoren <2cm 75-83% keine Lymphknotenmetastasen Stadler ZK and Kauff ND, J Clin Oncol Jan 10;28(2):189-91
34 Präventive Mastektomie Meijers-Heijboer; N Engl J Med; 345: , 2001
35 Finch et al., JAMA, July 12, 2006 Vol 296, No
36 - jährlich transvaginaler Ultraschall - jährlich CA Patientinnen mit Ovarial-CA - 10-Jahres-Überlebensrate: 36%
37 Jährliches MRI bei einem Risiko von 20-30% oder grösser
38 Ingham SL, Warwick J, Buchan I, et al. J Med Genet 2013;50:
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41 - meine Mutter ist mit 56 Jahren an (Brust-)krebs verstorben - sie litt fast 10 Jahre an dieser Krankheit - meine Kinder fragen mich, ob das mir auch passieren könnte...ich sage Ihnen, sie sollen sich keine Sorgen machen - die Wahrheit aber ist: ich trage ein "defektes" Gen (BRCA1) - mein Risiko, an Brust- und Eierstockkrebs zu erkranken ist damit stark erhöht - ich habe mich entschieden, das Risiko zu minimieren, soweit ich kann...ich habe mich für eine präventive beidseitige Mastektomie entschieden (...vor der Ovarektomie) Angelina Jolie, New York Times, 14. Mai 2013
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53 - "Wir kommen ebenfalls zum Schluss, dass das Gericht Art. 12d Bst. f KLV missverstanden hat." - "Zudem wird möglicherweise ein Durcheinander gemacht zwischen den Verwandtschaftsgraden von betroffenen Verwandten in der Familienanamnese einer Patientin gemäss Zuweisungsrichtlinien (davon steht in der KLV nichts,..."
54
55 Warum präsentiert sich ein familiärer Tumor wie ein sporadischer Tumor? Kleine Familie Kuckucksei Adoption Leugnen oder Unkenntnis Fehlende Penetranz Neumutation Vererbung über die väterliche Linie bei Brustund Eierstockkrebs (mit wenig Tanten und Cousinen)
56 Weitere Brustkrebsgene BRCA1 BRCA2 RAD51D CHEK2 ATM PTEN NF1 XRCC2 TGFB1 BRIP1 TP53 STK11 LSP1 TOX3 RAD50 RAD51C NDN PALB2 CDH1 MAP3K1 FGFR2 Ripperger et al., European Journal of Human Genetics (2009) 17,
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59 The American Journal of Human Genetics 91, , July 13, 2012
60 OMIM ( Krankheiten, Gen bekannt: ( ) ca. 5% der Bevölkerung betroffen BRCA1/2 Amberger J; Hum Mutat May;32(5):564-7
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62 Green RC et al., Genet Med Jul;15(7):
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65 TheOncologist 2014;19:1 6
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68 Anteil der abgetriebenen Feten mit Down-Syndrom 29% Atlanta 80% Taiwan 85% Paris
69 12 % können sich vorstellen, eine Schwangerschaft abzubrechen, wenn eine BRCA1 oder eine BRCA2 Mutation nachgewiesen werden kann. Genet Med May;14(5):527-34
70 Erlaubt in UK, Israel, Belgium and the Netherlands 47 Untersuchungen in 30 Paaren
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75 Abteilung für Medizinische Genetik, ZfLM, Kantonsspital Aarau Eszter Benedek, BMA Christina Enders, BMA Tanja Feusi, BMA Martina Fischer, Leitende BMA Pascal Jutzi, Cheflaborant Katja Ludin, Dr. phil.-nat. II Ursula Möri, BMA Isabella Moro, BMA Sharareh Moshir, Dr. rer. nat Ani Ohannessian, BMA Sabrina Richter, BMA Benno Röthlisberger, Dr. med. Monika Soom, BMA Luzia Suda, Pract.med. Janine Vögeli, BMA Thomas von Känel, Dr. phil.-nat. II Andrea Wälchli, BMA
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