Dresden 2015 Universitäts. Dresden 2015 Universitäts. Frauenzentrum Dresden 2015 Universitäts

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1 Refresherkurs Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom, Genetik in der Onkologie Dr. med. Karin Kast Zentrum Familiärer Brust- und Eierstockkrebs Dresden Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Direktorin: Prof. Dr. med. P. Wimberger

2 GC-HBOC seit 1997 Beratung Früherkennung Prophylaktische Operationen 2

3 Präventionsmaßnahmen - nach Feststellung des individuellen Risikos I Teilnahme am Intensivierten Früherkennungsund Nachsorgeprogramm unter Studienbedingungen (IFNP) I Prophylaktische bilaterale Mastektomie (PBM) I Prophylaktischer bilaterale Salpingo-Ophorektomie (PBSO) 3

4 IFNP unter Studienbedingungen Anlageträgerinnen BRCA1/2 I - monatliche Selbstuntersuchung der Brust I - halbjährlich Tastuntersuchung durch den Frauenarzt ab dem 25. Lebensjahr I - halbjährlich Ultraschall der Brust ab dem 25. Lebensjahr* I -Dresden alle 2 Jahre Mammographie 2015 ab dem Universitäts 40. Lebensjahr I - jährlich Kernspintomographie (MRT) vom Lebensjahr**** *oder 5 Jahre vor dem jüngsten in der Familie erkrankten Mitglied ***bis die Brustdrüse durch die Mammographie sehr gut beurteilbar ist (ACR I) 4

5 BRCA1 / BRCA2 Erkrankungsrisiken bis zum 70. Lebensjahr Dresden Mammakarzinom 2015 Universitäts BRCA1 60% BRCA2 55% CI 95% % Ovarialkarzinom BRCA1 59% BRCA2 16,5% Mavaddat N et al., JNCI 2013

6 Two hit Model für Tumorsuppressorgene (Knudson et al. ) Wahrscheinlichkeit einer Spontanmutation: 10 5 pro Zelle Karzinom

7 Prophylaktische Mastektomie bei BRCA1/2-Anlageträgerinnen Gesunde: Bilaterale prophylaktische Mastektomie (BPM) mit Rekonstruktion bei gesunden Anlageträgerinnen Mortalitätsreduktion Unilateral Erkankte: Ipsilaterale Mastektomie nach BET ipsilaterale Rezidivrate nicht signifikant höher (10-Jahres Fup) zur Vermeidung einer Radiatio mit dem Ziel einer beidseitigen symmetrischen Rekonstruktion kontralaterale Mastektomie ohne Nachweis einer Mortalitätsreduktion Abwägung: Alter und konkurrierende Risiken Rhiem et al

8 Erkrankte mit BC + Erkrankte mit BC Inzidenz + / Mortalität - 8

9 Zeitpunkt der bilateralen Salpingo-Oophorektomie (BPSO) bei BRCA1/2-Anlageträgerinnen > 6000 Familien mit Erfüllung der Einschlusskriterien (Stand 2010) Insgesamt BRCA1 BRCA2 negativ OvCa alle OvCa OvCa < Ovarialkarzinom vor dem 35. LJ in 78% sporadisch oder andere Gene. Empfehlung: Ab dem 40.LJ oder 5 Jahre vor der jüngsten an OvCa Erkrankten in der Familie.

10 Keimbahnmutation HBOCS - Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome OC 50.LJ OC 48.LJ OC 57.LJ BC 51.LJ BC 34.LJ

11 Unerklärte Erblichkeit BRCA1 BRCA2 Gesamt Familiäre Konstellation % % % Anzahl Familie mit 3 oder mehr Frauen mit BC > 51. LJ. 12/400 Familie mit mindestens 2 Frauen mit BC; davon 1 BC < 51. LJ / Frau mit ubc < 36. LJ erkrankt /676 Familie mit genau 1 Frau mit bbc < 51. LJ Familie mit mindestens 1 Frau mit BC + mindestens 1 Frau OC Familie mit mindestens 2 Frauen mit OC 1 Mann mit BC und mindestens 1 Frau mit BC oder OC / / / / /

12 Drittes Risikogen RAD51C Nature Genetics April 18, 2010 RAD51C Mutationen sind selten: 1,5% (6 in 1.100) Bedeutung der Doppelstrangreparatur für erbliches Mammakarzinom

13 DNA-Doppelstrangreparatur (Homologe Rekombination) 13

14 Next Generation Sequencing - NGS 14 Illumina TruSight Cancer Panel 94 Gene

15 Brustkrebsgene - Panel Core Tumordispositionssyndrom Brust- andere Karzinome / Erkrankungen Gene krebs- risiko BRCA1 Hereditäres Brust- und Eierstockkrebs 60% Ovar (60%), Prostata, Pankreas, Colon, Uterus Syndrom (HBOC) BRCA2 Hereditäres Brust- und Eierstockkrebs 55% Ovar (17%), Prostata, Pankreas, Colon, Melanom, Dresden Syndrom (HBOC) 2015 Gallenblase, Universitäts Magen autosomal rezessiv: Fanconi Anämie RAD51C Hereditäres Brust- und Eierstockkrebs erhöht heterozygot: Ovar Syndrom (HBOC) homozygot: Anämie, Leukopenie, Thrombopenie, etc. autosomal rezessiv: Fanconi Anämie verschiedene Karzinome RAD51D Hereditäres Brust- und Eierstockkrebs erhöht Ovar Syndrom (HBOC) TP53 Li Fraumeni Syndrom ~60% Frauen: 100%, Männer: 73% Sarkom, Hirntumor, Adrenocortikales Karzinom, Leukämie, Lunge ATM autosomal rezessiv: ~30% heterozygot: Magen, Harnblase, Pankreas, Lunge Ovar Ataxia Teleangiektasia homozygot: Strahlenhypersensitivität, Hauttumore, Ataxie NBN Dresden autosomal rezessiv: erhöht heterozygot: Prostata, Medulloblastom, Melanom Nijmegen Breakage Syndrom 2015 Universitäts homozygot: progressive Mikrocephalie, Immunschwäche, T-Zell- und B-Zell-Lmyphome CDH1 Familiärer Magenkrebs 40-50% Diffuser Magenkrebs (40-80%), Colon CHEK % Männlicher Brustkrebs, Prostata (24-50%), Colon, Schilddrüse, Niere, Uterus (serös), Ovar PALB % Männlicher Brustkrebs, Ovar, Pankreas

16 Neue Dimension der BRCA-Analyse Bislang: Aufklärung von Erblichkeit Neu: Prädiktiv für gezielte Therapie, z.b. mit einem PARPi 16

17 Indikation von LYNPARZA (Olaparib) 4.1 Anwendungsgebiete Lynparza wird als Monotherapie für die Erhaltungstherapie von erwachsenen Patientinnen mit einem Platin-sensitiven Rezidiv eines BRCA-mutierten (Keimbahn und/oder somatisch) high-grade serösen epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms angewendet, die auf eine Platinbasierte Chemotherapie ansprechen (vollständiges oder partielles Ansprechen). Fachinformation LYNPARZA, Stand

18 (BRCA +/-) (BRCA -/-) 18

19 n=136: 71 Keimbahn/somatisch, 25 Keimbahn, 40 somatisch Modifiziert nach: Ledermann J et al. Lancet Oncol 2014; 15 (8):

20 Lynparza verlängert das PFS bei Patientinnen mit BRCA Mutation auf 11,2 Monate Number at risk Lynparza BRCAm Placebo BRCAm Modifiziert nach: Ledermann J et al. Lancet Oncol 2014; 15 (8):

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22 Universitäts Dresden 2015 Universitäts BRCA und triple negatives Mammakarzinom 15% der TNBC mit 57% BRCA1 mit TNBC BRCA1/2 14% BRCA2 mit TNBC - unselektiert für FA 22

23 TNT- trial (SABCS 2014) n=376 23

24 Kein Standard für TNBC und BRCA1/2-assoziiertes Mammakarzinom 24

25 Zentrum Familiärer Brust- und Eierstockkrebs Dresden Termine für Patentinnen - Risikofeststellung - Beratung zu präventiven Maßnahmen - (Register-)Studienteilnahme Dresden 2015 Tel Universitäts Sekretariat Frau Weise / Frau Erler Universitätsfrauenklinik

26 Zusammenfassung I Konzept der interdisziplinären Betreuung an den Zentren Familiärer Brust- und Eierstockkrebs mit Versorgungsforschung I Mortalitätsreduktion durch BPM nur bei Gesunden, Mortalitätsreduktion durch BPSO auch für an BC erkrankte BRCA1/2-Anlageträgerinnen I Erweitertes Spektrum der Keimbahnanalyse: BRCA1, BRCA2, CHEK2, RAD51C, RAD51D, TP53, CDH1, NBN, PALB2 und ATM überwiegend aus DNA-Doppelstrangreparatur, z.t. Syndrome für Kinder relevant I Neue gezielte Therapie mit PARPi für BRCA1/2 Anlageträgerinnen, besondere Rolle von Carboplatin I Triple neg. BC und platin-sensibles Ovarialkarzinomrezidiv sind angereicherte Kollektive für BRCA1/2 Anlageträgerinnen. Gesucht wird: Surrogatmarker für HRD 26

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