Erblicher Brust und Eierstockkrebs. Judith Strobl Abteilung für Klinische Pathologie und Molekularpathologie LKH HORN

Transkript

1 Erblicher Brust und Eierstockkrebs Judith Strobl Abteilung für Klinische Pathologie und Molekularpathologie LKH HORN Zwettl, am 28. Februar 2018

2 Erblicher Brust und Eierstockkrebs 1. Genetische Grundlagen des erblichen Brust und Eierstockkrebs (BRCA 1 Gen, BRCA 2 Gen) 2. Gentechnikgesetz, Genetische Analysen 3. Genetische Beratung und Aufklärung in der Praxis

3 Genetische Grundlagen Das Gen (Genanlage) ist ein Abschnitt auf der DNA, der die Merkmale des menschlichen Körpers bestimmt (Träger der Erbinformation). Wasserfloh: Gene Mensch: Gene

4 Genetische Grundlagen Mutation: Veränderung der Erbgutes Unterscheidung nach der Erblichkeit Keimbahnmutation: betreffen Spermien oder Eizellen und werden an die Nachkommen vererbt Somatische Mutationen: betreffen somatische Zellen (Körperzellen, Tumorzellen) und werden nicht an die Nachkommen vererbt.

5 Genetische Grundlagen Genvererbung (Keimbahn) Jeder Mensch hat von jedem Gen 2 Kopien. Eine Kopie von der Mutter, eine Kopie vom Vater.

6 Genetische Grundlagen

7 Genetische Grundlagen

8 Genetische Grundlagen BRCA 1- Gen liegt auf Chromosom 17, 1863 Aminosäuren 1 von 500 Personen trägt eine krankheitsassozierte Veränderung in BRCA 1 Funktion im Zellzyklus: DNA Reparatur, Kontrolle von Checkpoints Mutation in BRCA1 hetrozygote Veränderung: erhöhtes Risiko für Brust und Eierstockkrebs Homozygote Veränderung: intrauterin letal, Abort

9 Genetische Grundlagen BRCA 2-Gen liegt auf Chromosom 13, 3418 Aminosäuren 1 von 700 Personen trägt eine krankheitsassozierte Veränderungen in BRCA2 Funktion im Zellzyklus: DNA Reparatur, Kontrolle von Checkpoints Mutation in BRCA2 Heterozygote Veränderung:erhöhtes Risiko für Brust und Eierstockkrebs Homozygote Veränderung: Fanconi Anämie: Rückbildung des KM, angeborene Fehlbildungen,erhöhtes Risiko für solide Tumoren und Leukämien

10 Genetische Grundlagen Weitere Brustkrebsgene: können auch im Rahmen von Syndromen auftreten Syndrom: Krankheitsbild, das durch eine bestimmte Konstellation von Symptomen oder Anomalien gekennzeichnet ist. Alle Symptome sind durch die gleiche Ursache bedingt. CHEK2: Li-Fraumeni-Syndrom 2 TP53:Li-Fraumeni-Syndrom PTEN: Cowden-Syndrom CDH1: Erblicher Magenkrebs NF1: Neurofibromatose STK11: Peutz-Jeghers-Syndrom Gene des HNPCC ATM: Ataxia teleangiectatica

11 Genetische Grundlagen Li- Fraumeni Syndrom Ursache in etwa 50 % eine TP53 Mutation 50% Krebsrisiko bis zum 30. Geburtstag Diagnosekriterien Patient mit Sarkom vor dem 45 Lj. und min. ein Verwandter vor 45 Lj. erkrankt (Brust, Hirn, Nebenniere) oder min. ein Verwandter ersten Grades im Laufe seines Lebens an einem Sarkom erkrankt

12 Genetische Grundlagen Erblicher Magenkrebs CDH1- Mutation (E-Cadherin: Adhäsionsmolekül) Autosomal-dominant vererbt % Lebenszeitrisiko für Magencarcinom 39% Lebenszeitrisiko für Brustcarcinom (lob.ca) Gesamtrisiko für Frauen 90% Mittleres Erkrankungsalter 38 a Häufig prophylaktische Gastrektomie empfohlen

13 Genetische Grundlagen HNPCC-Syndrom (Lynch-Syndrom) MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 Mutation Autosomal-dominant vererbt Mittleres Erkrankungsalter: 44a Syn und metachrone Zweitkarzinome des Colon und Rectum Häufig extracolonische Tumormanifestationen (Endometrium, Dünndarm, Magen, Ovar, Hirn, Brust)

14 Genetische Grundlagen Mögliche Veränderung in BRCA1 und BRCA2

15 Genetische Grundlagen Unclassivied Variants (UV, Klasse 3) Einfluß auf Proteinfunktion nicht bekannt Risiko durch UV nicht bekannt Noninformatives Ergebnis Mitteilung ist mittlerweile internationaler Standard

16 Österreichisches Gentechnikgesetz Seit 1994 Novellen von 1998, 2002, 2004, 2005, 2015, 2016 Arbeiten mit und Freisetzen von gentechnisch veränderten Organismen (Lebensmittelindustrie) Genetische Analyse und Gentherapie am Menschen (IV. Abschnitt) Genetische Analyse Anzahl, Struktur oder Sequenz von Chromosomen, Genen, DNA oder DNA-Produkten Überträgerstatus, Krankheitsrisiko für vorliegende oder erst ausbrechende Krankheit, Krankheits/Therapieverlauf

17 Österreichisches Gentechnikgesetz IV 65 Genetische Analysen am Menschen zu medizinischen Zwecken dürfen nur nach dem Stand von Wissenschaft und Technik durchgeführt werden.

18 Österreichisches Gentechnikgesetz IV 69 Einwilligung und Beratung vor und nach der Analyse Aufklärung über Wesen, Tragweite und Aussagekraft der genetischen Analyse Durchführung der genetischen Beratung Humangenetiker Facharzt des betreffenden Fachgebietes (genetische Schulung) Beratungsbrief (schriftliche Bestätigung f. Beratung, schriftliche Zustimmung zu Analyse) Nondirektiv, Hinweis auf Widerspruch Erhebung der persönlichen und familiären Geschichte (Stammbaum) Sachbezogene, umfassende Erörterung der Untersuchungsergebnisse und der möglichen medizinischen, sozialen und psychischen Konsequenzen Prophylaxe, Therapie (interdisziplinär) Weitere Lebensplanung

19 Österreichisches Gentechnikgesetz IV Befund Vollständige Patientendaten Verwendete Methoden Untersuchte Gene und Mutationen

20 Österreichisches Gentechnikgesetz IV 70 Einbeziehung von Verwandten Empfehlung an Patienten, dass sich Verwandte auch beraten/ testen sollen, wenn Zur Beurteilung der Ergebnisse notwendig Gefahr für Verwandte

21 Österreichisches Gentechnikgesetz IV 71 Datenschutz Datenweitergabe an Untersuchte Person (Personen in der Einrichtung) Behandelnder Arzt Personen auf schriftliche Zustimmung der untersuchten Person Schutz vor Zugriff Unbefugter Nur in Arztbrief und KG, wenn der Patient nicht schriftlich widersprochen hat Bei Widerspruch: in Einrichtung von anderen Daten getrennt, gesonderter Zugriff Arbeitgeber oder Versicherer dürfen Ergebnisse nicht verlangen

22 Genetische Beratung und Aufklärung Indikationskriterien für Testung, akt Familiäre Situation 1BC vor 35 Lj. 2 BC, einer davon vor dem 51 Lj. 3 BC 1BC und ein OC jeglichen Alters 2 OC jeglichen Alters Männlicher BC Persönliche Krankheitsgeschichte TNBC vor dem 60 Lj., bei therapeutischer Relevanz jeglichen Alters OC jeglichen Alters

23 Genetische Beratung und Aufklärung

24 Genetische Beratung und Aufklärung Grundlagen der genetischen Beratung Vermittlung von genetischen Grundlagen (DNA, BRCA1/2) Bedeutung für Betroffene und Familie Stammbaumerstellung (Erhebung der Familienanamnese) Blutabnahme (oder Angebot für ein neuerliches Gespräch) Übermittlung des Ergebnisses Therapeutische Konsequenz

25 Genetische Beratung und Aufklärung

26 Genetische Beratung und Aufklärung

27 Genetische Beratung und Aufklärung

28 Genetische Beratung und Aufklärung

29 Genetische Beratung und Aufklärung

30 Genetische Beratung und Aufklärung

31 Genetische Beratung und Aufklärung

32 Genetische Beratung und Aufklärung

33 Genetische Beratung und Aufklärung

34 Genetische Beratung und Aufklärung Stammbaumerstellung Erfassung der Personen (3 Generationen) Erfassung der Daten einzelner Personen Erfassung der Erkrankungen Möglichst viele Daten erheben zur Risikoabschätzung Beachten Adoption, leiblicher Vater, Halbgeschwister, immer beide Linien abklären

35 Genetische Beratung und Aufklärung

36 Genetische Beratung und Aufklärung Vorbeugende Entfernung des Brustgewebes Vorbeugende Entfernung von Eierstöcken und Eileitern

37 Genetische Beratung und Aufklärung Nähere Informationen unter