Diagnostik beim Lynch-Syndrom

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1 Informationstag Lynch-Syndrom 19. März 2016 Diagnostik beim Lynch-Syndrom Prof. Dr. med. Stefan Aretz Institut für Humangenetik Universitätsklinikum Bonn Seite 1

2 Krebs: erblich versus sporadisch % sporadisch familiäre Häufung erblich 3-5 % 10,000 Fälle / Jahr in Deutschland

3 Lynch-Syndrom: Lebenszeitrisiken für Darmkrebs 100 Wahrscheinlichkeit (%) Diagnose des ersten Darmkrebses (Jahre) Steinke et al. Keimbahn-Mutationen Mismatch-Repair (MMR) Gene (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM)

4 Tumorspektrum HNPCC / Lynch-Syndrom Darmkrebs % Endometriumkarzinom * % Eierstockkrebs * 7-8 % Karzinom Nierenbecken / Harnleiter 2-8 % Magenkrebs 1-7 % Gallengangskrebs 1-4 % Dünndarmkrebs 1-4 % Hirntumore 1-3 % Bauchspeicheldrüsenkrebs 4 % Talgdrüsentumoren (Muir-Torre) 1-9 % * bezogen auf weibliche Personen

5 Krebsvorsorge bei HNPCC Untersuchung (ab dem 25. LJ) Körperliche Untersuchung Komplette Koloskopie Ösophago-Gastro-Duodenoskopie (ab dem 35. LJ) Gynäkol. Untersuch. einschl. transvag. Sonographie Endometriumbiopsie (ab dem 35. LJ)* Frequenz 1 x jährlich 1 x jährlich regelmäßig 1 x jährlich 1 x jährlich * Durchführung der Endometriumbiopsie mit der Pipelle-Methode unter Studienbedingungen seit 2010, zuvor nur transvaginale Sonographie

6 Vererbung - dominanter Erbgang Wiederholungsrisiko 50 %

7 Darmkrebs (KRK) - erblich versus sporadisch familiäre Häufung HNPCC / Lynch-Syndrom sporadisch erblich 3-5% Polyposis- Syndrome unklar

8 Hinweise für erbliches Tumorsyndrom frühes Erkrankungsalter mehrere Tumore bei einer Person familiäre Häufung typisches Tumorspektrum

9 Stammbaum HNPCC / Lynch-Syndrom 46. LJ Darm-Op?? II:1 II:2 II:3 II:4 II:5 KRK 37. LJ Früh verstorben 68. LJ Herzinfarkt KRK 32. LJ Unfall 29. LJ? N N III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 III:7 47. LJ nicht untersucht KRK 38. LJ KRK 33. LJ Unterleibs -krebs KRK 27. LJ KRK 38. LJ Endometrium- Ca mit 34 J N??? IV:1 IV:2 IV:3 IV:4 IV:5 IV:6 IV:7 IV:8 3 Adenome 27. LJ Mutationsnachweis Risikopersonen Mutationsträgerin KRK = Darmkrebs

10 Stammbaum HNPCC / Lynch-Syndrom? II:1 II:2 II:3 II:4 II:5 Früh verstorben Unfall 29. LJ? N N III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 III:7 KRK 38. LJ IV:1 IV:2 IV:3 IV:4 IV:5 IV:6 IV:7 IV:8

11 Stammbaum HNPCC / Lynch-Syndrom?? II:1 II:2 II:3 II:4 II:5 Hirntumor 63. LJ N N III:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 III:7 KRK 47. LJ Unterleibskrebs mit 49 J IV:1 IV:2 IV:3 IV:4 IV:5 IV:6 IV:7 IV:8

12 Klinische diagnostische Kriterien HNPCC Amsterdamkriterien (AC) AC1 = nur KRK, AC2 = auch extrakolische Manifestationen 1. Mindestens drei Familienmitglieder mit HNPCC-assoz. Karzinomen (Kolon / Rektum, Endometrium, Dünndarm, Urothel (Ureter / Nierenbecken)) 2. Mindestens zwei aufeinanderfolgende Generationen betroffen 3. Ein Familienmitglied erstgradig verwandt mit den beiden anderen 4. Ein Erkrankter zum Zeitpunkt der Diagnose jünger als 50 Jahre 5. Ausschluss einer familiären adenomatösen Polyposis KRK 55J KRK 42J Endometrium-CA 53J

13 Klinische diagnostische Kriterien HNPCC Amsterdamkriterien (AC) AC1 = nur KRK, AC2 = auch extrakolische Manifestationen 1. Mindestens drei Familienmitglieder mit HNPCC-assoz. Karzinomen (Kolon / Rektum, Endometrium, Dünndarm, Urothel (Ureter / Nierenbecken)) 2. Mindestens zwei aufeinanderfolgende Generationen betroffen 3. Ein Familienmitglied erstgradig verwandt mit den beiden anderen 4. Ein Erkrankter zum Zeitpunkt der Diagnose jünger als 50 Jahre 5. Ausschluss einer familiären adenomatösen Polyposis Revidierte Bethesda-Kriterien Patient mit KRK vor dem 50. Lj. Patient mit syn- oder metachronen kolorektalen oder anderen HNPCC-assoziierten Tumoren (Kolon, Rektum, Endometrium, Magen, Ovar, Pankreas, Ureter, Nierenbecken, biliäres System, Gehirn (v.a. Glioblastom), Haut (Talgdrüsenadenome und -karzinome, Keratoakanthome, Dünndarm)) unabhängig vom Alter bei Diagnose. Patient mit KRK vor dem 60. Lj. mit typischer Histologie eines MSI-H- Tumors (Tumor-infiltrierende Lymphozyten, Crohn s like Lesions, muzinöse oder siegelringzellige Differenzierung, medulläres Karzinom). Patient mit KRK, der einen Verwandten 1. Grades mit einem KRK oder einem HNPCC-assoziierten Tumor vor dem 50. Lebensjahr hat. Patient mit KRK (unabhängig vom Alter), der mindestens zwei Verwandte 1. oder 2.Grades hat, bei denen ein KRK oder ein HNPCC-assoziierter Tumor (unabhängig vom Alter) diagnostiziert wurde.

14 Fragebogen des HNPCC-Konsortiums zur Ermittlung des Risikos für erblichen Darmkrebs

15 Diagnostische Kriterien HNPCC Amsterdam-Kriterien (Vasen et al., Gastroenterology 1999) Stammbaum Bethesda-Kriterien (Umar et al., J Natl Cancer Inst 2004) Tumoruntersuchung CRC 55J IHC MSA CRC 42J Endometrium-CA 53J ~ 50% der Familien bleiben unentdeckt 20-30% der Fälle bleiben unentdeckt

16 Diagnostik bei HNPCC 1. Stufe Tumorgewebe Mikrosatelliteninstabilität (MSI) Immunhistochemische Untersuchung mit Antikörpern gegen MSH2, MLH1, MSH6 und PMS2 Mutationssuche 2. Stufe Blutprobe MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM

17 Genetische Testung weiterer Familienangehöriger Index

18 HNPCC-Diagnostik

19 S3-Leitlinie Darmkrebs 2013

20 Deutsches HNPCC-Konsortium Betreuung von HNPCC-Familien Klinische Zentren Zentrale Datenbank / Biometrie Referenzpathologie Referenz-Gastroenterologie Bochum D ü sseldorf K ö ln Bonn Leipzig Dresden Heidelberg M ü nchen / Regensburg

21 Zentrum für erbliche Tumorerkrankungen Speaker: Prof. Dr. med. Stefan Aretz

22 Humangenetik

23 Warum werden Hochrisiko-Familien nur unvollständig erkannt? I:3 I:4 I:1 I:2 I:3 I:4 I:1 I:2? II:1 II:2 II:4 II:5 II:6 II:1 II:2 II:3 III:1 III:1 III:2 III:3 III:4 kleine Familien isoliertes Auftreten (de novo Mutationen, rezessive Formen, falsche Vaterschaft) inkomplette Penetranz milde / oligosymptomatische Expression Familiengeschichte unbekannt oder nicht erhoben

24 Intrafamiliäre Kommunikation Index

25 Untersuchung aller Darmkrebse hinsichtlich HNPCC / Lynch-Syndrom (universelles Screening) Gudgeon et al., ASCO 2013

26 Institut für Humangenetik / Department of Genomics Bonn Direktor: Prof. Dr. med. Markus M. Nöthen Zentrum für erbliche Tumorerkrankungen / Arbeitsgruppe Familiärer Darmkrebs Prof. Dr. med. Stefan Aretz Dr. med. Isabel Spier Stefanie Holzapfel, Ärztin Dr. med. Ronja Adam PhD-Studentin S. Peters Dr. rer. nat. S. Horpaopan cand. med. Janina Kionke cand. med. Chris Trück