Abschlussbericht. ( Testen Sie Ihr persönliches Darmkrebsrisiko ; Netzwerk gegen Darmkrebs e.v.)

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1 Abschlussbericht Potential der Früherkennung von Darmkrebs bei familiärem bzw. hereditärem Risiko, insbesondere durch Identifikation von Risikogruppen durch einen Fragebogen ( Testen Sie Ihr persönliches Darmkrebsrisiko ; Netzwerk gegen Darmkrebs e.v.) Dr. rer. nat. Annika Waldmann Prof. Dr. med. Alexander Katalinic Prof. Dr. med. Dr. phil. Heiner Raspe Mai 2008 (1. Revision Februar 2009) Institut für Krebsepidemiologie e.v. Beckergrube 43-47, Lübeck Direktor: Prof. Dr. A. Katalinic Tel.: , Fax: Internet: Institut für Sozialmedizin Beckergrube 43-47, Lübeck Direktor: Prof. Dr. Dr. H. Raspe Tel.: , Fax: Internet:

2 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung 1 2 Hintergrund: Kolorektale Karzinome Epidemiologie Tumorgenese Histologie und Lokalisation Risikofaktoren Hereditäre Nichtpolypöse Kolorektale Karzinome 5 3 Methoden Systematische Literatursuche Hochrechnungen, Schätzungen und Modellierungen Typ I- und Typ II-Risiko Kenngrößen diagnostischer Test 15 4 Ergebnisse Frage 1: Ausmaß der Klassifikation von Risikopatienten Ergebnisse der systematischen Literatursuche Abschätzung der Antwortprävalenz für den Fragebogen auf Basis empirischer Überlegungen Frage 2: Absolutes Risiko ( Inzidenz ) für das Vorhandensein eines kolorektalen Karzinoms Ergebnisse der systematischen Literatursuche Abschätzung des absoluten Risikos für das Vorhandensein eines kolorektalen Karzinoms auf Basis empirischer Überlegungen Frage 3: Risiko ( kumulative Inzidenz ) für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms Ergebnisse der systematischen Literatursuche Abschätzung des absoluten Risikos für die Entwicklung eines kolorektalen Karzinoms auf Basis empirischer Überlegungen Frage 4: Ausmaß der Risikoerhöhung (Relatives Risiko) Ergebnisse der systematischen Literatursuche Abschätzung der Risikoerhöhung auf Basis empirischer Überlegungen Frage 5: Koloskopische Surveillance 45 - I -

3 4.5.1 Ergebnisse der systematischen Literatursuche Abschätzung des absoluten Risikos für die Entwicklung eines CRC auf Basis empirischer Überlegungen Frage 6: Effektivität der Identifikation von Risikopersonen 49 5 Diskussion und Fazit 51 6 Zusammenfassung 64 7 Anhang I 66 8 Anhang II Frage 1: Ergebnis der Extraktion Frage 2: Ergebnis der Extraktion Frage 3: Ergebnis der Extraktion Frage 5: Ergebnis der Extraktion 98 9 Literaturverzeichnis II -

4 Abkürzungsverzeichnis AC I AC II AR CRC FA FAP FDR Hered. HNPCC MMR MSI NNS PLCO PPW RCT RR SDR SIR TNM Amsterdam I-Kriterien Amsterdam II-Kriterien Absolutes Risiko Colorectal Carcinoma = kolorektales Karzinom Familiär Familiäre Adenomatöse Polyposis First Degree Relative = Verwandte ersten Grades (Eltern, Geschwister, Kinder) Hereditär Hereditäres Nichtpolypöses Kolorektales Karzinom Mismatch Repair (Gene) Mikrosatelliteninstabilität number needed to screen = Anzahl zu der screenenden Personen Prostate, lung, colorectal and ovarian = Prostata, Lunge, Kolorektal, Ovar Positiver prädiktiver Wert Randomized controlled trial = Randomisierte kontrollierte Studie Relatives Risiko Second Degree Relative = Verwandte zweiten Grades (Großeltern, Großkinder) Standardized Incidence Ratio = Standardisiertes Inzidenzverhältnis Tumor, Nodulus, Metastase 1+ ein oder mehr 2+ zwei oder mehr Jahre oder älter Jahre oder älter - III -

5 1 Einleitung Im November 2007 erteilten die Kassenärztliche Bundesvereinigung und der Bundesverband der AOK dem Institut für Krebsepidemiologie e.v. und dem Institut für Sozialmedizin den Auftrag, das Potential der Früherkennung von Darmkrebs bei Personen mit familiärem bzw. hereditärem (erblichem, syndromalem) Risiko abzuschätzen. Zur Identifikation von Risikopersonen sollte der Fragebogen Testen Sie Ihr persönliches Darmkrebsrisiko des Netzwerks gegen Darmkrebs e.v. eingesetzt werden. Die dem Vertrag beigefügte Version des Fragebogens sieht vier Fragen vor: 1. In meiner Familie ist ein direkter Verwandter (Eltern, Geschwister oder Kinder) an Darmkrebs erkrankt. 2. In meiner Familie ist ein direkter Verwandter (Eltern, Geschwister oder Kinder) vor dem Alter von 45 Jahren an Darmkrebs erkrankt. 3. In meiner Familie wurde bei einem direkten Verwandten (Eltern, Geschwister oder Kinder) ein Darmpolyp (Adenom) vor dem Alter von 40 Jahren erkannt. 4. In meiner Familie sind drei oder mehr Verwandte an Darmkrebs, Magenkrebs, Gebärmutterkrebs, Eierstockkrebs, Nierenbecken- oder Harnleiterkrebs erkrankt. Die Beantwortung der Fragen (ja / nein) erlaubt folgende Klassifizierung: 1. Kein erhöhtes Risiko (alle Fragen mit Nein beantwortet). 2. Erhöhtes Risiko für Darmkrebs (Frage 1 mit Ja beantwortet). (Im Folgenden als familiäres Risiko, familiäre Belastung bezeichnet.) 3. Stark erhöhtes Risiko für Darmkrebs, Risiko für erbliche Form von Darmkrebs in der Familie (eine oder mehrere der Fragen 2 bis 4 mit Ja beantwortet). (Im Folgenden als hereditäres Risiko bezeichnet.) Vertraglich waren die folgenden sechs Fragestellungen vereinbart: 1. In welchem Ausmaß werden mit Fragen, wie sie der Fragebogen des Netzwerks gegen Darmkrebs e.v. vorsieht, Personen in den Altersgruppen Jahre, Jahre, Jahre, Jahre in die Risikogruppe für eine familiäre bzw. hereditäre Belastung klassifiziert (differenziert nach Geschlecht)? 2. Wie hoch ist das absolute Risiko für das Vorhandensein eines Darmkrebses in durch den Fragebogen identifizierten Risikogruppen für eine familiäre bzw. hereditäre - 1 -

6 Belastung (Altersgruppen Jahre, Jahre, Jahre, Jahre; differenziert nach Geschlecht)? 3. Wie hoch ist das absolute Risiko für die Entwicklung eines Darmkrebses in durch den Fragebogen identifizierten Risikogruppen für eine familiäre bzw. hereditäre Belastung (Altersgruppen Jahre, Jahre, Jahre, Jahre; differenziert nach Geschlecht) bis zum 50. bzw. 55. Lebensjahr (Beginn der bestehenden Darmkrebsvorsorge)? 4. In welchem Ausmaß ist das Risiko für Darmkrebs bei durch den Fragebogen identifizierten Risikopersonen im Vergleich zu 55- bzw. 65-jährigen Personen ohne Risikoerhöhung erhöht? 5. Wie viele Risikopatienten, identifiziert durch den Fragebogen (Fragebogen des Netzwerks gegen Darmkrebs e.v., ggf. validere Fragebögen; Alter bei Fragebogenausfüllung 30 Jahre), müssten mittels koloskopischer Surveillance bis zum Alter von 50 Jahren verfolgt werden, um einen Tumor zu entdecken, und wie viele Koloskopien (orientiert an den Vorgaben der deutschen Leitlinie; absolute Anzahl an Koloskopien) wären dafür erforderlich? 6. Gibt es aussagekräftige Studien zur Effektivität einer Identifikation von Risikopersonen für familiären Darmkrebs mittels anamnestischer Fragen/Fragebögen bei Personen zwischen 30 und 50 Jahren hinsichtlich der Senkung von Darmkrebsinzidenz, morbidität und mortalität? Erweisen sich in diesem Zusammenhang bestimmte Fragebögen/Konstellationen von Fragen als besonders effektiv? Die Beantwortung der Fragestellungen sollte nicht durch Feldforschung im eigentlichen Sinne geschehen, sondern im ersten Schritt durch eine systematische Literatursuche und Datenextraktion. In einem zweiten Schritt sollte unter Zuhilfenahme der extrahierten Daten sowie der verfügbaren epidemiologischen Daten zum kolorektalen Karzinom eine Abschätzung des Früherkennungspotentials vorgenommen werden

7 2 Hintergrund: Kolorektale Karzinome 2.1 Epidemiologie Etwa Männer und Frauen erkranken in Deutschland jedes Jahr neu an Darmkrebs. Kolorektale Tumoren sind damit die zweithäufigste Krebserkrankung. Im europaweiten Vergleich gehört Deutschland zu den Ländern mit den höchsten Neuerkrankungsraten und die jährliche rohe Inzidenzrate des kolorektalen Karzinoms beträgt etwa 92,3 (Männer) bzw. 85,4 (Frauen) pro (die standardisierten Raten nach Europastandard liegen bei 72,6 bzw. 49,3 pro ). Der Erkrankungszeitpunkt wird für Männer durchschnittlich mit 69 Jahren und für Frauen im Mittel mit 75 Jahren angegeben. 1 2 Das Auftreten der Darmtumoren zeigt eine deutliche Altersabhängigkeit. Vor dem 50. Lebensjahr wird die Diagnose selten gestellt. Danach steigt die Häufigkeit stetig an und erreicht ihr Maximum in der Altersspanne Jahre. 1 Im Gebiet der Europäischen Union sind ca. 3 % der Todesfälle durch das kolorektale Karzinom bedingt, sieben von zehn daran Verstorbenen sind über 65 Jahre. Die Regionen mit der höchsten Darmkrebsmortalität sind im diagonalen Gürtel von Großbritannien bis nach Österreich zu finden. Innerhalb dieser Länder weisen Dänemark und Deutschland die höchsten Mortalitätsraten auf. 3 In Deutschland stellen Kolonkarzinome mit jeweils etwa Todesfällen die zweithäufigste Krebstodesursache bei Männern und Frauen dar. Im Jahr 2004 lag die altersstandardisierte Mortalitätsrate in Deutschland (Europastandard) bei 26,9 (Männer) bzw. 17,0 (Frauen) pro Die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit liegt bei rund 60 %, wobei mit günstigeren Stadien eine höhere und entsprechend mit ungünstigeren Stadien eine geringere 5-Jahres- Überlebenswahrscheinlickeit einhergeht. 4 Für die Gesamtbevölkerung beträgt das Lebenszeitrisiko, an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken, etwa 6-7 %. 5 Dieses erhöht sich auf bis zu 11 % 6 7 8, wenn ein erstgradiger Verwandter betroffen ist, und steigt weiter auf bis zu 25 % 8, wenn zwei oder mehr erstgradig verwandte Personen am Kolonkarzinom erkrankt sind. Das Lebenszeitrisiko erreicht schließlich % bei bestimmten hereditären Kolonkarzinomsyndromen wie zum Beispiel HNPCC (Hereditäres Nichtpolypöses Kolorektales Karzinom) oder FAP (Familiäre Adenomatöse Polyposis)

8 2.2 Tumorgenese Die Entstehung des kolorektalen Karzinoms ist ein multifaktorielles Geschehen. Heute wird davon ausgegangen, dass sich ein Großteil der kolorektalen Karzinome aus gutartigen Neubildungen (adenomatösen Polypen) über epitheliale Dysplasien zum Karzinom entwickelt. 4 Diese so genannte Adenom-Karzinom-Sequenz bildet die Grundlage der Tumorgenese und basiert hauptsächlich auf den Arbeiten von Vogelstein et al. (1993) und Muto et al. (1975) Adenome gehören zur Gruppe der neoplastischen Polypen. Sie sind epithelialer Herkunft und weisen unterschiedlich ausgeprägte Zellatypien und teilweise eine aufgehobene Zellstruktur auf. Histologisch werden sie in drei Unterformen eingeteilt: Tubuläre Adenome Tubulovillöse Adenome Villöse Adenome Bei dem mehrheitlichen Teil der Adenome handelt es sich um tubuläre Adenome (ca %). Sie treten in sessiler oder gestielter Form auf, sind zumeist im Rektosigmoid lokalisiert und zeigen drüsig-tubuläre Auswüchse der Kryptenschläuche. In ca. 20 % der Fälle treten gemischte, die so genannten tubulovillösen Adenome auf. Bei 8-10 % der Adenomträger finden sich villöse Adenome. Sie sind überwiegend breitbasig mit zottiger Oberflächenstruktur. Die fingerförmig ausgestülpten Schleimhautzotten neigen zur vermehrten Schleimbildung. Villöse Adenome entstehen am häufigsten im Rektum. 2 Die zunächst gutartigen Kolon- und Rektumadenome zeigen ein unterschiedliches Entartungspotential. Villöse Adenome sind für gewöhnlich größer, weisen häufiger Atypien auf und transformieren eher in eine maligne Neoplasie. 13 Das heute gültige Tumorprogressionsmodell basiert auf der Feststellung, dass der Tumorentstehung nicht nur eine Mutation vorausgeht, sondern dass eine Akkumulation mehrerer Mutationen, die nach der Geburt auftreten, vorliegt. Hieraus resultiert die Aktivierung bestimmter Onkogene bei zumeist gleichzeitigem Verlust von Tumorsuppressorgenen. Es wird angenommen, dass genetische Veränderungen für die Entstehung von adenomatösen Polypen verantwortlich sind und dass weitere Genmutationen die Progression zu Tumoren initiieren Histologie und Lokalisation % der bösartigen Darmtumore sind Adenokarzinome des Dickdarms, die sich aus den Drüsen der Darmschleimhaut ableiten, aus tubulären, kribiformen, azinären und papillären - 4 -

9 Strukturen bestehen und abhängig vom Differenzierungsgrad des Tumors auch eine Schleimsekretion aufweisen können. Histologisch kommen neben Adenokarzinomen vor allem muzinöse Adenokarzinome (5-10 %; massive Schleimproduktion) und Siegelringkarzinome (1 %; intrazelluläre Schleimansammlung) vor. 2 Kolorektale Tumore bilden sich ungleich verteilt in den einzelnen Darmabschnitten. So befinden sich rund 60 % der Tumore im linken deszendenten Anteil des Dickdarms und 25 % sind im Caecum und dem rechten, aszendenten Dickdarm lokalisiert. Von den linksseitigen Tumoren befinden sich etwa 55 % in der Sigmaschlinge (Colon sigmoideum) und im Rektum Risikofaktoren Die wichtigsten Risikofaktoren sind hohes Alter, das Vorkommen von Darmpolypen und eine (Fehl-)Ernährung. 16 Weitere Risikofaktoren sind genetische Vorbelastung (familiäre Häufung) sowie genetische Syndrome 2, die zwar selten sind, jedoch mit einem stark erhöhten Risiko für die Entwicklung von Darmkrebs einhergehen (siehe Kapitel und Kapitel 4.4). Die Unterscheidung in familiäre Häufung (keine einheitliche genetische Veränderung) und syndromale Erkrankung (hereditär, Vorliegen entsprechender Keimbahnmutationen, steigende Prädisposition) ist von großer Relevanz für die betroffene Person, die Risikoeinstufung und die Frequenz der Kontrolluntersuchungen (Intensität der Surveillance). So ist das Ausmaß der Risikoerhöhung bei familiärer Häufung für eine Indexperson einerseits von der Anzahl der betroffenen Verwandten und andererseits vom Alter der Familienangehörigen bei Diagnosestellung abhängig. Zu den syndromalen Erkrankungen, die mit einem erhöhten Malignitätspotential einhergehen, gehören insbesondere die Familiäre Adenomatöse Polyposis und das Hereditäre Nichtpolypöse Kolorektale Karzinom (HNPCC) Hereditäre Nichtpolypöse Kolorektale Karzinome Das HNPCC wurde erstmals bereits 1895 von Aldred Warthin beobachtet und als Familienkrebssyndrom beschrieben. Erst viele Jahre später befasste sich der amerikanische Chirurg Henry Lynch intensiver mit dieser Erkrankung und führte ab 1966 detaillierte Beobachtungen an betroffenen nordamerikanischen Familien durch. Ihm gelten heute die wissenschaftlichen Ursprünge des HNPCC, weshalb es auch als Lynch-Syndrom bezeichnet wird. Es ist durch einen autosomal-dominanten Erbgang gekennzeichnet. Mit einem Anteil - 5 -

10 von bis zu 5 % an allen Kolonkarzinomen zählt es zu den häufigsten Erbkrankheiten überhaupt Heute wird davon ausgegangen, dass der Anteil der HNPCC-Tumoren an allen malignen kolorektalen Neoplasien geringer ausfällt, da in die früheren Schätzungen auch Daten der so genannten Gründerpopulationen (founder population; z. B. in Finnland) mit höherer Sensibilität und Prävalenz für genetische Mutationen eingegangen sind Erhebungen mit Patienten, die in Krebsregistern registriert sind, deuten auf einen Anteil der HNPCC-Tumore an allen Darmkarzinomen von rund 1 % hin. HNPCC-Genträger entwickeln schon früh kolorektale Karzinome (mittleres Erkrankungsalter: 45 Jahre) und ihr Lebenszeitrisiko für kolorektale Tumore liegt bei %. Neuere Studien weisen auf eine bisherige Überschätzung des Risikos hin und beziffern das Lebenszeitrisiko mit % Das HNPCC-assoziierte kolorektale Karzinom ist mehrheitlich im rechten Hemikolon (proximales Colon; rund 70 %) lokalisiert. Klassischerweise ist mit dem Lynch-Syndrom ein breites Spektrum an extraintestinalen Tumoren assoziiert, die im Endometrium, im Ovar, im Magen, in den Gallenwegen, Nieren, in der Blase, in den Uretern oder der Haut und im Gehirn entstehen können. Diese Tumoren treten sowohl synchron als auch metachron auf Das Fehlen eindeutiger krankheitsspezifischer phänotypischer Merkmale stellt das Hauptproblem in der Diagnostik der HNPCC-Erkrankung dar. 18 Dies führte zur Entwicklung der Amsterdamer Kriterien (AC I), die einer standardisierten internationalen Charakterisierung und Kategorisierung dienen. 32 Die Kriterien umfassen folgende Merkmale, die zur Diagnosefindung vollständig erfüllt sein müssen: Tabelle 1: Amsterdam I Kriterien (alle Kriterien müssen erfüllt sein) 1. mindestens drei Familienangehörige mit histologisch gesichertem Kolon-/Rektumkarzinom 2. einer davon Verwandter ersten Grades der beiden anderen 3. Erkrankungen in mindestens zwei aufeinander folgenden Generationen 4. mindestens ein Patient mit der Diagnose des Kolon-/Rektumkarzinoms vor dem 50. Lebensjahr 5. Ausschluss einer familiären Adenomatosis polyposis coli (FAP) 1999 wurden die Amsterdam-Kriterien erweitert und berücksichtigen nun auch die HNPCCassoziierten Tumoren für die Diagnosestellung

11 Tabelle 2: Amsterdam II Kriterien (alle Kriterien müssen erfüllt sein) 1. mindestens drei Familienangehörige mit histologisch gesicherten kolorektalen Karzinomen oder Karzinom des Endometriums, Magens, Dünndarms, Nierenbeckens oder des Ureters 2. einer davon Verwandter ersten Grades der beiden anderen 3. Erkrankungen in mindestens zwei aufeinander folgenden Generationen 4. mindestens ein Patient mit der Diagnose eines kolorektalen Karzinoms vor dem 50. Lebensjahr 5. Ausschluss einer FAP (Familiäre Adenomatöse Polyposis) Allerdings berücksichtigen die Amsterdam-Kriterien keinerlei histologische Abstufungen. Zudem zeigte sich, dass nur wenige Patienten die Kriterien voll erfüllen und der Verdacht auf HNPCC zum Teil bestehen bleibt. Dieser Umstand führte zur Entwicklung der Bethesda- Kriterien im Jahr Bei Vorliegen der Bethesda-Kriterien sollten die Tumoren auf das Vorliegen einer Mikrosatelliten-Instabilität untersucht werden. 18 Tabelle 3: Bethesda Kriterien (mind. ein Punkt muss erfüllt sein) 1. Patienten mit positiver Familienanamnese entsprechend den Amsterdam-Kriterien (AC I) 2. Patienten mit synchronen oder metachronen kolorektalen Karzinomen oder HNPCCassoziierten Tumor-Erkrankungen (Endometrium, Ovar, Magen, Gallengang, Dünndarm, Nierenbecken, Ureter) 3. Patienten mit kolorektalem Karzinom und einem erstgradigen Verwandten mit kolorektalem Karzinom und/oder HNPCC-assoziierter Tumorerkrankung (einer davon <45. Lebensjahr) und/oder kolorektalem Adenom <40. Lebensjahr 4. Patienten mit Kolon- oder Endometriumkarzinom <45. Lebensjahr 5. Patienten mit rechtsseitigem, histologisch undifferenzierten kolorektalen Karzinom <45. Lebensjahr 6. Patienten mit kolorektalem Karzinom vom Siegelring-Zell-Typ <45. Lebensjahr 7. Patienten mit kolorektalem Adenom <40. Lebensjahr - 7 -

12 Weitere Forschungsergebnisse machten eine Revision dieser Kriterien erforderlich. Die revidierte Fassung der Bethesda-Kriterien 35 ist in Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 4: Revidierte Bethesda Kriterien (mind. ein Punkt muss erfüllt sein) 1. Diagnose eines kolorektalen Karzinoms vor dem 50. Lebensjahr 2. synchrones oder metachrones kolorektales Karzinom oder Karzinom aus dem HNPCC- Spektrum (Endometrium, Ovar, Magen, Pankreas, Gallengang, Nierenbecken, Ureter, Gehirn) 3. Diagnose eines kolorektalen Karzinoms vor dem 60. Lebensjahr mit einer Histologie typisch für hoch instabile Tumoren (Tumorgewebe zeigt mindestens 2 von 5 Mikrosatellitenmarkern Instabilität) 4. Diagnose eines kolorektalen Karzinoms bei mindestens einem erstgradigen Familienangehörigen mit einer Tumorerkrankung aus dem HNPCC-Spektrum, wobei einer der Betroffenen vor dem 50. Lebensjahr erkrankt sein muss 5. Diagnose eines kolorektalen Karzinoms in mindestens zwei Verwandten ersten oder zweiten Grades mit Tumorerkrankungen aus dem HNPCC-Spektrum unabhängig vom Alter Die Häufigkeit der HNPCC-Tumoren an allen kolorektalen Tumoren schwankt in Abhängigkeit der zugrunde liegenden Definition: Werden die enger gefassten Amsterdam I- Kriterien herangezogen, fällt der Anteil geringer aus, wohingegen die weiter gefassten Amsterdam II-Kriterien zu einer höheren Prävalenzschätzung führen. 36 Auch die Familiengröße und die verfügbaren Informationen zur Krankheitsgeschichte von (entfernten) Familienmitgliedern beeinflussen die Häufigkeit der Diagnosestellung, wenn hierbei auf die Amsterdam-Kriterien (oder ähnliche Kriterien) zurückgegriffen wird In jüngster Zeit wird zunehmend die Forderung gestellt, dass die Diagnose HNPCC durch den Nachweis entsprechender genetischer Mutationen abgesichert werden sollte. 38 Die genetische Grundlage für das HNPCC bildet eine Keimbahnmutation in den DNA mismatch repair (MMR) Genen. Momentan sind 6 Gene identifiziert: hmsh2 (Mutation bei % aller Patienten mit Darmkrebs), hmlh1 (30-70 %), hpms1 (<10 %), hpms2 (<10 %), hmsh6 und hmlh Diese Gene gehören zur Gruppe der so genannten DNA- Mismatch-Reparatur-Gene, deren Aufgabe es ist, eventuelle Fehler bei der Replikation der DNA im Rahmen der Zellteilung zu erkennen und zu beseitigen. Bei HNPCC-Patienten findet man innerhalb eines betroffenen Individuums eine Sequenzlängendifferenz zwischen Tumor und gesundem Gewebe als Hinweis auf eine fehlerhafte DNA-Replikation. Man bezeichnet dieses Phänomen als Mikrosatelliteninstabilität

13 Berichtete Raten zur Mikrosatelliteninstabilität sind inkonsistent und schwierig zu interpretieren. Methodologische Probleme ergeben sich durch die Wahl der Loci und die Anzahl der untersuchten Marker, die je nach Untersucher variieren können. 39 Momentan kann davon ausgegangen werden, dass bei mehr als 50 % der unter 35-jährigen, bei rund % der unter 40-jährigen Patienten mit kolorektalem Karzinom und bei 13 % aller sporadischen Tumoren eine Mikrosatelliteninstabilität nachweisbar ist (MSI-positive Tumoren). Insgesamt weist ca. ein Viertel der Patienten mit MSI-positiven Tumoren MMR- Keimbahnmutationen auf, dieser Anteil steigt bei den unter 35-jährigen Patienten auf 40 % In einer Übersichtsarbeit von Lynch und de la Chapelle wird der Anteil MSI-positiver Tumoren an allen HNPCC-Tumoren mit % deutlich höher beziffert und o.a. methodologische Probleme werden als Grund für die andernorts publizierten geringeren Raten angeführt. 37 Bei Patienten mit HNPCC und MMR-Keimbahnmutation treten gehäuft kolorektale Tumoren (Standardisiertes Inzidenzverhältnis (SIR) 6,1), Endometrium- (SIR 4,1) und Magenkarzinome (SIR 4,6), Tumoren des Dünndarms (SIR 7,6) und des Ureters (SIR 9,0) auf. Personen, auf die die Amsterdam I-Kriterien zutreffen, die aber keine MMR- Keimbahnmutation aufweisen, haben hingegen lediglich ein moderat erhöhtes Risiko (SIR 2,3) für kolorektale Tumoren

14 3 Methoden 3.1 Systematische Literatursuche Die Literatursuche wurde in der Datenbank MEDLINE realisiert. Gesucht wurde nach deutsch- und englischsprachigen Veröffentlichungen, die im Publikationszeitraum erschienen waren. Es wurden Such-Module entwickelt (Anhang I), die in unterschiedlichen Kombinationen (Verknüpfung durch die Boolschen Operatoren AND bzw. OR) für die Suche nach geeigneter Literatur genutzt wurden. Aus den oben angeführten sechs Fragen konnten ein allgemeiner Fragenbereich und drei Kernfragen formuliert werden. Diese Fragen wurden der Literatursuche zugrunde gelegt. 1. Epidemiologie des familiären, hereditären Kolonkarzinoms (Inzidenz, Prävalenz, gesamt und altersspezifische Raten) Module: (1 und 2) und (3 und 4) 2. Reliabilität und Validität von Fragebögen zur Ermittlung von familiärer bzw. hereditärer Belastung hinsichtlich Darmkrebs (Gesamt und altersspezifische Raten, getrennt nach Geschlecht, getrennt nach familiär / hereditär) Module: (1 und 2) und (6 und 7) und (9 oder 10) 3. Effektivität der Identifikation von Risikogruppen zur Senkung der Darmkrebsinzidenz und mortalität (Gesamt und altersspezifische Raten, getrennt nach Geschlecht, getrennt nach familiär / hereditär) Module: (1 und 2) und (4) und (9 oder 10) 4. Effektivität der koloskopischen Surveillance bei Risikopersonen (= familiär / hereditär) (Gesamt und altersspezifische Raten, getrennt nach Geschlecht, getrennt nach familiär / hereditär) Module: (1 und 2) und (3) und (5) und (8) und (9 oder 10) Die endgültige Suche und der Import der Trefferliste in eine Endnote-Datenbank erfolgten am Es folgte ein Titelscreening, ein Abstractscreening und schließlich ein Volltextscreening. Relevante Daten aus den Studien der Volltextsuche wurden in eine Access-Datenbank überführt. Die Referenzlisten relevanter (eingeschlossener) Publikationen wurden sorgfältig auf weitere in Frage kommende Veröffentlichungen überprüft (Titelscreening II). Auch diese Literaturstellen wurden einem Abstract- und Volltextscreening sowie einer Datenextraktion unterzogen (Anhang II). Zusammengefasst wurden 973 Abstracts und 244 Volltexte gescreent. 106 Volltexte enthielten relevante Daten, die sich für die Datenextraktion eigneten (Abbildung 1)

15 Abbildung 1: Flussdiagramm der systematischen Literatursuche Die Bewertung der Studienqualität und die Bestimmung der Evidenzgrade erfolgten nach einem modifizierten Schema der Canadian Task Force on the Periodic Health Examination (Tabelle 5). Tabelle 5: Studiendesignhierarchie modifiziert nach: Canadian Task Force on the Periodic Health Examination I II-1 II-2 II-3 III Evidenz aus mindestens einer gut geplanten kontrollierten, randomisierten Studie, systematische Übersichtsarbeiten Evidenz aus gut geplanten kontrollierten, nicht-randomisierten Studien Evidenz aus gut geplanten Kohortenstudien oder analytischen Fall-Kontroll-Studien; vorzugsweise von mehr als einem Zentrum oder einer Gruppe durchgeführt Evidenz aus Daten aus unterschiedlichen Zeitverläufen und von unterschiedlichen Orten mit oder ohne Intervention; Aufsehen erregende Ergebnisse von unkontrollierten Studien Meinung von Autoritäten, basierend auf klinischer Erfahrung, deskriptiven Studien oder Berichten von Expertenkommissionen

16 3.2 Hochrechnungen, Schätzungen und Modellierungen Die extrahierten Daten der Literatursuche zu den einzelnen Fragestellungen wurden als Grundlage für verschiedene Hochrechnungen, Schätzungen und Modellierungen herangezogen. Die Methodik und Vorgehensweise für die jeweiligen Fragestellungen werden in den jeweiligen Abschnitten ausführlich erläutert. Epidemiologische Basiszahlen zur Inzidenz des kolorektalen Karzinoms wurden der aktuellen Broschüre Krebs in Deutschland entnommen. 1 Tabelle 6 zeigt die altersspezifischen Inzidenzen der aktuellen Deutschlandschätzung. Die Altersgruppe Jahre ist in Krebs in Deutschland nicht explizit ausgewiesen. Auf Basis der Daten des Krebsregisters Saarland wird für Männer eine Inzidenz von 4,3 / und für Frauen von 5,0 / angenommen. Für die Altersgruppe werden 1,4 bzw. 1,0 für Männer respektive Frauen eingesetzt. Tabelle 6: Alterspezifische Inzidenz Fälle pro Altersgruppe (Jahre) Männer Frauen bis unter bis unter 35 1,5 1, (Saarland) 1,4 1, (Saarland) 4,3 5,0 35 bis unter 40 6,9 7,6 40 bis unter 45 15,5 13,3 45 bis unter 50 28,5 26,3 50 bis unter 55 60,1 54,8 55 bis unter ,5 80,7 60 bis unter ,5 122,7 65 bis unter ,7 169,3 70 bis unter ,7 246,2 75 bis unter ,8 358,8 80 bis unter ,1 460,9 85 und älter 524,3 469,3 Aus Tabelle 6 wurde die kumulative Inzidenz bis zum jeweiligen Alter abgeleitet (Tabelle 7). Die kumulative Inzidenz kann als Wahrscheinlichkeit interpretiert werden, bis zum angegebenen Alter an Darmkrebs zu erkranken. Sie berechnet sich aus der Summe der altersspezifischen Inzidenzen bis hin zum jeweils interessierenden Alter

17 Tabelle 7: Kumulative Inzidenz in Prozent I Altersgruppe (Jahre) Männer Frauen bis 15 0,00% 0,00% bis 30 0,02% 0,02% bis 35 0,04% 0,04% bis 40 0,08% 0,08% bis 45 0,15% 0,14% bis 50 0,30% 0,28% bis 55 0,60% 0,55% bis 60 1,25% 0,95% bis 65 2,33% 1,57% bis 70 3,92% 2,41% bis 75 6,05% 3,64% bis 80 8,46% 5,44% bis 85 11,16% 7,74% 16,0% 14,0% kumulierte Wahrscheinlichkeit 12,0% 10,0% 8,0% 6,0% 4,0% 2,0% 0,0% bis 30 bis 35 bis 40 bis 45 bis 50 bis 55 bis 60 bis 65 bis 70 bis 75 bis 80 bis 85 >=85 Jahre Männer Frauen Abbildung 2: Kumulierte Inzidenz kolorektaler Karzinome in Deutschland differenziert nach Geschlecht I Berechnungen beruhen auf den Daten aus Tabelle

18 Für einige Fragestellungen wurden die Ergebnisse auf die bundesdeutsche Bevölkerung bezogen. Dazu wurde die durchschnittliche Bevölkerung des Jahres 2006 verwendet Typ I- und Typ II-Risiko Der Berechnung von relativen Risiken können zwei unterschiedliche Betrachtungsweisen zugrunde liegen: (1) Typ I-Risiko = Das Vorhandensein der Erkrankung bei Verwandten ist ein Risikofaktor für eine (gesunde) Index-Person (2) Typ II-Risiko = Das Vorhandensein der Erkrankung in einer Index-Person ist ein Risikofaktor für (gesunde) Verwandte Das relative Risiko Typ I ist eine Maßzahl des Überschussrisikos (excess risk) für eine Erkrankung bei einer Index-Person in Abhängigkeit von der Verteilung dieser Krankheit in ihrer Verwandtschaft (positive/negative Familienanamnese). Wenn das Typ I-Risiko geschätzt wird, werden Personen unabhängig von ihrem Expositionsstatus (Erkrankungsstatus der Familienangehörigen) rekrutiert und dann zu diesem befragt. Das relative Risiko Typ II ist eine Maßzahl des Überschussrisikos (excess risk) für eine Erkrankung bei einem Individuum in Abhängigkeit von dem Vorhandensein dieser Krankheit bei einer verwandten Index-Person. Für die Schätzung des Typ II-Risikos geschieht die Rekrutierung von Personen in Abhängigkeit von der Exposition, d. h. es werden gezielt Verwandte einer erkrankten Person gesucht (CAVE: keine Unabhängigkeit der Individuen gegeben, viele Standardfehlerschätzungen setzen aber eine Unabhängigkeit voraus!). Es resultiert eine Unterschätzung der Standardfehler, deren Ausmaß abhängig von dem Grad der Familienzusammengehörigkeit (strength of the family aggregation), der Größe und der Struktur der Familien innerhalb der Kohorte ist

19 3.4 Kenngrößen diagnostischer Test Die Validität eines diagnostischen Tests beschreibt sein Vermögen, zwischen Erkrankten und Gesunden oder auch Personen mit und ohne Risiko zu differenzieren. Die Validität eines Tests hängt ab von der Sensitivität und der Spezifität des Verfahrens (siehe auch Abbildung 3). 44 Die Sensitivität beschreibt die Fähigkeit des Tests, erkrankte Personen als erkrankt zu identifizieren und berechnet sich über die Division der Anzahl der richtig positiven Personen durch die Anzahl der Personen mit vorhandenem Risiko (aller tatsächlich erkrankten Personen). Dieser Wert gibt Antwort auf die Frage: Wie viele von den erkrankten Personen werden durch den Test als erkrankt erkannt? 44 Die Spezifität hingegen beschreibt das Vermögen, gesunde Personen als gesund zu identifizieren und beantwortet damit die Frage: Wie viele von den gesunden Personen (nicht exponierten Personen, Personen ohne Risiko) werden zu recht als gesund (nicht risikoexponiert) identifiziert? Die Spezifität errechnet sich durch die Division der Anzahl der richtig negativen durch die Anzahl aller Personen ohne Risiko (aller gesunden Personen). 44 Für die Public Health-Perspektive wird eine andere Betrachtung relevant. Hier stehen die Fragen Wie viele von den durch den Test identifizierten Personen weisen tatsächlich die Erkrankung auf (sind richtig positiv )? und Wie viele von den als gesund eingestuften Personen sind tatsächlich gesund ( richtig negativ )? im Fokus. Antworten auf diese Fragen liefern die positiven und negativen prädiktiven Werte. Der positive prädiktive Wert errechnet sich durch die Division der Anzahl der richtig positiven Personen durch die Anzahl der im Fragebogen als Risikopersonen eingestuften Menschen. Die Division der Anzahl der richtig negativen durch die Anzahl der im Fragebogen als ohne Risiko eingestuften Personen ergibt den negativen prädiktiven Wert. 44 Beträgt die Prävalenz einer Erkrankung oder der Anteil von Risikopersonen an einer Gesamtpopulation 10 % und liegen Sensitivität und Spezifität des diagnostischen Tools (hier: Fragebogen des Netzwerks gegen Darmkrebs) bei 70 bzw. 97 % (vgl. Kapitel 4.1.1), werden beim Einsatz des Fragebogens bei Personen rund 10 % der befragten Personen als Risikopersonen eingestuft. Allerdings weisen nur rund 72 % der identifizierten Personen tatsächlich eine familiäre Belastung für Darmkrebs (= positiver prädiktiver Wert) auf. Durch den Anteil an falsch positiven Personen, die ein normales, also kein erhöhtes Erkrankungsrisiko aufweisen, unter den als Risikopersonen Eingestuften fällt das

20 Erkrankungsrisiko dieser Kohorte geringer aus, als es in den folgenden Auswertungen angenommen wird. II Abbildung 3: Auswirkungen von Sensitivität und Spezifität auf die Verteilung Personen mit und ohne Risiko in einer Vierfeldertafel II In der überwiegenden Mehrzahl der Veröffentlichungen, die für die Identifikation der absoluten und relativen Risiken berücksichtigt wurden (siehe 4.2 und 4.4), unterliegen die Kollektive ebenfalls den genannten Verdünnungseffekten, da die Familienanamnese nur selten über Register, Krankenakten oder Kontakt zu betreuenden Ärzten oder den erkrankten Personen validiert wurde. Aus diesem Grund werden die Auswirkungen auf die Hochrechnugen als gering eingestuft

21 4 Ergebnisse 4.1 Frage 1: Ausmaß der Klassifikation von Risikopatienten In welchem Ausmaß werden mit Fragen, wie sie der Fragebogen des Netzwerks gegen Darmkrebs e.v. vorsieht, Personen in den Altersgruppen Jahre, Jahre, Jahre, Jahre in die Risikogruppe für eine familiäre bzw. hereditäre Belastung klassifiziert (differenziert nach Geschlecht)? Ergebnisse der systematischen Literatursuche Zur Beantwortung dieser Frage können und müssen zwei Aspekte berücksichtigt werden. Zum einen interessiert die Prävalenz der familiären bzw. hereditären Fälle, zum anderen spielt das Wissen um die Erkrankung bei erstgradigen Familienangehörigen eine entscheidende Rolle (Validität von Fragebogenangaben). Validität von Fragebogenangaben: Die Evidenzlage für diesen Teilaspekt ist insgesamt als eher dürftig zu bezeichnen. Durch die systematische Literatursuche konnten sechs relevante Publikationen identifiziert werden (3mal Evidenzgrad II , 1mal II-3 48 und 2mal III ; siehe auch Anhang II, Kapitel 8.1). Sensitivität wie viele von den erstgradigen Verwandten mit kolorektalem Karzinom werden bei Befragung einer Index-Person als Fälle identifiziert? Je nach Quelle werden % der tatsächlich erkrankten erstgradigen Angehörigen von Patienten mit kolorektalem Karzinom als erkrankt eingestuft Dieser Anteil liegt bei den Männern (71 %) etwas niedriger als bei den Frauen (78 %). 49 Werden Patienten einer Krankenstation mit gastroenterologischem Schwerpunkt gefragt, ob sie irgendeinen Angehörigen mit kolorektalem Karzinom haben, geben 72 % richtigerweise eine positive und 28 % zu Unrecht eine negative Familienanamnese an. 48 Werden gesunde Kontrollpersonen befragt, liegt die Sensitivität der Antwort auf einem vergleichbarem Niveau: Rund % der betroffenen Familienangehörigen werden als Tumorpatienten identifiziert und % werden fälschlicherweise als gesund eingestuft. Vor dem Hintergrund der vorhandenen Literatur kann davon ausgegangen werden, dass Fragebögen zur Familienanamnese eine mittlere Sensitivität in Höhe von etwa 70 % aufweisen

22 Spezifität wie viele von den gesunden erstgradigen Verwandten werden bei Befragung einer Index-Person als gesund eingestuft? Im Gegensatz zur eher geringen Kenntnis, dass Familienangehörige erkrankt sind, stufen 99,0 % aller Patienten mit kolorektalem Karzinom und 94-99,5 % aller gesunden Personen ihre erstgradigen Verwandten richtig als gesund ein Werden Patienten einer Krankenstation mit gastroenterologischem Schwerpunkt gefragt, ob sie irgendeinen Angehörigen mit kolorektalem Karzinom haben, geben 77 % richtigerweise eine negative und 23 % zu Unrecht eine positive Familienanamnese an. 48 Anhand der vorhandenen Literaturdaten kann von einer hohen Spezifität (im Mittel: 97 %) von Fragebögen zur Familienanamnese ausgegangen werden. Positiver prädiktiver Wert Wie viele von den Familienangehörigen, die von Indexfällen als erkrankt definiert werden, haben tatsächlich einen Zustand nach kolorektalem Karzinom? Werden gesunde Kontrollen befragt, weisen % der als betroffen bezeichneten Familienangehörigen tatsächlich ein kolorektales Karzinom auf Dieser Anteil liegt bei Patienten mit kolorektalem Karzinom nur leicht höher (52-70 %) Werden gesunde Personen mit einer strong family history definiert als zwei oder mehr erst- oder zweitgradige Verwandte mit kolorektalem Karzinom bzw. einem erstgradigen Verwandten <55 Jahre bei Diagnosestellung befragt, zeigt sich mit 95 % (erstgradige Verwandte) bzw. 84 % (zweitgradige Verwandte) ein hoher positiver prädiktiver Wert. 50 Bei der Befragung von Patienten mit kolorektalem Karzinom hinsichtlich von HNPCC-Tumoren in der erstgradigen Verwandtschaft ergibt sich aus den Fragebogenangaben und dem Abgleich mit Todesbescheinigungen, Patientenakten und Registerangaben ein positiver prädiktiver Wert von 0, Negativer prädiktiver Wert Wie viele von den Familienangehörigen, die als gesund definiert werden, sind tatsächlich nicht von einem kolorektalen Karzinom betroffen? Unabhängig davon, ob gesunde Kontrollen (98-99 %) oder ob Patienten mit kolorektalem Karzinom (87-98 %) befragt werden, liegt der negative prädiktive Wert hoch , wohingegen die Angabe zu HNPCC-Tumoren in der erstgradigen Verwandtschaft weniger valide berichtet wird (negativer prädiktiver Wert: 0,390). 47 Für die weitere Betrachtung der Ergebnisse und die spätere Diskussion ist der Aspekt der Validität einer Personenbefragung zur Kenntnis von Tumoren (oder Adenomen) bei Familienangehörigen im Hinterkopf zu behalten. Die Sensitivität von Fragebögen zur

23 Familienanamnese von etwa 70 % bedeutet, dass 30 % der tatsächlichen Risikopatienten nicht als Risikopatienten eingestuft werden. Die Spezifität der Fragebögen von etwa 97 % bedeutet, dass unter den Befragungs-Positiven eben auch Personen ohne Risiko sind (siehe auch Abbildung 3). Insgesamt dürften dadurch insbesondere die Modellrechnungen als geringfügig zu optimistisch zeigen, da hier modellhaft von 100 % Sensitivität und Spezifität ausgegangen wird. Die geschätzen Darmkrebsinzidenzen der Fragebogen positiven Personen dürften in der Modellierung um etwa 20 % höher liegen als es sich später durch die Verdünnung durch falsch positve Personen ergeben wird. Die Inzidenz der Fragebogen negativen Personen müsste etwa 10 % niedriger liegen als es später zu beobachten sein dürfte. Die den Berechnungen zu Grunde liegenden Risikoschätzer entstammen überwiegend aus Studien, in denen die Familienanamnese lediglich über einen Fragebogen oder ein Interview erhoben wurde. Nur in der Studie von Andrieu et al. (Publikationen aus dem Jahr 2003 und 2004) wurde die Familienanamnese durch einen Abgleich mit lokalen Tumorregister und medizinischen Akten aus Krankenhäusern und Arztpraxen gesichert. Daher liegt den in der Literatur beschriebenen Risikoschätzer ebenfalls die oben beschriebene Verdünnung zu Grunde und die diskutierten Abweichungen sind eher als Extremfall zu interpretieren. Prävalenz familiärer / hereditärer Merkmalsträger: Die Evidenzlage für diesen Aspekt ist als etwas besser zu bezeichnen. Durch die systematische Literatursuche konnten 21 relevante Originalarbeiten identifiziert werden, in denen Gesunde zur familiären Belastung befragt wurden (2mal Evidenzgrad I 53 54, 1mal II-1 8, 13mal II , 5mal III ). In 20 Veröffentlichungen wird die Prävalenz familiärer Merkmalsträger in Kohorten von Patienten mit kolorektalem Karzinom berichtet (1mal Evidenzgrad I 72, 17mal II , 2mal III ). In sieben Publikationen finden sich Hinweise zum Anteil von HNPCC-Patienten Werden gesunde Personen aus der Allgemeinbevölkerung befragt, so liegt die Prävalenz einer positiven Familienanamnese (mindestens ein Verwandter ersten Grades mit kolorektalem Karzinom) überwiegend im Bereich 5-13 % Lediglich die Teilnehmerinnen der E3N-Studie aus Frankreich berichten eine höhere Prävalenz einer positiven Familienanamnese (23 %), allerdings wurde in dieser Studien nach irgendeinem betroffenen Verwandten gefragt und die Angabe schließt demnach auch zweit-, drittgradige oder weiter entfernte Angehörige ein. 64 In einer Studie aus Italien wurde der Anteil familiärer

24 Merkmalsträger mit 3,5 % beziffert, wobei das familiäre Risiko durch Verwandte ersten Grades und Halbgeschwister mit kolorektalem Karzinom definiert wurde. 60 Wird nach dem Alter bei Diagnose des kolorektalen Karzinoms gefragt, so geben 7,7 % aller Befragten an, der/die Verwandte sei bei Diagnosestellung 45 Jahre oder älter gewesen, und nur 0,5 % geben an, die betroffene Person sei jünger als 45 gewesen. 8 Werden die befragten (gesunden) Personen nach ihrem Alter in Klassen eingeteilt, so zeigt eine niederländische Studie eine Abhängigkeit zwischen der Familienanamnese und dem Alter der Befragten: 9 % der 45 bis 49-jährigen, 10 % der 50 bis 54-jährigen, 12 % der 55 bis 59-jährigen, 12,5 % der 60 bis 64jährigen und 13 % der 65-jährigen oder älteren Personen geben eine positive Familienanamnese an. 68 Werden die Personen über Hausärzte oder Krankenhäuser rekrutiert und befragt, streuen die Prävalenzraten in einem größeren Bereich (1,5-17 %) Die Prävalenz familiärer Merkmalsträger unter Patienten mit kolorektalem Karzinom liegt überwiegend höher und im Bereich von % Lediglich zwei Studien aus den USA deuten auf eine noch höhere Prävalenz hin (63-69 %) und Sijmons et al. berichten, dass 53 % der Patienten bei einer genetischen Beratung angaben, einen erst-, zwei-, dritt- oder viertgradigen Verwandten mit kolorektalem Karzinom zu haben. 73 Lediglich Neagoe et al. (7,2 %) 82 und Negri et al. (9,6 %) 60 weisen auf eine Prävalenz von weniger als 10 % in Italien hin. De la Chapelle kommt in seiner narrativen Übersichtsarbeit zu dem Schluss, dass auf bevölkerungsbezogener Basis 1-3 % Personen ein Lynch-Syndrom aufweisen (= Prävalenz hereditärer Merkmalsträger). 84 Eine Studie aus China zeigt auf, dass 1,3 % bzw. 2,2 % der Patienten zweier Pekinger Krankenhäuser entsprechend der Amsterdam-Kriterien I bzw. II als HNPCC-Merkmalsträger eingestuft werden können. 36 Bei Patienten mit kolorektalem Karzinom aus den USA, UK und Schweden liegt der Anteil hereditärer Merkmalsträger in vergleichbarer Höhe (0,3-2,5 %) und wird mit 2,1 % für die unter 65-jährigen Patienten mit Darmkrebs beziffert. 39 Für Spanien wird ein Anteil an Merkmalsträgern von 1-5 % angenommen, der je nach Klassifikationsgrundlage (Amsterdam I-, Amsterdam II- oder Bethesda-Kriterien) variiert. 83 Grover et al. erfragten die Häufigkeit von erstgradigen Angehörigen mit HNPCC-assoziierten Tumoren und berichten, dass 45 % der Patienten einer Klinik mit Schwerpunkt Gastroenterologie/Onkologie eine positive Familienanamnese haben

25 Hinweise zum Anteil von HNPCC-Tumoren an allen kolorektalen Tumoren finden sich auch in drei Studien, deren Probanden über Krebsregister identifiziert wurden. Hier liegt der Anteil der HNPCC-Tumoren bei weniger als 1 % der registrierten Tumoren Fante et al. berichten, dass 38 % aller kolorektalen Tumoren, die vor dem 40. Lebensjahr diagnostiziert wurden, als HNPCC-Tumoren eingestuft werden können. Dieser Anteil sinkt mit steigendem Alter der Verwandten bei Diagnose: Jahre: 17 %, Jahre: 10 % und 55 Jahre oder älter: 3,5 %. 85 Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass 5-13 % der Allgemeinbevölkerung als familiäre Merkmalsträger gelten können. Dieser Anteil liegt etwas höher (8-17 %), wenn die Befragungen in Arztpraxen oder Kliniken mit gastroenterologischem bzw. onkologischem Schwerpunkt durchgeführt werden, und steigt deutlich an (10-36 %), wenn Darmkrebspatienten befragt werden. Eine Altersabhängigkeit im Sinne von je älter der Befragte, desto häufiger Risikoperson kann gezeigt werden. Bei der Erhebung der Familienanamnese kann davon ausgegangen werden, dass die Angabe, keinen erkrankten Familienangehörigen zu haben, mit hoher Wahrscheinlichkeit richtig / zutreffend ist (Spezifität: >94 %, im Mittel 97 %). Allerdings muss davon ausgegangen werden, dass durch einen Fragebogen zur Familienanamnese (1) nicht alle Risikopersonen identifiziert werden, da rund % der gesunden Kontrollpersonen nicht wissen, dass ein Verwandter ersten Grades an einem kolorektalen Karzinom erkrankt ist (Sensitivität: %; im Mittel rund 70 %). (2) nicht alle als Risikopersonen identifizierten Personen tatsächlich eine familiäre Belastung aufweisen. Der Anteil der fälschlicherweise als erkrankt Bezeichneten liegt bei rund % (positiver prädiktiver Wert: %)

26 4.1.2 Abschätzung der Antwortprävalenz für den Fragebogen auf Basis empirischer Überlegungen Die in der Literatur identifizierte Prävalenz familiärer bzw. hereditärer Merkmalsträger in einer Spannweite von 5-13 % bzw. 1-2 % 36 sollte durch eine auf empirischen Überlegungen basierende Abschätzung abgesichert werden. Die Abschätzung wurde für familiären und hereditären Darmkrebs getrennt durchgeführt. Familiäres Darmkrebsrisiko: Abgeschätzt werden soll hier die Wahrscheinlichkeit, dass eine Person, die den Fragebogen ausfüllt, einen direkten (erstgradigen) Verwandten (Eltern, Geschwister, Kinder) hat, welcher Darmkrebs hat(te). Folgende Annahmen wurden zu Grunde gelegt: - Die Person ist zwischen 30 und 50 Jahre alt. - Die Person hat, neben Vater und Mutter, durchschnittlich ein Geschwisterteil und 1,4 Kinder (entsprechend vergangener und aktueller Geburtenziffern). - Die Eltern sind etwa 25 Jahre älter und die Kinder etwa 25 Jahre jünger. Das Geschwisterkind ist gleich alt wie die betreffende Person. - Für die Erkrankungswahrscheinlichkeiten (kumulative Inzidenzen) der direkten Verwandten werden die aktuellen deutschen Inzidenzraten 1 (über Geschlecht gemittelt) herangezogen. Für eine 30- bis 34-jährige Person, die den Fragebogen ausfüllt, gilt demnach modellhaft: Vater und Mutter sind Jahre alt, das Geschwisterteil Jahre und die Kinder 5-9 Jahre alt. Eine 45- bis 49-jährige Person hätte demnach Eltern im Alter von Jahren, ein Geschwisterteil im Alter von Jahre und Kinder im Alter von Jahre. Für die einzelnen Verwandten kann nun die Erkrankungswahrscheinlichkeit für Darmkrebs bis zum jeweiligen Alter berechnet werden. Anschließend wird die Wahrscheinlichkeit berechnet, dass mindestens einer der direkten Verwandten an Darmkrebs erkrankt ist. Tabelle 8 zeigt die Ergebnisse für die 5-Jahres-Altersklassen bis 54 Jahre. Während für eine 30- bis 34-jährige Person die Wahrscheinlichkeit für einen betroffenen Verwandten bei 2,3 % liegt, steigt sie bei 50- bis 54-Jährigen auf 14,0 % an

27 Tabelle 8: Wahrscheinlichkeit, dass eine Person mindestens einen Verwandten mit Darmkrebs hat, differenziert nach 5-Jahres-Altersgruppen Altersgruppe: Jahre Wahrscheinlichkeit für Darmkrebs bis zum Alter von Vater 59 Jahren 1,25% Mutter 59 Jahren 0,95% Geschwister 34 Jahren 0,08% Kinder 9 Jahren <0,001% Wahrscheinlichkeit, dass mindestens ein Verwandter betroffen ist 2,3% Altersgruppe: Jahre Vater 64 Jahren 2,33% Mutter 64 Jahren 1,57% Geschwister 39 Jahren 0,08% Kinder 14* Jahren <0,01% Wahrscheinlichkeit, dass mindestens ein Verwandter betroffen ist 3,9% Altersgruppe: Jahre Vater 69 Jahren 3,92% Mutter 69 Jahren 2,41% Geschwister 44 Jahren 0,15% Kinder 19* Jahren 0,03% Wahrscheinlichkeit, dass mindestens ein Verwandter betroffen ist 6,4% Altersgruppe: Jahre Vater 74 Jahren 6,05% Mutter 74 Jahren 3,64% Geschwister 49 Jahren 0,29% Kinder 24* Jahren 0,03% Wahrscheinlichkeit, dass mindestens ein Verwandter betroffen ist 9,8% Altersgruppe: Jahre Vater 79 Jahren 8,46% Mutter 79 Jahren 5,44% Geschwister 54 Jahren 0,57% Kinder 29* Jahren 0,03% Wahrscheinlichkeit, dass mindestens ein Verwandter betroffen ist 14,0% * Kumulative Inzidenz bis 30 Jahre angenommen

28 Die populationsgewichtete Antwortprävalenz für familiäre Belastung beträgt für die Altersgruppe Jahre 5,7 % und für die Altersgruppe Jahre 7,2 %. Tabelle 9: Anzahl von Personen, bei denen der Fragebogen ein familiäres Risiko anzeigen würde, für Hochrechnung und Literaturschätzung unter Berücksichtigung von verschiedenen Teilnahmeraten Bevölkerung (Männer und Frauen) Anteil mit positivem Fragebogen Frage 1 Teilnahmeraten (Ausfüllen des Fragebogens) Hochrechnung Altersgruppe (Jahre) 100% 90% 50% 10% ,3% ,9% ,4% ,8% ,0% Summe Literatur Szenario 1 (gemittelte Prävalenz) Altersgruppe (Jahre) 100% 90% 50% 10% ,0% ,0% ,0% ,0% ,0% Summe Literatur Szenario 2 (altersspezifische Prävalenz) Altersgruppe (Jahre) 100% 90% 50% 10% ,0% ,0% ,0% ,0% ,0% Summe Je nach Modell und Teilnahmerate an einem systematischen Einsatz des Fragebogens zur Identifikation des familiären Darmkrebsrisikos werden in der Altersgruppe von Jahren bis zu 2,85 Millionen Personen mit familiärem Risiko identifiziert werden