Präventionsstudien und Surrogatendpunkte. Dr. Dirk Hasenclever (Modifikation eines Vortrags von Dr. Oana Brosteanu)

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1 Präventionsstudien und Surrogatendpunkte Dr. Dirk Hasenclever (Modifikation eines Vortrags von Dr. Oana Brosteanu)

2 Chemoprävention Chemoprävention Intervention innerhalb des mehrstufigen Prozesses der Karzinogenese, mit dem Ziel, die Entwicklung eines Karzinoms zu verhindern (bzw. zu verlangsamen), z.b. Angiogenesehemmer. Primär: Sekundär: Tertiär: bei Gesunden (mit hohem Risiko) bei Personen mit prämalignen Veränderungen bei Kranken (z.b. nach Totalresektion) zur Verhinderung von Rezidiven und/oder sekundären Primärtumoren Interessierende Ereignisse Tod Karzinom-bedingter Tod Auftreten Karzinom Dr. Dirk Hasenclever /Dr. O. Brosteanu 2

3 Besondere Aspekte bei Präventionsstudien Wesentlicher Unterschied zu Studien im therapeutischen Bereich: Einsatz eines Medikaments bei Gesunden Geringe Inzidenz (auch in Hochrisiko-Kollektiven) => Hohe Fallzahl + lange Beobachtungsdauer Welche Population Welcher Machbarkeit, Ressourcen Drop-out-Problematik Sicherheitsaspekte (Nebenwirkungen) Dr. Dirk Hasenclever /Dr. O. Brosteanu 3

4 Fallzahl: Beispiel Ziel: Halbierung der kumulativen 5-Jahres-Inzidenz Fallzahl Power 80% Power 90% 1% 2% 3% 4% 5% 10% 25% 50% Kumulative 5-Jahres-Inzidenz Dr. Dirk Hasenclever /Dr. O. Brosteanu 4

5 Welche Population Typische Inzidenzen für Primärtumoren bzw. sekundäre Primärtumoren Hochrisikopopulation (Raucher, Ex-Raucher, Asbest-Exponierte) 2-2,5% in 5 Jahren CARET-Studie: NEJM 1996: ATBC-Studie: NEJM 1994: Patienten mit reseziertem Primärkarzinom 15-20% in 5 Jahren NCI #I Studie: J Natl Cancer Inst 200: Einschränkung auf Populationen mit vermutlich erhöhtem Risiko (z.b. bestehende histopathologische oder genetische Veränderungen) Vorsicht: Extrapolation problematisch Dr. Dirk Hasenclever /Dr. O. Brosteanu 5

6 Welcher Chemoprävention bei Lungenkarzinom Klinisch relevanter Auftreten eines Karzinoms Karzinom-bedingter Tod Tod überhaupt => Klinisch relevanter tritt spät und selten ein Lässt sich der klinisch relevante ersetzen durch einen Surrogat-, der Veränderungen auf einer kürzeren Zeitskala anzeigt? Dr. Dirk Hasenclever /Dr. O. Brosteanu 6

7 Surrogat- Ein Surrogat- für eine klinische Studie ist ein Laborwert, ein biologischer Marker oder ein histopathologischer oder klinischer Befund, der als Ersatz für den klinisch relevanten benutzt wird. Dr. Dirk Hasenclever /Dr. O. Brosteanu 7

8 Surrogat- Surrogat- ist valide wenn: Hohe Korrelation zwischen Surrogat- und klinischem und Therapieeffekt auf den Surrogatendpunkt übersetzt sich regelhaft in einen Therapieeffekt auf den klinisch relevanten Korrelation allein ist nicht ausreichend! Dr. Dirk Hasenclever /Dr. O. Brosteanu 8

9 Surrogat- Validität ist nicht gegeben (trotz Korrelation) Zeit A Erkrankungs - prozess Surrogat Klinisch relevanter Surrogat- nicht im kausalem Pfad Intervention B Erkrankungs -prozess Surrogat Klinisch relevanter Mehrere kausale Pfade Dr. Dirk Hasenclever /Dr. O. Brosteanu 9

10 Surrogat- Validität ist nicht gegeben (trotz Korrelation) Zeit Intervention C Erkrankungs -prozess Surrogat Klinisch relevanter Intervention wirkt nicht auf Surrogat- D Erkrankungs -prozess Intervention Surrogat Klinisch relevanter Intervention wirkt (auch) unabhängig vom Erkrankungsprozess Dr. Dirk Hasenclever /Dr. O. Brosteanu 10

11 Validität ist gegeben Surrogat- Zeit Intervention Erkrankungsprozess Surrogat Klinisch relevanter Vorsicht: auch bei dieser Konstellation kann es zu Irreführungen kommen Unterschätzung des wahren Therapieeffekts, z.b. durch Rauschen im Surrogat- Überschätzung des wahren Effekts, wenn Effekt auf Surrogat- zu schwach / zu kurz anhaltend ist, um den klinisch relevanten zu beeinflussen Dr. Dirk Hasenclever /Dr. O. Brosteanu 11

12 Validierung eines Surrogatendpunkts Kann nur anhand des klinisch relevanten s erfolgen Notwendig für Validierung: Statistisch: Daten aus randomisierten Studien (oder aus Metaanalyse) mit Klinisch relevantem Ausreichender Fallzahl Surrogatendpunkt gemessen Therapieeffekt nachweisbar Medizinisch-Inhaltlich: Einsicht über Kausale Zusammenhänge des Krankheitsprozesses Wirkungsmechanismen der Intervention Dr. Dirk Hasenclever /Dr. O. Brosteanu 12

13 Beispiel Surrogatkriterien I Behandlung von Arrhythmien nach Myokardinfarkt Pilotstudie CAPS: => Können Arrhythmien durch Behandlung mit Encainid oder Flecainid unterdrückt werden? Erfolgsraten VES: VT: ventrikuläre Extrasystolen ventrikuläre Tachykardien Erfolg: VES 70% und VT 90% 20 Am J Cardiol 1988; 61: n=99 n=103 n=100 Flecainid Encainid Place bo Dr. Dirk Hasenclever /Dr. O. Brosteanu 13

14 Beispiel Surrogatkriterien II Behandlung von Arrhythmien nach Myokardinfarkt CAST-Studie: => Verlängert die Therapie mit den Antiarrhythmika Encainid / Flecainid die Überlebenszeit? Geplant: Patienten in 3 Jahren => Studie wurde bei der ersten Zwischenauswertung nach 1,5 Jahren abgebrochen N Engl J Med 1989; 321: Dr. Dirk Hasenclever /Dr. O. Brosteanu 14

15 Weitere negative Beispiele HIV-AIDS: CD4 Zellzahl nicht Surrogat für Time to death or progression to AiDS (Zusammenhang uneinheitlich) Kardiovaskuläre Erkrankungen: Cholesterol-Spiegel nicht Surrogat für Überleben Clofibrate und Niacin senken Ch.-spiegel ohne Effekt auf Ü. Evidenz für negativen Effekt auf Gesamtüberleben bei weiteren Medikamenten Blutdruck nicht Surrogat für Überleben Calcium-channel blocker scheinen negativen Effekt zu haben. Osteoporose bei postmenopausalen Frauen Knochendichte nicht Surrogat für Frakturrate Flouride erhöhen Knochendichte, aber verstärken Brüchigkeit Fleming 1996 Dr. Dirk Hasenclever /Dr. O. Brosteanu 15

16 Surrogat- bei Chemoprävention Anforderungen an Surrogat-e bei der Chemoprävention von Lungenkarzinomen Modell der Karzinogenese etabliert Surrogat- markiert Zwischenstadium im Modell Angriffspunkt der Intervention vor diesem Zwischenstadium Spezifisch für malignes / prämalignes Gewebe Kurze Latenzzeit Surrogat und Messverfahren etabliert Einfach und verlässlich messbar, wenig invasiv Validiert anhand des klinisch relevanten s Bisher für Lungenkarzinom keine validierten Surrogat-e Dr. Dirk Hasenclever /Dr. O. Brosteanu 16

17 Studienabfolge Nachweis der Wirksamkeit eines chemopräventiven Wirkstoffs durch: Präklinische Untersuchungen Phase I (Sicherheit und Pharmakokinetik) Phase II (erster Hinweis auf Wirksamkeit) mit Surrogat- Phase III mit klinisch relevantem Kann entfallen, falls Wirkstoff bekannt Kein unkontrollierter Einsatz nach vielversprechenden Ergebnissen in Phase I / II! Phase II Studien mit negativem Ergebnis: valider Surrogatendpunkt? Intervention Erkrankungs -prozess Surrogat Klinisch relevanter Dr. Dirk Hasenclever /Dr. O. Brosteanu 17

18 Machbarkeit Phase III Studie Hohe Fallzahl Lange Beobachtungsdauer Finanzielle Ressourcen müssen realistisch abgeschätzt und gesichert gesichert werden Compliance der Prüfärzte So wenig Daten wie möglich erheben (aber nicht zu wenig!) Möglichst einfache Prozeduren bei Datenerhebung, Untersuchungen, Datenübertragung Prüfarzthonorar zur Aufwandsentschädigung Newsletter, regelmäßige Studientreffen mit Fortbildungscharakter Compliance der Studienteilnehmer Erstattung von Auslagen, z.b. Reisekosten Newsletter: zum Stand der Studie, mit weiteren med. Informationen Kleine Geschenke (mit Ethikkommission vorher abzustimmen) Dr. Dirk Hasenclever /Dr. O. Brosteanu 18

19 Drop-out Bei Studien mit langer Beobachtungsdauer Drop-out nicht völlig zu vermeiden Konkurrierende Risiken (z.b. Tod aus anderer Ursache) Umzug, Wechsel des betreuenden Arztes Ablehnung weiterer Studienteilnahme Uninformative Drop-out Gründe für Drop-out unabhängig von Krankheitsprozess / Intervention Statistisch beherrschbar (falls Drop-out Rate nicht zu hoch!) Informative Drop-out Gründe für Drop-out hängen mit Krankheitsprozess / Intervention zusammen Problematisch Dr. Dirk Hasenclever /Dr. O. Brosteanu 19

20 Nicht-informative Drop-outs Therapieerfolg Therapieversager Placebo Verum insgesamt P=0.04 nur P=0.13 Dr. Dirk Hasenclever /Dr. O. Brosteanu 20

21 Informative Drop-outs Achtung: Informative Drop-outs verzerren die Effekte. Das lässt sich nicht durch höhere Fallzahlen korrigieren. Beispiel: Erscheinen zur Kontrollangiographie nach PTCA 20 P=0.05 GBB Herzbeschwerden N = 104 ja 49 nein Erscheinen zur Kontrollangiographie Dr. Dirk Hasenclever /Dr. O. Brosteanu 21

22 Sicherheitsaspekte In Präventionsstudien wird eine gesunde Population behandelt Auch in Hochrisiko-Kollektiven werden nur wenige die Erkrankung bekommen => Nebenwirkungen sind auszuschließen Sicherheitsmonitoring unerlässlich Erfassung aller unerwünschten Ereignissen (insbesondere der schwerwiegenden) Evtl.auch über das Ende der Laufzeit (für klinischen ) hinaus Unabhängige Überwachung durch ein Independent Data Monitoring and Safety Committee (IDMSC) Dr. Dirk Hasenclever /Dr. O. Brosteanu 22

23 Schlussbemerkung Randomisierte klinische Studie mit relevantem klinischen ist unverzichtbar, um verlässliche Aussagen zu erhalten, auch wenn präklinische Daten oder Daten aus nichtrandomisierten Kohorten konklusiv erscheinen Studien mit großer Fallzahl und langer Dauer sind schwierig und teuer aber Immer noch deutlich billiger, als die Behandlung von Millionen Gesunden mit einer ineffektiven und unter Umständen schädlichen Therapie Dr. Dirk Hasenclever /Dr. O. Brosteanu 23

24 Literatur Fleming TR DeMets DL: Surrogate end points in clinical trials: are we being misled? Ann Intern Med Oct 1;125(7): Review. Frei im Internet Dr. Dirk Hasenclever /Dr. O. Brosteanu 24