Klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Brinzolamid (Azopt )
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- Martha Lehmann
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1 Übersetzung der Originalarbeit aus Am J Ophthalmol 1998; 126: Klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Brinzolamid (Azopt ). Ein neuer topischer Carboanhydrasehemmer zur Behandlung von Offenwinkelglaukom und okulärer Hypertension Lewis H. Silver, Ph.D., und The Brinzolamide Primary Study Group* Zweck: Die Studie untersucht die IOD-senkende Wirksamkeit und Sicherheit von Brinzolamid 1,0%, Dorzolamid 2,0% und Timolol 0,5%. Methoden: Vergleich von Brinzolamid 1,0% (2x bzw. 3x täglich) mit Dorzolamid 2,0% (3x täglich) und Timolol 0,5% (2x täglich) in einer multizentrischen, doppelblinden, prospektiven Studie im Parallelgruppen-Design (572 Patienten mit primärem Offenwinkel-Glaukom oder okulärer Hypertension). Der primäre Endpunkt war die tageszeitlich korrigierte Absenkung des IOD gegenüber dem Eingangsniveau. Maxima und Minima des IOD wurden während einer Periode von 3 Monaten registriert. Ergebnisse: Brinzolamid 1% senkt bei 2 mal täglicher Gabe den IOD um 3,8 bis 5,7 mmhg und bei 3 mal täglicher Gabe um 4,2 bis 5,6 mmhg. Dorzolamid 2% erzielt bei 3 mal täglicher Gabe IOD-Senkungen von 4,3 bis 5,9 mmhg. Die Werte zeigen keinerlei statistische Unterschiede (Konfidenzgrenze 1,5 mm Hg). Timolol 0,5% 2x täglich senkt den IOD zwischen -5,2 und -6,3 mm Hg. Klinisch relevante Änderungen des IOD (Verringerung um 5 mm Hg oder IOD 21 mm Hg) beobachtete man bei bis zu 75,7% der Patienten unter Brinzolamid 2x täglich und bis zu 80,1% unter Brinzolamid 3x täglich. Die Behandlung mit Brinzolamid 1,0% ist sicher, wird als angenehm empfunden und ist gut verträglich. Die Inzidenz von Augenbeschwerden (Brennen und Stechen) auf Brinzolamid Augentropfen beträgt bei 2x täglicher Anwendung 1,8%; bei 3x täglicher Anwendung 3,0%. Unter Dorzolamid liegt die Unverträglichkeitsrate bei 16,4%. Die Verträglichkeit von Brinzolamid ist im Vergleich zu Dorzolamid signifikant höher (p < 0.001). Conclusio: Brinzolamid 1,0% führt bei einer großen Anzahl von Patienten zur klinisch relevanten Senkung des IOD. Brinzolamid 1% erwies sich als gleich wirksam wie Dorzolamid 2%, führt beim Tropfen jedoch zu weniger Augenbeschwerden wie Brennen und Stechen. (Am J Ophthalmol 1998; 126: ) American Journal of Ophthalmology, Vol. 126, No. 3 - September
2 BRINZOLAMID (AL-4862, AZOPT ; Alcon Laboratories Inc., Fort Worth, Texas) ist ein neuer, topisch aktiver Carboanhydrasehemmer (CAH) aus der neuen Klasse heterozyklischer Sulfonamide. Diese Wirkstoffe sind als sichere und verträgliche Mittel zur Senkung und Kontrolle eines erhöhten intraokulären Drucks (IOD) entwickelt worden. Brizolamid besitzt eine hohe Affinität und inhibitorische Aktivität gegenüber der Carboanhydrase CA II, die beim Menschen als Schlüsselisoenzym der Produktionskontrolle des Kammerwassers fungiert. Brinzolamid ist als eine wäßrige Suspension mit physiologischem ph (7,6) formuliert. 1,2 Dosis-Wirkungsstudien, in denen Brinzolamid-Suspensionen von 0,3%, 1,0%, 2,0% und 3,0% 2x täglich gegeben wurde, ergaben, daß die 1%ige Konzentration den IOD am stärksten senkt (Alcon Laboratories Inc., nichtpublizierte Daten, 1998). Für andere topisch aktive CAH einschließlich Dorzolamid (Trusopt : Merck & Co., Inc., West Point, Pennsylvania) ergab sich, daß die Konzentration von 2,0% zur Verringerung eines erhöhten IOD meist am wirksamsten war. 3 Die bislang durchgeführten klinischen Studien zu Verträglichkeit, Sicherheit und Wirksamkeit der ophtalmischen Suspension von Brinzolamid 1,0% bewiesen deren gute Verträglichkeit. Viele bei der oralen Anwendung von CAH auftretende unerwünschte Nebenwirkungen bleiben aus. 4-6 Zudem bietet diese Brinzolamid-Suspension bei der Anwendung als Primäroder Begleittherapie eine statistisch signifikante und bei der Mehrzahl der Patienten klinisch relevante Senkung des IOD. 5,6 Im Rahmen dieser Studie verglichen wir Verträglichkeit, Sicherheit und die IOD-senkende Wirksamkeit von Brinzolamid 1,0% (2x und 3x täglich) mit Dorzolamid 2,0% (3x täglich) und Timolol 0,5% (2x täglich) bei Patienten mit primärem Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension. Patienten und Methoden Diese klinische Untersuchung war multizentrisch (42 Studienzentren), doppelblind, prospektiv, und aktivkontrolliert im Parallelgruppen-Design. Aufgenommene Patienten waren Erwachsene jeglicher Rassen- und Geschlechtszugehörigkeit von mindestens 21 Jahren, bei denen ein primäres Offenwinkelglaukom (mit oder ohne Pseudoexfoliation oder Pigmentdispersionskomponente) oder okuläre Hypertension diagnostiziert wurde. Aus der Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit nur einem sehfähigen Auge, Amblyopie oder einer bestmöglich korrigierten Sehschärfe nach Snellen von schlechter als 20/80 für jedes Auge, Patienten mit chronischen oder rezidivierenden entzündlichen Augenerkrankungen in der Vorgeschichte, okulären Traumata innerhalb der letzten 6 Monate, okulären Infektionen innerhalb der letzten 3 Monate, Abnormitäten der Kornea, die zuverlässige Applanationstonometrie verhinderten, schwere Erkrankungen der Retina oder andere schwere Augenerkrankungen wie glaukomatöse Schädigung mit einem Cup/Disc- (c/d) Quotienten > 0,8, Spaltfixation oder (nach Ansicht des Untersuchers) klinisch signifikantem Gesichtsfeldausfall innerhalb des zentralen 20 -Bereichs oder rechtlich festgeschriebener Blindheit eines Auges. Daneben wurden Patienten ausgeschlossen, die intraokulären Operationen innerhalb der letzten 12 Monate bzw. Laseroperationen innerhalb der letzten 3 Monate unterzogen wurden, Patienten mit hämatologischen, über milde Anämie hinausgehenden Erkrankungen in der Vorgeschichte, Patienten mit schweren, nicht-stabilen oder nicht-kontrollierten kardiovaskulären oder pulmonalen Erkrankungen, die die Anwendung eines ophtalmischen Betarezeptorenblockers ausschließen, und solche mit anderen Glaukomformen als dem primären Offenwinkelglaukom (mit oder ohne Pigmentdispersions- oder Pseudoexfoliationskomponente). Schwangere oder Stillende wurden ebenfalls ausgeschlossen. Alle Frauen im gebärfähigen Alter wurden zu adäquaten Verhütungsmaßnahmen angehalten und bei Studieneinschluß und -entlassung auf eine Schwangerschaft untersucht. Ausgeschlossen waren auch Kontaktlinsenträger, bei denen American Journal of Ophthalmology, Vol. 126, No. 3 - September
3 eine Unterbrechung der Kontaktlinsenanwendung während der Studie nicht möglich war, Personen unter laufender Anwendung eines ophtalmischen, dermatologischen oder systemischen Glukokortikoid oder einer Prüfarzneimittel-Behandlung innerhalb der letzten 30 Tage. Patienten mit schwerer oder lebensbedrohlicher Überempfindlichkeit gegen orale oder topische CAH, Sulfonamide oder einen Bestandteil dieser Medikationen in der Vorgeschichte wurden ebenfalls ausgeschlossen. Zusätzlich wurden auch Patienten mit klinisch relevanten hämatologischen, Elektrolythaushalts-, renalen oder hepatischen Abnormitäten bei Labortestungen am ersten Studieneignungsprüftermin ausgeschlossen. Schließlich wurden Patienten ausgeschlossen, die vor dem Screening-Besuch eine systemische, den IOD nach weniger als einmonatiger stabiler Dosierung beeinflussende Medikation angewendet haben. Die Studie setzte sich aus einer Eingangsphase (Auswasch- und Studienqualifikationsphase) und einer maskierten Behandlungsphase zusammen. Die Patienten wurden anfänglich auf Erfüllung der im Protokoll niedergelegten Ein- und Ausschlußkriterien gescreent; bei Studieneignung wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Nach Durchführung eines Screening-Besuchs (Sehschärfeprüfung nach Snellen, Biomikroskopie, Untersuchung des Fundus) traten die geeigneten Patienten in die Run-in-Phase ein, in der laufende drucksenkende Medikationen abgesetzt wurden. Für Betarezeptorenblocker betrug die Auswaschphase mindestens 3 Wochen, für Alpharezeptoragonisten und Sympathomimetika mindestens 2 Wochen und für CAH und Miotika mindestens 5 Tage. Nach einer angemessenen Auswaschphase wurden zwei Studieneignungsuntersuchungen mit einem Intervall von einer Woche durchgeführt. Der erste Studienqualifikationsprüftermin umfaßte die Sehschärfe-Bestimmung nach Snellen, Biomikroskopie und eine Tagesdruckkurve mittels Goldmann-Applanationstonometrie. Zusätzliche Testungen umfaßten Hämatologie, Blutchemie und Urinanalyse. Außerdem wurden Ruheblutdruck und Herzfrequenz aufgezeichnet. Die zu diesem Prüftermin für die Studienteilnahme qualifizierenden mittleren IOD betrugen 24 bis einschließlich 36 mm Hg für mindestens ein Auge zum Messzeitpunkt 8.00 Uhr und 21 bis einschließlich 36 mm Hg um Uhr und Uhr, wobei die Druckdifferenz zwischen den Augenpaaren zu keinem Zeitpunkt größer als 5 mm Hg ausfallen durfte. Geeignete Patienten kehrten zur zweiten Studieneignungsuntersuchung wieder und wurden neben den gleichen Verfahren des ersten Eignungsprüftermins mittels automatischer Perimetrie (Humphrey-Programm 24-2 oder 30-2; Octopus-Programm G1 oder G1X) untersucht; Laborproben wurden nicht genommen. An beiden Eignungsprüfterminen waren zu allen Messungen des IOD die selben Augen erforderlich, um die Eingangskriterien für den IOD (IOD-Bereich und -symmetrie) zu erfüllen. Patienten, die allen Eingangskriterien entsprachen, wurden nach einem 2:2:2:1-Verhältnis in folgender Weise vier Behandlungsgruppen zugeteilt: Brinzolamid 1,0% 2x täglich; Brinzolamid 1,0% 3x täglich, Dorzolamid 2,0% 3x täglich (Trusopt ) bzw. Timolol-0,5%- Lösung 2x täglich (Timoptic ). Alle klinischen Lieferungen waren mit computergenerierten Randomisierungscodes gekennzeichnet und wurden an die Patienten in numerischer Reihenfolge ausgegeben. Die Patienten waren angewiesen, die ihnen unbekannte Medikation anfänglich am Morgen nach dem zweiten Studieneignungsprüftermin anzuwenden. Die Maskierung der 2x und 3x täglichen Dosierungen wurde durch Ausstattung der Patienten mit drei Fläschchen gewahrt, die jeweils mit morgens, mittags und abends beschriftet und zur Instillation um 8.00, bzw Uhr vorgesehen waren. Patienten unter der 3x täglichen Dosierung hatten entweder Brinzolamid 1,0% oder Dorzolamid 2,0% in jedem Fläschchen, während sich bei Patienten, die 2x täglich Brinzolamid oder Timolol anwendeten, die aktive Medikation in den Fläschchen für "morgens" und "abends" bzw. Placebo für "nachmittags" befand. Nach jeder monatlichen Untersuchung in den Studienzentren wurde American Journal of Ophthalmology, Vol. 126, No. 3 - September
4 die Medikation 15 bis 30 Minuten nach Messung des IOD um 8.00 Uhr vom Studienpersonal getropft. Die Behandlungsphase, während der die Patienten in monatlichen Intervallen untersucht wurden, dauerte 3 Monate. An jedem Prüftermin wurde eine Sehschärfebestimmung nach Snellen, Biomikroskopie und Messungen von Ruhepuls und -blutdruck durchgeführt. Der IOD wurde um 8.00 Uhr (10 Stunden nach Eintropfen in der vorangehenden Nacht) und Uhr (2 Stunden nach Eintropfen) zu den Prüfterminen in den Monaten 1, 2 und 3 gemessen. Außerdem wurde an den Prüfterminen in den Monaten 2 und 3 der IOD auch um Uhr (2 bzw. 10 Stunden nach Eintropfen in der 2x-täglich- bzw. 3x-täglich-Gruppe) bestimmt. Zusätzlich zur Testung von Hämatologie, Blutchemie und der Urinanalyse wurde am Prüftermin des Monats 3 eine Untersuchung des Fundus sowie eine automatische Perimetrie durchgeführt. Patienten, die nach Beurteilung des Untersuchers eine zusätzliche okuläre hypotensive Therapie zur Kontrolle des IOD nach Randomisierung benötigten, waren von der Studie freigestellt. Primäre Zielgröße dieser Studie war ein Vergleich der IOD senkende Wirksamkeit der beiden Brinzolamid-1%-Dosierungen untereinander und auch mit der Dorzolamid-2,0%- Dosierungen. Timolol 0,5% wurde neben Studienvalidierungszwecken als Referenzstandard eingeschlossen, gegen den die IOD senkende Wirkung von Brinzolamid und Dorzolamid abgeschätzt werden konnte. Der primäre Endpunkt der Wirksamkeit bestand in der tageszeitlich korrigierten Änderung des IOD gegenüber dem Ausgangsdruck. Die Wirksamkeitsanalyse baute auf dem Per- Protokoll-Datensatz auf, der alle auswertbaren, die Ein- und Ausschlußkriterien erfüllenden Patienten und Augen umfaßte. Wenn beide Augen als auswertbar eingestuft wurden, entsprach der IOD dem Durchschnitt aus beiden Augen, jeweils beim Ausgangswert und allen folgenden Nachsorge-Prüfterminen. War nur ein Auge geeignet, wurden nur IOD-Daten dieses Auges berücksichtigt. Bei Patienten, die von der Behandlung wegen mangelnder IODsenkender Wirksamkeit entbunden wurden, wurde ihr letzter IOD-Befund in der Per- Protokoll-Analyse fortgeführt. Die Sicherheitsanalyse gründete auf dem Intent-to-treat- Datensatz und schloß alle Patienten ein, die die Studienmedikation erhielten. Bestimmungen der Probengrößen beruhten auf der Herstellung statistischer Äquivalenz zwischen den Behandlungsgruppen mittels des 95%-Konfidenzintervalls. Basierend auf der Probengröße betrug die Fähigkeit der Studie, einen statistischen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zu entdecken, mehr als 90%. Die Behandlungen wurden als statistisch gleichwertig eingestuft, wenn das zweiseitige 95%-Konfidenzintervall der Differenz der mittleren Änderungen des IOD gegenüber dem Basisniveau zwischen den Behandlungen innerhalb einen Bereich von ± 1,5 mm Hg fiel. Außerdem wurden die Behandlungen als statistisch äquivalent erklärt, wenn die Differenz der mittleren IOD-Änderungen gegenüber dem Basisniveau zwischen den Behandlungen 1,0 mm Hg betrug. Es wurde ein Varianzanalysenmodell für wiederholte Messungen (Proc Mixed, SAS-Version 6.10) benutzt und Vergleiche unter Behandlung beruhten auf den mittleren quadratischen Fehlern zu den Meßzeitpunkten. Für den statistischen Vergleich der Häufigkeit von Nebenwirkungen wurde der exakte Test nach Fisher verwendet. Ergebnisse 574 Patienten erhielten in 42 Untersuchungszentren eine randomisierte Behandlung. Davon bekamen 572 Patienten mindestens eine Dosis der Testmedikationen und wurden daher in die Analyse "Medikamentensicherheit" eingeschlossen. Zwei Patienten traten vor Anwendung der Testmedikation aus persönlichen Gründen von der Studie zurück. American Journal of Ophthalmology, Vol. 126, No. 3 - September
5 Weitere 60 Patienten waren hinsichtlich der Wirksamkeit nicht auswertbar und wurden daher von der primären Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen. Dies betraf 15 Patienten, die Brinzolamid 2x täglich anwendeten, 21 Patienten, die Brinzolamid 3x täglich anwendeten, 16 Patienten, die Dorzolamid anwendeten, und 8 Patienten, die Timolol anwendeten. Zu den Ausschlußgründen gehörten Asymmetrie des IOD (n = 20), ungeeigneter IOD (n = 16), kontraindizierte Begleitmedikation (n = 15), fehlende IOD-Daten während der Therapie (n = 8) sowie eine inadäquate Auswaschphase (n = 1). Damit verblieben 512 Patienten, bei denen die Wirksamkeit der Medikation auswertbar war. Insgesamt 40 Patienten wurden nach der Randomisierung aus der Studie ausgeschlossen. Das betraf 10 Patienten unter Brinzolamid 2x täglich, 16 Patienten unter Brinzolamid 3x täglich, 10 Patienten unter Dorzolamid und 4 Patienten unter Timolol. Die Abbruchgründe bestanden in Nebenwirkungen (n = 13), unzureichender Kontrolle des IOD (n = 10), Verletzungen des Studienprotokolls (n = 9), Entscheidung des Patienten (n = 5), Versäumnis des Follow-up (n = 2) und Noncompliance mit der Studienmedikation (n = 1). Die Patientendaten sind in Tabelle 1 vergleichend aufgeführt. Tabelle 1: Demographische Daten der Patienten Brinzolamid 1% Behandlungsgruppe (Anzahl [%]) Brinzolamid 1% Dorzolamid 2% Timolol 0,5% p- Wert* Alter (Jahre) < (52,0) 77 (52,0) 72 (48,3) 36 (55,4) 0, (48,0) 71 (48,0) 77 (51,7) 29 (44,6) Geschlecht Männlich 66 (44,0) 78 (52,7) 65 (43,6) 30 (46,2) 0,368 Weiblich 84 (56,0) 70 (47,3) 84 (56,4) 35 (53,8) Rassenzugehörigkeit Weiße 123 (82,0) 121 (81,8) 121 (81,2) 48 (73,8) 0,493 Schwarze 19 (12,7) 22 (14,9) 20 (13,4) 15 (23,1) Asiaten 0 (0) 1 (0,7) 0 (0) 0 (0) Andere 8 (5,3) 4 (2,7) 8 (5,4) 2 (3,1) Irisfarbe Braun 74 (49,3) 66 (44,6) 74 (49,7) 34 (52,3) 0,342 Haselnuß 19 (12,7) 14 (9,5) 25 (16,8) 8 (12,3) Grün 10 (6,7) 8 (5,4) 6 (4,0) 1 (1,5) Blau 43 (28,7) 50 (33,8) 41 (27,5) 18 (27,7) Grau 4 (2,7) 10 (6,8) 3 (2,0) 4 (6,2) Diagnose OH 58 (38,7) 66 (44,6) 60 (40,3) 22 (33,8) 0,754 POAG 90 (60,0) 82 (55,4) 86 (57,7) 42 (64,6) PD 1 (0,7) 0 (0) 2 (1,3) 1 (1,5) PE 1 (0,7) 0 (0) 1 (0,7) 0 (0) OH = okuläre Hypertension; POAG = primäres Offenwinkelglaukom; PD = Pigmentdispersionsglaukom; PE = pseudoexfoliatives Glaukom; tgl. = täglich. *p-werte aus χ 2 -Test auf Unabhängigkeit. Hinsichtlich Alter (Ältere vs. Jüngere, p = 0,796), Geschlecht (p = 0,368), Rassenzugehörigkeit (p = 0,493), Irisfarbe (p = 0,342) und dem Augenbefund (p = 0,754) zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Außerdem bestanden zwischen den Behandlungsgruppen keine Unterschiede in den IOD- Ausgangswerten um 8.00, und Uhr (p = 0,568). Wie in Abbildung 1 dargestellt, bewirkte die Behandlung mit Brinzolamid 1,0% sowohl nach 2x täglicher (-3,8 bis -5,7 mm Hg) als auch nach 3x täglicher (-4,2 bis 5,6 mm Hg) American Journal of Ophthalmology, Vol. 126, No. 3 - September
6 Anwendung zu allen Meßzeitpunkten an allen Prüfterminen klinisch relevante und statistisch (p < 0,001) signifikante IOD-Änderungen. IOD-Senkungen nach Behandlung mit Dorzolamid 2,0% 3x täglich (-4,3 bis -5,9 mm Hg) und Timolol 0,5% 2x täglich (-5,2 bis -6,3 mm Hg) waren ebenfalls zu allen Prüfterminen statistisch signifikant (p < 0,001). Abbildung 1: Mittlere Änderung IOD; (mmhg) für jede Behandlungsgruppe während des dreimonatigen Behandlungszeitraums. Die dargestellten Werte entsprechen den mittleren quadratischen Fehlern (mm Hg) der Änderung der korrespondierenden diurnalen Basisniveauwerte des IOD. Alle Änderungen gegenüber dem Basisniveau waren statistisch signifikant (p = ). Die mittleren IOD-Werte für jede Behandlungsgruppe zu den Prüfterminen und der Meßtageszeit sind in Tabelle 2 aufgeführt. American Journal of Ophthalmology, Vol. 126, No. 3 - September
7 Tabelle 2: Mittlerer IOD zum Prüftermin und der Meßtageszeit Behandlung Basisniveau Monat 1 Monat 2 Monat Brinzolamid 1% Mittelwert* 27,0 26,2 25,4 23,2 21,4 22,7 20,8 20,7 22,3 20,5 20,6 SD 2,4 2,7 2,8 3,3 3,2 3,2 3,0 3,1 3,7 3,4 3,0 N Brinzolamid 1% Mittelwert 27,0 26,0 25,2 22,8 21,2 22,3 20,7 20,2 21,9 20,4 20,1 SD 2,6 2,7 2,7 3,3 3,1 3,3 3,4 3,0 3,3 3,2 3,0 N Dorzolamid 2% Mittelwert 26,8 25,8 25,1 22,6 20,5 22,1 20,1 20,1 21,9 19,9 19,7 SD 2,4 2,5 2,8 3,6 3,1 3,8 3,4 3,3 3,6 3,1 3,2 N Timolol 0,5% Mittelwert 26,5 25,9 25,2 21,4 20,2 20,6 19,8 19,5 20,7 19,5 19,7 SD 2,3 2,8 2,7 3,3 3,4 3,4 3,3 2,7 3,7 3,7 3,8 N IOD = intraokulärer Druck; tgl. = täglich; SD = Standardabweichung; * in mm Hg Daten von Patienten, die entweder ansprachen (IOD-Senkung 5 mm Hg) oder deren IOD als kontrolliert eingestuft wurde (IOD 21 mm Hg), wurden weitergehend analysiert (Tabelle 3). Dabei beruhte das 5-mm Hg-Kriterium auf der oberen Grenze des Bereichs der mittleren Senkungen des IOD, die unter Brinzolamid in dieser Studie beobachtet wurden, und entspricht einer Verringerung des IOD von annähernd 12% gegenüber dem Ausgangsdruck. Wurden 21 mmhg erreicht oder unterschritten, wurden die Patienten als erfolgreich druckeingestellt bewertet. Damit belegen die Ergebnisse unter Brinzolamid 1,0% 2x täglich, daß abhängig von der Messzeit bis zu 75,7% der Patienten entweder ansprachen oder nach der Behandlung einen kontrollierten IOD aufwiesen. Auch mit Brinzolamid 3x täglich lagen bis zu 80,1% der Patienten bei oder unter 21 mmhg, mit Dorzolamid bis zu 80,0% der Patienten. Tabelle 3 führt auf, daß dies unter Timolol geringfügig mehr Patienten waren (bis zu 90,2%, nicht signifikant). American Journal of Ophthalmology, Vol. 126, No. 3 - September
8 Tabelle 3: Auswertung der Responder zum Prüftermin und der Meßtageszeit * % der Patienten Behandlung Monat 1 Monat 2 Monat Brinzolamid 1% 42,7 69,1 51,7 74,3 70,6 53,8 75,7 72,5 Brinzolamid 1% 48,0 67,6 54,2 73,2 77,7 60,3 77,9 80,1 Dorzolamid 2% 45,3 65,5 52,4 72,4 74,6 55,5 78,1 80,0 Timolol 0,5% 63,1 67,7 68,9 77,4 90,2 73,8 82,0 76,7 IOD = intraokulärer Druck; tgl. = täglich; basierend auf einer Analyse der Patienten, die entweder ansprachen (IOD-Senkung 5 mm Hg gegenüber dem Eingangsniveau) oder kontrolliert wurden (IOD 20 mm Hg). Die N- Werte zu jedem Zeitpunkt sind mit denen in Tabelle 2 identisch. Brinzolamid und Dorzolamid wurden zur Bewertung ihrer klinischen (IOD-Differenz 1,0 mm Hg) und statistischen (obere 95%-Konfidenzgrenze 1,5 mm Hg) Gleichwertigkeit verglichen (Tabelle 4). Der Vergleich von Brinzolamid 3x täglich mit Dorzolamid 3x täglich ergab während des dreimonatigen Behandlungszeitraums eine maximale mittlere IOD-Differenz von 0,6 mm Hg für alle Prüftermine. Die obere 95%-Konfidenzgrenze lag zu allen Meßzeitpunkten bei maximal 1,24 mm Hg. Die maximale mittlere IOD-Differenz zwischen Brinzolamid 2x täglich und Dorzolamid 3x täglich war an allen Prüfterminen mit ebenfalls maximal 0,6 mm Hg und einer oberen 95%-Konfidenzgrenze von maximal 1,27 mm Hg zu allen Meßzeitpunkten ähnlich. Schließlich betrug die maximale mittlere Differenz des IOD zwischen Brinzolamid 2x täglich und Brinzolamid 3x täglich an allen Prüfterminen maximal 0,4 mm Hg, wobei die obere 95%-Konfidenzgrenze bei maximal 1,09 mm Hg an allen Meßzeitpunkten lag. Diese IOD-Differenzen und Konfidenzgrenzen sind klinisch und statistisch gleichwertig für Brinzolamid und Dorzolamid. American Journal of Ophthalmology, Vol. 126, No. 3 - September
9 Tabelle 4: Vergleich der mittleren Änderungen des IOD und Konfidenzintervalle zum Prüftermin und der Meßtageszeit Behandlung Monat 1 Monat 2 Monat Brinzolamid 1% -3,8* -4,8-4,3-5,4-4,7-4,7-5,7-4,8 Brinzolamid 1% -4,2-4,8-4,7-5,3-4,9-5,0-5,6-5,1 Dorzolamid 2% -4,3-5,3-4,7-5,7-5,0-4,8-5,9-5,3 Brinzolamid minus Dorzolamid mm Hg 0,1 0,6 0,0 0,4 0,1-0,2 0,3 0,3 Obere 95%-CL 0,79 1,24 0,69 1,07 0,80 0,49 1,04 0,99 Untere 95%-CL -0,60-0,14-0,72-0,34-0,61-0,91-0,37-0,42 Brinzolamid minus Dorzolamid mm Hg 0,5 0,5 0,4 0,3 0,3 0,1 0,3 0,6 Obere 95%-CL 1,16 1,17 1,08 0,96 1,03 0,77 0,95 1,27 Untere 95%-CL -0,22-0,21-0,32-0,44-0,37-0,63-0,45-0,13 Brinzolamid minus Brinzolamid mm Hg 0,4-0,1 0,4-0,1 0,2 0,3-0,1 0,3 Obere 95%-CL 1,07 0,62 1,09 0,60 0,94 0,98 0,62 1,00 Untere 95%-CL -0,32-0,76-0,31-0,81-0,47-0,42-0,78-0,42 IOD = intraokulärer Druck; tgl. = täglich; CL = Konfidenzgrenze. *Alle IOD-Änderungen sind mittlere quadratische Fehler (in mm Hg) des korrespondierenden diurnalen Basisniveaus. Mit der Brinzolamid-Behandlung in Zusammenhang stehende Nebenwirkungen traten im allgemeinen nur beim Tropfen auf. Sie waren gewöhnlich mild und nicht ernsthaft, bildeten sich ohne Behandlung zurück und unterbrachen nur selten die Fortführung der Studie. Schwere, mit Brinzolamid in Verbindung stehende Nebenwirkungen wurden nicht berichtet und kein Patient mußte die Studie wegen schwerer behandlungsbezogener Nebenwirkungen abbrechen. Die häufigsten in der jeweiligen Behandlungsgruppe mit einer Inzidenz von mindestens 3% berichteten Nebenwirkungen bestanden in vorübergehendem Verschwommensehen, Augenbeschwerden (Brennen und Stechen), Konjunktivitis und Geschmacksabnormitäten. (Tabelle 5). Tabelle 5: Häufigste Nebenwirkungen* American Journal of Ophthalmology, Vol. 126, No. 3 - September
10 No. (%) Brinzolamid 1% Brinzolamid 1% Dorzolamid 2% Timolol 0.5% Okulär Verschwommensehen 5 (3,0) 6 (3,6) 1 (0,6) 0 (0) Mißempfinden 3 (1,8) 5 (3,0) 27 (16,4) 2 (2,7) Konjunktivitis 0 (0) 0 (0) 5 (3,0) 1 (1,4) Nicht-okulär Geschmacksabnormitäten 5 (3,0) 13 (7,7) 7 (4,2) 0 (0) tgl. = täglich *Tabelle stellt Kombination behandlungs- und nicht-behandlungsbezogener Nebenwirkungen dar und schließt solche mit einer Inzidenz < 3% in jeder Behandlungsgruppe ein. Die Inzidenz von Augenbeschwerden (Brennen und Stechen) beim Eintropfen von Brinzolamid war bei jeder Konzentration (; 1,8%;, 3,0%) im Vergleich zu einer Behandlung mit Dorzolamid (16,4%) signifikant niedriger (p = 0,0000). Weitere behandlungsbezogene okuläre Ereignisse, die mit einer Inzidenz von mindestens 1% auftraten, waren Fremdkörpergefühl (Brinzolamid, 1,8%), Pruritus (Brinzolamid, 1,8%; Dorzolamid, 1,2%), Tränenfluß (Brinzolamid, 1,2%; Dorzolamid, 1,2%) und Augentrockenheit (Brinzolamid, 1,2%). In den Behandlungsgruppen wurden in punkto Sehschärfe, okuläre Symptome, Fundusparametern, Gesichtsfeldern sowie Puls oder Blutdruck keine Verschlechterung gegenüber den Ausgangswerten beobachtet. Außerdem fanden sich keine klinisch signifikanten Veränderung der Laborwerte für Hämatologie und Blutchemie oder der Urinanalysevariablen. American Journal of Ophthalmology, Vol. 126, No. 3 - September
11 Diskussion Die Studie belegt die IOD-senkende Wirksamkeit von Brinzolamid 2x und sowohl klinisch als auch statistisch während der Maxima (10.00 Uhr, 2 Stunden nach Eintropfen) und Minima (8.00 Uhr, 10 Stunden nach Eintropfen) der Tagesdruckkurve während eines Dosierungsintervalls. Außerdem wurde die Wirksamkeit von Brinzolamid weiter bestätigt durch IOD-Senkungen zum Zeitpunkt Uhr (10 Stunden nach Instillation). Diese Werte lagen dicht an den mit Brinzolamid und Dorzolamid gemessenen Werten. Die Ergebnisse dieser Studie belegen auch, daß die Senkungen des IOD nach 2x und 3x täglicher Anwendung von Brinzolamid 1,0% jeweils klinisch (IOD-Differenz 1,0 mm Hg) und statistisch (obere 95%-Konfidenzgrenze 1,5 mm Hg) zueinander und auch zu Dorzolamid äquivalent waren. Während der dreimonatigen Behandlungsperiode trat weder unter Brinzolamid noch unter Dorzolamid ein Wirksamkeitsverlust auf. Vergleiche zwischen den Brinzolamid- ( und ) und Dorzolamid-Behandlungsgruppen ergaben über den dreimonatigen Behandlungszeitraum zu allen Meßzeitpunkten IOD-Differenzen von 0,6 mm Hg und obere 95%-Konfidenzgrenzen von 1,27 mm Hg. Insgesamt erfuhren in der Brinzolamid--Gruppe weniger Patienten eine okuläre oder nicht-okuläre Nebenwirkung als in der jeweils ähnlichen Brinzolamid-- und Dorzolamid- Gruppe. Die Anzahl der Patienten, die die Behandlung wegen behandlungsbezogener oder nicht-behandlungsbezogener Nebenwirkungen abbrachen, betrug für Brinzolamid und Dorzolamid jeweils fünf und für Brinzolamid drei Patienten. Brinzolamid 2x und hatte keinen klinischen relevanten Einfluss auf Sehschärfe, biomikroskopische Messungen (Augenlider, Konjunktiven, Iris, vordere Augenkammer, Linse, Glaskörper), ophtalmoskopische Variablen (Retina, Macula, Choroidea, Sehnerv, Blässe des Sehnervenkopfes, Cup/Disc-Verhältnis) und Gesichtsfelder. Veränderungen der Blutchemie, Hämatologie und Urinanalyse unter Brinzolamid waren nicht klinisch signifikant. Klinisch bedeutsame Wirkungen auf Puls oder Blutdruck unter Brinzolamid traten nicht auf. Nebenwirkungen, die häufig mit der oralen Anwendung von CAH verbunden sind, traten bei den topisch angewendeten CAH dieser Studie nicht auf. Topische CAH erfüllen die Erwartung, daß sie viele der lästigen, bei oralen CAH auftretenden Nebenwirkungen umgehen. 7,8 Da sie keine Wirkungen auf Pupille und Akkomodation aufweisen und nahezu keine zentralnervösen Nebenwirkungen besitzen, bieten sie gegenüber Miotika und Alpharezeptoragonisten deutliche Vorteile. Außerdem sollten sie bei Patienten mit beeinträchtigter Herz- oder Lungenfunktion weniger Probleme als Betablocker aufwerfen. Dorzolamid, der erste in den Markt eingeführte topische CAH, weist beim Eintropfen eine relative hohe Inzidenz von Augenbeschwerden auf. 3,9 In der aktuellen Studie sowie in zwei zusätzlichen Untersuchungen zur Verträglichkeit ist gezeigt worden, daß Brinzolamid zu geringeren Augenbeschwerden (Brennen und Stechen) als Dorzolamid führt. 4 Die niedrige Patientencompliance bei medikamentöser Langzeittherapie des Glaukoms gab immer wieder Anlaß zur Beunruhigung. Daher ist vorstellbar, daß die Compliance mit einer Behandlung verbessert wird, die nur geringfügig zu Brennen oder Stechen der Augen führt. Brinzolamid und Dorzolamid sind hinsichtlich der Senkung eines erhöhten IOD gleichermaßen wirksam. 5 Die Ergebnisse dieser Studie zeigen außerdem, daß Brinzolamid bei einem großen Prozentsatz der Patienten eine klinisch signifikante Senkung des IOD bewirkt. Ein Dosierungsregime mit 2x täglicher Anwendung könnte gegenüber einer 3x täglichen Anwendung zu einer weiteren Verbesserung der Patientencompliance führen. Zusammenfassend belegen diese Ergebnisse, daß die ophtalmische Brinzolamid-1,0%- Suspension den IOD bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertension sicher und American Journal of Ophthalmology, Vol. 126, No. 3 - September
12 wirksam senkte. Sie war in ihrer Wirksamkeit vergleichbar mit einer ophtalmischen Dorzolamid-2,0%-Suspension. Ihre Verträglichkeit war jedoch besser. Topische CAH sind eine wertvolle neue Ergänzung des medizinischen Armamentariums beim Glaukom. American Journal of Ophthalmology, Vol. 126, No. 3 - September
13 Die Brinzolamid- Studiengruppe "Primärtherapie" (The Brinzolamide Primary Therapy Study Group) Dr. Robert Allen, Richmond, Virginia; Dr. Charles Campbell, Winston-Salem, North Carolina; Dr. Carl Camras, University of Nebraska, Omaha, Nebraska; Dr. Richard Cohen, Boca Raton, Florida; Dr. David Cook, St. Joseph, Missouri; Dr. Amber Dobler, Fort Worth, Texas; Dr. Hans-Joachim Belger, Ahaus, Deutschland; Dr. Alain Bron, Hôpital Général, Dijon, Frankreich; Dr. Howard Cohn, Paris, Frankreich; Dr. Jacqueline Collignon, CHU Sart Tilman, Liège, Belgien; Dr. José Cunha-Vaz, Clinica Ophthalmologica, Coimbra, Portugal; Dr. Jean- Claude Dascotte, Loos, Frankreich; Dr. Philippe D ly, Institut du Glaucome, Paris, Frankreich; Dr. Michele Detry, Hôpital Saint Luc, Brüssel, Belgien; Dr. Robert Friedman, Sunrise, Florida; Barret Haik, University of Tennessee, Memphis, Tennessee; Dr. Kenneth Haik, New Orleans, Louisiana; Dr. David Karp, Louisville, Kentucky; Dr. Robert Laibovitz, Austin, Texas; Dr. Norman Levy, Gainesville, Florida; Dr. Peter De Waard, Oogziekenhuis Rotterdam, Rotterdam, Holland; Dr. Jean-Luc George, Hôpital Brabois, Vandoeuvre, Frankreich; Dr. Denis Gruber, Le Havre, Frankreich; Dr. Pascale Hamard, Hôpital de XV-XX, Paris, Frankreich; Dr. Marc Péricoi, Courbevoie, Frankreich; Dr. Philippe Kestelyn, Universitair Ziekenhuis, Gent, Belgien; Dr. Gilles Lesieur, Albi, Frankreich; Dr. Francois Malecaze, Hôpital Purpan, Toulouse, Frankreich; Andreas Matt, Köln, Deutschland; Dr. Thomas Mundorf, Charlotte, North Carolina; Dr. Earl Nelson, New Orleans, Louisiana; Dr. Steven Shields, St. Louis, Missouri; Dr. Peter Skov, Marrero, Louisiana; Dr. Robert Stewart, Houston, Texas; Dr. Jeffrey Wasserstrom, LaMesa, California; Dr. Ulrich Mester, Knappschaftskrankenhaus Sulzbach, Sulzbach/Saar, Deutschland; Dr. Jean-Philippe Nordmann, Hôpital Tenon, Paris, Frankreich; Dr. Jean-Paul Renard, Hôpital du Val de Grace, Paris, Frankreich; Dr. Danièle Sangers, Overijse, Belgien; Dr. Einar Stefansson, Landakot Hospital, Reykjavik, Island; Dr. Marie-José Tassignon, Universitair Ziekenhuis, Edegem, Belgien; Dr. Thierry Zeyen, Universitair Ziekenhuis, Edegem, Belgien; Dr. Wulf-Dieter Ulrich, Borna, Deutschland; Dr. Carl Verdonck, Antwerpen, Belgien. American Journal of Ophthalmology, Vol. 126, No. 3 - September
14 Referenzen 1. Dean T, May J, Chen HH, Kyba E, McLaughlin M, DeSantis L. Brinzolamide (AL-4862) suspension is a new topically active carbonic anhydrase inhibitor in the Dutch-belted rabbit and cynomolgus monkey. ARVO abstracts. Invest Ophthalmol Vis Sci 1997;38 (4, suppl): S Wistrand PJ, Schenholm M, Lonnerhol G. Carbonic anhydrase isoenzymes CA I and CA II in the human eye. Invest Ophthalmol Vis Sci 1986;27: Strahlman E, Tipping R, Vogel R, the Dorzolamide Dose-Response Study Group. A sixweek dose-response study of the ocular hypotensive effect of dorzolamide with a oneyear extension. Am J Ophthalmol 1996;122: Stewart R, The Brinzolamide Comfort Study Group. The ocular comfort of TID-dosed brinzolamide 1.0% compared to TID-dosed dorzolamide 2.0% in patients with primary open-angle glaucoma or ocular hypertension. ARVO abstracts. Invest Ophthalmol Vis Sci 1997;38 (4, suppl): S Camras CB, the Brinzolamide Primary Therapy Study Group. A triple-masked, primary therapy study of the efficacy and safety of BID and TID-dosed brinzolamide 1.0% compared to TID-dosed dorzolamide 2.0% and BID-dosed timolol 0.5%. ARVO abstracts. Invest Ophthalmol Vis Sci 1997;38 (4, suppl): S Shin DH, the Brinzolamide Adjunctive Study Group. A triple-masked, placebo-controlled, adjunctive study of the efficacy and safety of TID-dosed brinzolamide 1.0% compared to TID-dosed placebo when used adjunctively to timolol 0.5%. ARVO abstracts. Invest Ophthalmol Vis Sci 1997;38 (4, suppl): S Epstein DL, Grant M. Carbonic anhydrase inhibitor side effects. Arch Ophthalmol 1977;95: Lichter PR, Newman LP, Wheeler NC, Beall OV. Patient tolerance to carbonic anhydrase inhibitors. Am J Ophthalmol 1978;85: Donohue EK, Wilensky JT. Trusopt, a topical carbonic anhydrase inhibitor. J. Glaucoma 1996;5: American Journal of Ophthalmology, Vol. 126, No. 3 - September
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