Frühjahrsfortbildung SGGG, St. Moritz, März 2013 Blutgruppen-Inkompatibilität: Update

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1 Frühjahrsfortbildung SGGG, St. Moritz, März 2013 Blutgruppen-Inkompatibilität: Update Prof Dr. Daniel Surbek Universitäts-Frauenklinik Inselspital Bern

2 Allo-Immunisation Fetus = Haploidentisches Allograft 50% Erbgut mütterlich = autolog 50% erbgut väterlich = allogen Erythrocyten-Alloimmunisation Thrombocyten-Alloimmunisation Leukocyten: MHC: HLA Klasse I und II

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4 Blutgruppenunverträglichkeit Blutgruppeninkompatibilität Blutgruppen-Alloimmunisation Rhesusinkompatibilität

5 Pathophysiologie Übertritt fetaler Ec in mütterlichen Kreislauf Kontakt mit fremden (allogenen) Erythrocyten Bildung von Antikörpern gegen fetale Antigene auf den Ec Transplazentäre Passage der Antikörper zum Fetus Antigen-Antikörperreaktion auf den fetalen Ec Hämolyse beim Fetus Anämie, Gewebshypoxie Hydrops fetalis Intrauteriner Fruchtod Neonatale Hyperbilirubinämie, Kernikterus

6 Erythrocyten-Oberflächenantigene AB0 Rhesus D Rhesus c, C, E Kell Duffy Kidd etc. etc.

7 Moise KJ. Semin Fet Neonat Med 2008; 13:

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9 Rhesuskonstellation Mutter: Rh negativ (-/-) Vater: Rh positiv (+/+ oder +/-) Fetus: Rh positiv (+/-) [oder Rh negativ(-/-)]

10 Kontakt mit fremden Erythrocytenantigenen Feto-maternaler Blutübertritt (Quantität!) Schwangerschaft (früh < spät) Vorzeitige Wehen Geburt Abort Amniocentese Bluttransfusion

11 Quantifizierung der fetomaternalen Transfusion: Kleihauer-Betke Test Fetale Erythrocyten: HbF-haltig HbF-Zellen sind säureresistent Säureelutionstest Durchflusszytometrie

12 HbF-Zellen im Kleihauer-Betke Test Yeowon et al. Am J Hematol 2012; 87:

13 HbF-Zellen in der Durchflusszytometrie Yeowon et al. Am J Hematol 2012; 87:

14 Diagnostik I Blutgruppenbestimmung bei der Mutter Antikörper-Titer bei der Mutter (wiederholte Bestimmungen) Bei Verdacht auf fetale Rhesusalloimmunisation: Bestimmung der fetalen Blutgruppe» Blutgruppe des Vaters (cave..)» Amniocentese» Neu: Fetale DNA im mütterlichen Blut (Rh D-Gen), gemessen mittels PCR-Amplifikation des Rh D Gens

15 Ultraschall Diagnostik II» Anämiezeichen? Hydropszeichen?» Neu: Blutflussgeschwindigkeit in der A. cerebri media Amniocentese: Relative Extinktionsmessung bei 450nm im Fruchtwasser korreliert mit dem Bilirubingehalt (nach Liley) Cordocentese: Fetale Anämie? Transfusionen

16 Hydrops fetalis: Sonographisches Bild

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19 Nicht-invasive fetale Anämie-Diagnostik

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21 26 SSW Max. Flussgeschwindigkeit ACM

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23 Fetale Anämie: Doppler- Sonographie der A. cerebri media ACM v(max)

24 Anämie-Grenzen (Mari et al.) Beachte: MoM versus 95. Perzentile

25 Flußgeschwindigkeitsanalyse

26 Flußgeschwindigkeitsanalyse

27 Tricuspidalinsuffizienz

28 Transplazentärer Transfer von Zellen und freier DNA In allen Schwangerschaften Ab der 6. SSW

29 Freie fetale DNA: Implikationen für die pränatale Diagnose Freie fetale DNA ist im mütterlichen Blut vorhanden, zunehmend mit fortschreitender Schwangerschaft Direkte Analyse mittels Real-time PCR möglich -> keine Zellanreicherung notwendig Analyse fetaler Gensequenzen vorab vor negativem mütterlichen Hintergrund möglich Lo et al., Lancet 1997; 350: 485-7

30 Freie fetale DNA: Klinische Verwendung Fetale Genloci: Y Sequenz bei männlichem fetus RhD Gensequenz bei RhD negativer Mutter Verlässliche Simlutandiagnose des fetalen Rhesus D Status und des fetalen Geschlechts mittels hochsensitiver Multiplex-PCR Analyse väterlicher Einzelgenmutationen im fetalen Genom möglichfalls negativer mütterlicher Background (dominante Mutationen) Problem bei heterozygoten Mutationen oder RhD: Alleledropout (falsch-negative Befunde)

31 Therapie der schweren fetalen Anämie < 36. SSW: Intrauterine Bluttransfusion SSW: intraperitoneal ab 20. SSW: Nabelschnurpunktion -> i.v. in Umbilicalvene > 36. SSW: Entbindung Postpartal: UV-Intensivtherapie Bluttransfusionen Austauschtransfusionen

32 Intrauterine Bluttransfusion

33 Clips

34 Natürlicher Verlauf / Prognose In der Regel erst in 2. Schwangerschaft Bei jeder nachfolgenden Schwangerschaft früheres Auftreten und schwererer Verlauf Prognose gut mit intrauteriner Transfusion

35 Prävention der Rhesus-Alloimmunisation Gabe von Anti-Rh D-Immunglobulinen bei RhD negativen Schwangeren Indikation Schwangerschaft 28. SSW (Routine) Nach Geburt (falls Kind Rh D positiv) Bei Abort, EUG Bei Blutung in der Schwangerschaft Vorzeitige Wehen, vorzeitiger Blasensprung Bei invasiver Diagnostik (Amniocentese, CVS) Trauma

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38 Zukunft der Rhesusprophylaxe Einführung der generellen nicht-invasiven Rhesusdiagnostik bei allen Rhesusnegativen Schwangeren Reduktion der blinden Anti-D-Gaben 28. SSW bei allen Rh D neg. Schwangeren und in Risikosituationen

39 Kasuistik 1: maternale Rhesus D-Ak 32j 2001, Erstvorstellung 24. SSW Mutter Blutgruppe AB Rhesusfaktor negativ, anti-d positiv Vater Blutgruppe A Rhesus D positiv (homozygot) 2007 Spontangeburt in Mexiko, Mädchen, 3500g - keine Anti D Immunglobulin Gabe bei Rhesuskonstellation

40 Management Maternaler Titerverlauf (alle 2-4 Wochen) Fetale Überwachung: Ultraschall V max -ACM Anämiezeichen Subj. Kindsbewegungen

41 Verlauf Maternaler Titer SSW anti-d : : : : : :2000

42 Hydropszeichen Polyhydramnie Haut Abdomen Abdomen

43 Therapie 35+5 SSW Geburtseinleitung Spontangeburt Übergabe an Neonatologie Postpartal Austauschtransfusion APGAR 9/9/10 ph 7.24

44 Kasuistik 2: maternale Anti-Kell-Ak 35 j , Erstvorstellung 22. SSW Blutgruppe 0 Rhesus positiv, anti-kell positiv Sensibilisierungsanamnese unbekannt 2009 IUFT in der 27. SSW (Ursache: Anämie / Hydrops) 2 gesunde Kinder (2006, 2008 SG)

45 Maternaler Titerverlauf Fetale Überwachung V max -ACM Hydropszeichen Management

46 Verlauf SSW anti Kell anti c : SSW : :1000 (+) :1000 1:32

47 Therapie 25+4 SSW Stationäre Aufnahme Lungenreifungsinduktion 26+0 SSW 1. IUT» Hb vor=7» ml transfundiert=20» Hb nach= SSW 2. IUT» Hb vor=5.2» ml transfundiert=50ml» Hb nach= SSW 3. IUT» Hb vor=8.3» ml transfundiert=40» Hb nach=11.6

48 Therapie 32+1 SSW V max -ACM > 1,5 MoM I Sectio Caesarea 2130g, Apgar 6-8-9, phv 7.3 Postpartal Austauschtransfusion

49 Thrombocyten-Alloimmunisation Tc-Oberflächenantigene des Fetus stimulieren AK-Bildung der Mutter Ag-AK-Komplex an den fetalen Thrombocyten führen zu Tc-Destruktion -> fetale / neonatale Alloimmunthrombopenie = NAIT Intrauterine oder Postpartale Hirnblutungen! Therapie: Wiederholte Immunglobulingabe in der SS Intrauterine Thrombocytentransfusion Sectio

50 Zusammenfassung Blutgruppenantigene Pathophysiologie der Erythrocyten-Alloimmunisation Diagnostik der fetalen Anämie Ultraschall Doppler A. cerebri media Fetale DNA im mütterlichen Blut Therapie der fetalen Anämie Intrauterine Transfusionen Entbindung und postpartale Therapie Prophylaxe der Rhesus D-Alloimmunisation

51 Universitäts-Frauenklinik Inselspital Bern