Ist eine richtige Diät die Lösung doch die Lösung aller therapeutischer Probleme?

Transkript

1 Von der Pharmakokinetischen Basis zur individuellen Therapieresponse: Klare Konzepte für den Behandlungserfolg Ist eine richtige Diät die Lösung doch die Lösung aller therapeutischer Probleme? Prof. Dr. W.E. Müller Pharmakologisches Institut f. Naturwissenschaftler Biozentrum der J. W. Goethe-Universität Frankfurt am Main

2 10 Seiten im Lancet (Impakt Faktor Eine einfache Eliminationsdiät (Wasser, Reis, Zucker, Fleisch) (möglichst frei von allergenen Proteinen wie in Milch, Getreide etc.) zeigt spektakuläre Verbesserungen innerhalb weniger Wochen. Aber: Offene Studie ohne wirkliche Verblindung!!! Kein Hinweis auf Risiken einer Eliminationsdiät!!!

3 Von der Pharmakokinetischen Basis zur individuellen Therapieresponse: Klare Konzepte für den Behandlungserfolg 1. Passende Neurobiologie 2. Klare pharmakologische Target 3. Unterschiedliche Pharmakokinetik Prof. Dr. W.E. Müller Pharmakologisches Institut f. Naturwissenschaftler Biozentrum der J. W. Goethe-Universität Frankfurt am Main

4 Jeder der einzelnen Kadidatengene von ADHD erklärt alleine nur Einen geringen Teil der Varianz Faraone et al., J Clin Psychiatry 67, Suppl.8 (2006)

5 Darstellung des DAT am Menschen durch moderne Bildgebung (PET, Positronen-Emissionstomographie oder SPET, Einzelphotonen-Emissionstomographie) 1. indirekt: Freisetzung von Dopamin z.b. durch Methylphenidat führt zur Abnahme der Dopamin-D 2 -Rezeptor-Bindung von [ 11 C]-Racloprid. 2. direkt: Bindung von [ 11 C]-Methylphenidat ( 123 J-Altropan)

6 Indirekte DAT-Messung durch Reduktion der D 2 - Okkupation nach Methylphenidat Volkow et al., J Neurosci (2001)

7 Die Zunahme der DAT-Dichte im Striatum bei ADHS reduziert sich mit zunehmendem Alter Dopamine -Transporter (DAT) Bindungspotential (erhalten mit 11 C Altropan) in Abhängigkeit vom Alter der Patienten mit ADHS Spencer et al., Biol Psychiatry (2005)

8 Die Befunde über Veränderungen der Dopamintransporterdichte im Gehirn von ADHD Patienten sind variabel, mit einer aktuellen Tendenz zu keiner Änderung Volkow et al., Neuroimage 34 (3) 1182 (2007)

9 Nicht der DAT sondern D2/D3 Rezeptoren? Volkow, ND JAMA 302 (10) (2009)

10 Dopamin und Noradrenalin regulieren präfrontal Aufmerksamkeit und Impulsivität Arnsten, J Pediatr (2009)

11 Der präfrontale Kortex filtered die Spreu vom Weizen bei der Aufmerksamkeit... Arnsten, J Pediatr (2009)

12 Integratives Modell der Beziehung zwischen Genen und Symptomatik bei ADHD Tripp and Wickers, Neuropharmacology 2009

13 Von der Pharmakokinetischen Basis zur individuellen Therapieresponse: Klare Konzepte für den Behandlungserfolg 1. Passende Neurobiologie 2. Klare pharmakologische Target 3. Unterschiedliche Pharmakokinetik Prof. Dr. W.E. Müller Pharmakologisches Institut f. Naturwissenschaftler Biozentrum der J. W. Goethe-Universität Frankfurt am Main

14 Chemischer und pharmakologischer Stammbaum des Methylphenidat (MPH) HO CH 3 CH 3 N H HO Tyramin NH 2 Ephedrin O OCH 3 NH 2 Amphetamin (AMP) HN Methylphenidat (MPH)

15 Hemmung des neuronalen Dopamin (DAT)- bzw. Noradrenalin (NET)- Transporters und des vesikulären (VMAT) Amintransporters durch Amphetamin, Methylphenidat und Atomoxetin NET DAT VMAT Amphetamin Methylphenidat Atomoxetin

16 Targets von Atomoxetin, Reboxetin, Desipramin (SNRI) und Guanfacin α 2 (Somatodendritischer Autorezeptor) Präsynaptisches noradrenerges Neuron Vesikel α 2 -Autorezeptor β α 1 α 2 (α 2A ) SNRI Guanfacin Postsynaptisches noradrenerges Neuron AC PLC HCN Neuronale Funktion AC PLC HCN Noradrenalin (NA) Adenylatcyclase Phospholipase C Hyperpolarisationsaktivierte und durch zyklische Nukleotide regulierbarere Kanäle

17 Hemmung des neuronalen Dopamin (DAT)- bzw. Noradrenalin (NET)- Transporters und des vesikulären (VMAT) Amintransporters durch Amphetamin, Methylphenidat und Atomoxetin NET DAT VMAT Amphetamin Methylphenidat Atomoxetin

18 Präsynaptisches Neuron DOPAC Abbau in der Glia zu HVS DOPAC Mito MAO Vesikel Tyr TH DOPA DDC Tyrosin H + DA NA DA 5-HT H + activ. inhib. DA DA release - DA D 2 -Rezeptor Amphetamine hemmen den vesikulären Transporter Amphetamine hemmen DAT und NET Dopamin- Transporter DA Abbau in der Glia zu HVS (via COMT) G D 1 -, D 5 -Rezeptoren s AC G i D 2 -, D 3 -, D 4 -Rezeptoren K + - Kanäle Postsynaptisches Neuron

19 Orale Gabe von 60 mg Methylphenidat reduziert DAT-Verfügbarkeit Measures of dopamine D2 (DA D2) receptor availability (B max /K d ) in striatum after placebo and after oral MP. The decreases in B max /K d in striatum with oral MP reflect the increases in extracellular DA. MP, methylphenidate hydrochloride; DA, dopamine. Volkow et al., Biol Psychiatry (2005)

20 Behandlung mit Methylphenidat reduziert erhöhte DAT-Dichte Krause, K.H. et al. The dopamine transporter and neuroimaging in attention deficit hyperactivity disorder. Neurosci Biobehav Rev 27: (2003) Vlies, J.S. et al. Methylphenidate down-regulates the dopamine receptor and transporter system in children with attention deficit hyperkinetic disorder (ADHD) Neuropediatrics 34: (2003) cave: nicht ganz auszuschließender direkter Effekt von noch vorhandenem Methylphenidat (Bindung) auf die Verfügbarkeit von DAT nach Spencer et al., (2002)

21 Hemmung des neuronalen Dopamin (DAT)- bzw. Noradrenalin (NET)- Transporters und des vesikulären (VMAT) Amintransporters durch Amphetamin, Methylphenidat und Atomoxetin NET DAT VMAT Amphetamin Methylphenidat Atomoxetin

22 Präsynaptisches Neuron DOPAC Abbau in der Glia zu HVS DOPAC Mito MAO Vesikel Tyr TH DOPA DDC Tyrosin H + DA NA DA 5-HT H + activ. inhib. DA DA release - DA D 2 -Rezeptor Amphetamine hemmen den vesikulären Transporter Amphetamine hemmen DAT und NET Dopamin- Transporter DA Abbau in der Glia zu HVS (via COMT) G D 1 -, D 5 -Rezeptoren s AC G i D 2 -, D 3 -, D 4 -Rezeptoren K + - Kanäle Postsynaptisches Neuron

23 Atomoxetin im Vergleich zu Desipramin Atomoxetin k i (nmol/l) Desipramin NET 5 4 DAT 1500 > SERT H 1 > α 1 > HT 2 > M > N + -Kanal-Blocker +++

24 Guanfacin bei ADHD Alpha2- Agonist ähnlich Clonidin Antihypertensivum (Estulic) Relative Selektivität für postsynaptische Alpha2A-Rezeptoren im ZNS, weniger Blutdrucksenkung und Sedation Postsynaptsche Alpha2A-Rezeptoren im präfrontalen Kortex vermitteln Effekte von Noradrenalin auf Kognition und Aufmerksamkeit

25 Methylphenidat, Atomoxetin, Guanfacin, ähnliche therapeutische Effekte bei ADHD, aber unterschiedliche Targets Der NET übernimmt im präfrontalen Cortex die Aufgabe des DAT Promiskuität des NET auch in anderen Strukturen Weitgehende funktionelle Quervernetzung der drei aminergen Systeme im Gehirn (Noradrenalin, Serotonin, Dopamin)

26 Effekt von Atomoxetin auf die extrazelluläre Noradrenalin(NE)- und Dopamin(DA)- Konzentration im prefrontalen Cortex der Ratte Bymaster et al., Neuropsychopharmacol (2002)

27 Effekte von Atomoxetin und Methylphenidat auf die extrazelluläre Dopaminkonzentration in verschiedenen Regionen des Rattenhirns Bymaster et al., Neuropsychopharmacol (2002)

28 Limbisches System Thalamus Neostriatum Hypothalamus Nucleus infundibularis Area tegmentalis ventralis Substantia nigra Locus coeruleus Hypophyse Mesencephalon Nuclei raphes Kleinhirn Noradrenerge Zellkörper Serotoninerge Zellkörper Dopaminerge Zellkörper Pons Medulla oblongata Rückenmark Die drei catecholaminergen Transmittersysteme regulieren überlappend viele Hirnregionen

29 Die drei Systeme sind funktionell miteinander verschaltet 5-HT2A for NE neurons 5-HT2C for DA neurons

30 Spezifität bzw. Promiskuität der Amintransporter Noradrenalintransporter (NET) Dopamin > Noradrenalin > Adrenalin Dopamintransporter (DAT) Dopamin >> Noradrenalin > Adrenalin

31 Von der pharmakokinetischen Basis zur individuellen Therapieresponse: Klare Konzepte für den Behandlungserfolg 1. Passende Neurobiologie 2. Klare pharmakologische Target 3. Unterschiedliche Pharmakokinetik Prof. Dr. W.E. Müller Pharmakologisches Institut f. Naturwissenschaftler Biozentrum der J. W. Goethe-Universität Frankfurt am Main

32 Metabolismus Pharmakokinetik von MPD Wirkstoff ist Gemisch aus 2 Enantiomeren (d- + l-threo) Therapeutische Wirkung beruht auf d-methylphenidat Vollständige Resorption von Methylphenidat nach oraler Gabe Elimination über Hydrolyse durch Esterasen Interindividuelle Variabilität im first-pass-metabolismus bedingt Bioverfügbarkeit zwischen 11 und 53 % Schnelle Eliminaton (t1/2 ca. 2h) bedingt kurze Wirkdauer

33 Relativ kleine interindividuelle Varianz der Parmakokinetik von Methylphenidat (nach Markowitz et al. 2000) AUC, terminal elimination phase half-lives, time to maximum concentration (tmax), and maximum concentration (Cmax) for methylphenidate for six healthy subjects administered a single oral dose of MPH followed 30 min later by 0.6 g/kg ETOH over 15 min. AUC Apparent Half-life t max C max ng/ml/h h h ng/ml NO JB RH JW KP LB Mean S.D

34 Plasmaspiegelverläufe von Methylphenidat bei Kindern mit ADHS 3 x tägl. 10 mg (schnelle Freisetzung) bzw. 1 x tägl. 36 mg (langsame Freisetzung, Oros -Technologie, Concerta ) Volkow et al., Am J Psychiatry (2003) 160:

35 Handelspräparate mit verzögerter Freisetzung von Methylphenidat Präparat Dosisstärke IR/ER Galenik Wirkstoff: Methylphenidat Concerta 18, 36, 54 mg 22/78 OROS Medikinet retard 10, 20 mg 50/50 Mikropellets (ph) Equasym 10, 20, 30 mg 30/70 Mikropellets Ritalin LA 20, 30, 40 mg 50/50 Mikropellets nach Trenk, 2006

36 Die unproblematische Pharmakokinetik von Atomoxetin (Strattera ) aber therapeutische Wirksamkeit benötigt Wochen (ähnlich wie bei Guanfacin) Resorption 100 % Bioverfügbarkeit 94-63% t max Eliminationshalbwertszeit Metabolismus 1-2 h 5h (20 h - langs. Metab.) Cytochrom P450 2D6 (cave: 2D6-Inhibitoren wie Paroxetin

37 Relativ kleiner therapeutischer Plasmaspiegelbereich von Methylphenidat Swanson and Volkow, 2003

38 Spencer et al.2006 Klare Beziehung zwischen Plasmaspiegel von Methylphenidat und DAT-Okkupation Raw Data Dopamine Transporter Occupancy (%) Immediate release (max.14.1 ± 3.7) Osmotic release (max ± 4.7) Die Wirkung von Atomoxetin am Noradrenalin-Transporter (NET) wäre ungefähr hier. Correlation of Dopamine Transporter Receptor Occupancy and Plasma d-methylphenidate Concentrations in Healthy Subjects After Receipt of a Single Dose of Immediate-Release (N=6) or Osmotic-Release (N=6) Methylphenidate Plasma d-methylphenidate Concentration (ng/ml)

39 Von der Pharmakokinetischen Basis zur individuellen Therapieresponse: Klare Konzepte für den Behandlungserfolg Zusammenfassung: - Target aller ADHS Medikamente sind zentrale dopaminerge und noradrenerge Mechanismen in verschiedenen Hirnarealen ungeachtet des spezifischen Primärmechanismus - Nur für Methylphenidat gilt die akute und direkte Beziehung zwischen Dosis und Wirkung und die damit verbundene hervorragende Steuerbarkeit Prof. Dr. W.E. Müller Pharmakologisches Institut f. Naturwissenschaftler Biozentrum der J. W. Goethe-Universität Frankfurt am Main