Niedermolekulare Heparine in der Onkologie

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1 Special Niedermolekulare Heparine in der Onkologie ANDREAS TIEDE UND ARNOLD GANSER, MEDIZINISCHE HOCHSCHULE HANNOVER Tumorpatienten haben ein deutlich erhöhtes Risiko, thromboembolische Ereignisse zu erleiden. Tumorpatienten haben ein deutlich erhöhtes Risiko, thromboembolische Ereignisse zu erleiden. Dieser Artikel gibt einen Überblick über Aspekte der Primärprophylaxe bei operativ und konservativ behandelten Krebspatienten sowie über die Sekundärprophylaxe nach einem ersten thromboembolischen Ereignis. Darüber hinaus wird der mögliche Einfluss niedermolekularer Heparine (NMH) auf das Fortschreiten der Krebserkrankung diskutiert. Dieser so genannte Heparin-Antitumoreffekt scheint unabhängig von der Antikoagulation zu sein und eröffnet möglicherweise neue Wege in der Behandlung von Tumorpatienten. Primärprophylaxe Etwa jeder siebte Krebspatient verstirbt an einer Lungenembolie [19]. Bei 60 % der Patienten war die Erkrankung zu diesem Zeitpunkt in einem limitierten Stadium, so dass die thromboembolische Komplikation tatsächlich als lebensver kürzend angesehen werden muss. Auch ein überlebtes thromboembolisches Ereignis ist bei Tumorerkrankungen mit einer schlechteren Prognose assoziiert, wenngleich die Kausalität dieses Zusammenhangs unklar ist. So beträgt die Ein- Jahres-Überlebens-Rate (1-JÜR) von Tumorpatienten mit einem thromboembolischen Ereignis bei Erstdiagnose 12 %, die von Patienten ohne ein solches Ereignis 36 % [22]. Eine wirkungsvolle Thromboseprophylaxe scheint vor diesem Hintergrund selbstverständliche Not wendigkeit zu sein. Eine wirkungsvolle Thromboseprophylaxe scheint vor diesem Hintergrund selbstver ständliche Notwendigkeit zu sein. Die Umsetzung in der täglichen Praxis ist jedoch sehr heterogen, wie durch die FRONTLINE-Erhebung im Jahr 2003 dokumentiert wurde [9]. So gaben seinerzeit mehr als 40 % der Ärzte an, bei weniger als 5 % ihrer Tumorpatienten eine Thromboseprophylaxe durchzuführen; 20 % der Ärzte taten dies bei mehr als der Hälfte ihrer Patienten. 8 Vascular Care 1/2008 Vol. 14

2 Zum Teil liegt diese Heterogenität in der Natur der Sache: Ärzte unterschiedlicher Fachrichtungen in verschiedenen Versorgungseinrichtungen behandeln Patienten mit einem sehr unterschiedlichen Thromboserisiko. Zum Teil spiegelt die Heterogenität in der Durchführung der Thromboseprophylaxe aber auch einen Mangel an aussagekräftigen Studien und Leitlinien wider. Die Entwicklung von Leitlinien zur Thromboseprophylaxe ist in der Chirurgie besonders weit fortgeschritten; dort werden vergleichsweise homogene Patientenkollektive gut standardisierten Eingriffen unterzogen. Niedermolekulare Heparine (NMH) erreichen hier eine Risikore duktion von bis zu 70 %. Auch in der Inneren Medizin belegen Studien die Effizienz einer Thromboseprophylaxe durch niedermolekulare Heparine mit einer Risikoreduktion von bis zu 50 %. In diese Studien wurden zu einem geringen Teil auch onkologische Patienten eingeschlossen, sofern die Einschlusskriterien erfüllt waren: (I) Herzinsuffizienz NYHA III/IV oder (II) eine akute respiratorische Erkrankung oder (III) eine akute entzündliche Erkrankung neben mehr als einem gleichzeitig bestehenden Risikofaktor (z.b. Alter >75 Jahre, Übergewicht, Varizen, Hormoneinnahme, chronische Herz- oder Lungenerkrankung). Studien, die speziell auf onkologische Patienten zugeschnitten sind, gibt es jedoch kaum. Basierend auf diesem Datenmangel gibt die ACCP-Leitlinie (American College of Chest Physi cians) für die Thromboseprophylaxe bei Krebspatienten nur eine sehr allgemeine em p feh lung: Diese solle im Kontext operativer bzw. konserva tiver Therapiesituationen entsprechend den empfehlungen für die Chirurgie bzw. Innere Medizin erfolgen [7]. Dementsprechend geht ein Malig nom als prädispositioneller Risiko faktor ein, rechtfertigt aber nicht per se eine medikamentöse Thromboseprophylaxe. Auch in der Inneren Medizin belegen Studien die Effizienz einer Thromboseprophylaxe durch niedermolekulare Heparine mit einer Risikoreduktion von bis zu 50 %. Tabelle 1: Primärprophylaxe thromboembolischer Ereignisse bei Krebspatienten. Empfehlung des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) [24] Stationär Poststationär Gesicherte oder vermutete Tumorerkrankung Keine Kontraindikation zur Antikoagulation: medikamentöse Prophylaxe (Dalteparin 1x tgl I.E., Enoxaparin 1x tgl. 40 mg, Tinzaparin 1x tgl I.E. oder 75 I.E./kg, Fondaparinux 1x tgl. 2,5 mg oder UFH 3x tgl I.E.) Vorhandene Kontraindikation zur Antikoagulation: mechanische Prophylaxe Gesicherte Tumorerkrankung Stationär medikamentöse Prophylaxe erfolgt Postoperativ: Fortsetzung bis zu 4 Wochen erwägen Konservativ: nicht generell, aber in Hochrisikosituationen Fortsetzung erwägen (z.b. thrombogene Chemotherapie) Vascular Care 1/2008 Vol. 14 9

3 Special Die kürzlich überarbeitete NCCN-Leitlinie (National Comprehensive Cancer Network) geht hier deutlich weiter und empfiehlt für alle stationär aufgenommenen Patienten mit gesicherter oder vermuteter Krebserkrankung eine Thromboseprophylaxe mit niedermolekularen Heparinen (NMH) oder unfraktioniertem Heparin (UFH), sofern hierfür keine Kontraindikation vorliegt (Tab. 1) [24]. Im poststationären Bereich sollte die Fortführung einer Thromboseprophylaxe erwogen werden, insbesondere nach Operationen, bei zusätzlichen individuellen Risikofaktoren oder bei Durchführung besonders thrombogener Chemotherapie. Die Leitlinie konkretisiert auch die erwähnten Kontraindikationen einer Antikoagulation (Tab. 2); diese sind dabei überwiegend als relative Kontraindikationen anzusehen, die in vielen Fällen nach entsprechender Risikoabwägung hinter den Vorteilen einer Thromboseprophylaxe zurücktreten können. Bei ausschließlich ambulant durchgeführter konservativer Tumortherapie wird keine generelle Thromboseprophylaxe empfohlen. Allerdings ist dies für besondere Therapien durchaus zu hinterfragen, so zum Beispiel bei der kombinierten Hormon- und Chemotherapie bei Patientinnen mit Mammakarzinom: Hier steigt die kumulative Inzidenz symptomatischer Thrombosen auf ca. 5 % [6]. Zur Effizienz einer länger dauernden Primärprophylaxe in dieser Situation gibt es kaum Daten; eine generelle Empfehlung kann deshalb nicht gegeben werden. In den ersten Wochen nach der Operation und bei anderweitig bedingter Immobilisation scheint das Risiko besonders hoch zu sein, so dass in diesen Phasen eine medikamentöse Thromboseprophylaxe gerechtfertigt ist. Darüber hinaus wird meist ein individualisiertes Vorgehen empfohlen, das bei hohem Risiko auch den verzögerten Start bzw. ein Pausieren der Hormontherapie beinhalten kann [8]. Tabelle 2: Kontraindikationen zur prophylaktischen oder therapeutischen Antikoagulation bei Tumorpatienten. Empfehlung des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) [24] Kürzliche Blutung im Zentralnervensystem Intrakranielle oder intraspinale Läsion (z.b. Metastase) mit hohem Blutungsrisiko Aktive schwere Blutung ( >2 Erythrozytenkonzentrate in 24 Std.) Chronische, klinisch bedeutsame Blutung Thrombozytopenie ( < µl) Schwerwiegende Thrombozytopathie (z.b. Urämie, Medikamente, dysplastische Hämatopoese) Kürzliche große Operation mit hohem Blutungsrisiko Gerinnungsstörung Spinalanästhesie oder Lumbalpunktion Hohes Risiko zu stürzen 10 Vascular Care 1/2008 Vol. 14

4 Die Vielzahl neuer antineoplastischer Substanzen und onkologischer Therapieverfahren lässt vermuten, dass die Risikobewertung in Bezug auf thromboembolische Komplikationen und die daraus abzuleitenden Maßnahmen zur Primärprophylaxe in den nächsten Jahren noch komplizierter werden. So ergab sich beispielsweise unter der Therapie des multiplen Myeloms mit Thalidomid eine deutliche Erhöhung des Risikos venöser thromboembolischer Ereignisse [25], das überraschenderweise durch eine Primärprophylaxe mit Acetylsalicylsäure deutlich gesenkt werden kann [4]. Es wird angenommen, dass die Thrombogenität von Thalidomid auf einer Thrombozyten-Aktivierung beruht, so dass im Gegensatz zu den sonst im Vordergrund stehenden Mechanismen der Thromboseentstehung und -prophylaxe hier möglicherweise eine antithrombozytäre Therapie sinnvoll ist. Da jedoch noch keine vergleichenden Studien vorliegen, empfiehlt die Ende 2007 erschienene Leitlinie der American Society of Clinical Oncology eine Thromboseprophylaxe mit Antikoagulanzien wie NMH oder Warfarin für Patienten mit multiplem Myelom, die eine Chemotherapie mit Thalidomid oder Lenalidomid erhalten. Sekundärprophylaxe Patienten mit Tumorerkrankungen haben nach einem ersten thromboembolischen Ereignis ein etwa dreifach höheres Rezidivrisiko im Vergleich zu Patienten ohne Tumorerkrankung. Deshalb gibt die aktuelle ACCP-Leitlinie vor, die Antikoagulation in der Sekundärprophylaxe zeitlich unbefristet durchzuführen bzw. bis die Tumorerkrankung geheilt ist [5]. In den ersten drei bis sechs Monaten wird dabei die Verwendung von NMH angeraten. Diese Empfehlung beruht überwiegend auf den Daten der CLOT-Studie (Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer [11]), die eine Überlegenheit von Dalteparin gegenüber der oralen Antiko agulation mit Vitamin-K-Antagonisten belegen konnte. In dieser Studie erhielten 676 Patienten mit verschiedenen Tumoren nach einem akuten thromboembolischen Ereignis zunächst Dalteparin (1x tgl. 200 I.E./kg KG) für vier Wochen gefolgt von Dalteparin (1x tgl. 150 I.E./kg KG) für fünf Monate (Dalteparin-Arm) oder Dalteparin (1x tgl. 200 I.E./kg KG) für fünf bis sieben Tage gefolgt von einer überlappend begonnenen oralen Antikoagulation mit Warfarin für sechs Monate (Standardarm). Die Häufigkeit rekurrenter thromboembolischer Ereignisse war unter Dalteparin im Vergleich zum Standardarm um mehr als die Hälfte geringer (Hazard Ratio 0,48, 95 %-Konfidenz-Intervall CI 0,30 bis 0,77). Die Vielzahl neuer antineoplastischer Substanzen und onkologischer Therapieverfahren lässt vermuten, dass die Risikobewertung in Bezug auf thromboembolische Komplikationen und die daraus abzuleitenden Maßnahmen zur Primärprophylaxe in den nächsten Jahren noch komplizierter werden. Die Häufigkeit rekurrenter thromboembolischer Ereignisse war unter Dalteparin im Vergleich zum Standardarm um mehr als die Hälfte geringer. Vascular Care 1/2008 Vol

5 Special Weitere Untersuchungen haben gezeigt, dass die Langzeittherapie mit Dalteparin bei Tumor patien ten nicht zu einer Akku mulation führt [12] und auch bei Metastasen in Leber und Zentralnervensystem durchführbar und sicher ist. Die NCCN-Leitlinie zur Therapie und Prophylaxe thromboembolischer Er eignisse bei Krebs patienten gibt auch für die Sekundärprophylaxe Hinweise, die eine gute Ergänzung zur ACCP-Leit linie darstellen. Bezüglich der Häufigkeit von Blutungskomplikationen bestand kein signifikanter Unterschied. Ebenso war die Überlebensrate der Patienten in beiden Armen etwa gleich. In einer Post-hoc- Analyse zeigte sich jedoch bei Patienten mit nicht metastasierter Erkrankung ein signifikanter Überlebensvorteil unter Dalteparin (1-JÜR 80 %) im Vergleich zu Warfarin (64 %). Weitere Untersuchungen haben gezeigt, dass die Langzeittherapie mit Dalteparin bei Tumorpatienten nicht zu einer Akkumulation führt [12] und auch bei Metastasen in Leber und Zentralnervensystem durchführbar und sicher ist [17]. Für die Praxis in Deutschland muss jedoch beachtet werden, dass Dalteparin in der Therapie und Sekundärprophylaxe thromboembolischer Ereignisse derzeit noch nicht zugelassen ist. Eine französische Studie hat die Sekundärprophylaxe von thromboembolischen Ereignissen bei 146 Tumorpatienten mit Enoxaparin (1x tgl. 1,5 mg/kg KG) im Vergleich zur oralen Antikoagulation mit Warfarin untersucht [16]. Der in dieser Studie gewählte kombinierte Endpunkt (schwere Blutungskomplikation oder thromboembolisches Rezidiv in 3 Monaten) trat in der Enoxaparin-Gruppe bei 10 % (95 %-CI 4-20 %) und unter Warfarin bei 21 % (95 %-CI %) der Patienten auf; dieser Unterschied erreichte allerdings wegen der geringeren Patientenzahl keine statistische Signifikanz (p=0,09). Als Teil der kanadischen LITE-Studie (Longterm Innovations in Treatment Program) wurden als geplante Subgruppe auch 200 Tumorpatienten nach einem ersten thromboembolischen Ereignis randomisiert, eine Sekundärprophylaxe mit Tinzaparin (1x tgl. 175 I.E./kg KG) oder Warfarin zu erhalten. Rezidivereignisse traten unter Tinzaparin (7 %) signifikant seltener auf als unter Warfarin (16 %, Unterschied -9 %, 95 %-CI für den Unterschied -21,7 bis -0,7 %). Bezüglich Blutungskomplikationen und Überlebensraten wurde kein signifikanter Unterschied festgestellt. Aufgrund der Ergebnisse dieser Studien wird heute die Verwendung von NMH für die Sekundärprophylaxe thromboembolischer Ereignisse bei Tumorpatienten empfohlen. Die NMH-Sekundärprophylaxe ist im Vergleich zur oralen Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten mit einer 50 %-igen Reduktion des Rezidivrisikos verbunden. Die NCCN-Leitlinie zur Therapie und Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse bei Krebspatienten gibt auch für die Sekundärprophylaxe Hinweise, die eine gute Ergänzung zur ACCP- Leitlinie darstellen [24]. Als relative Kontraindikationen für die Antikoagulation werden hier die gleichen Merkmale wie in der Primärprophylaxe aufgeführt (Tab. 2). Allerdings kann in der Sekundärprophylaxe wegen des höheren Blutungsrisikos unter therapeutischer Heparin-Dosis und wegen des höheren Thromboserisikos nach einem thromboembolischen Erstereignis die individuelle Abwägung wesentlich schwieriger sein. Hier können Leitlinien nur sehr begrenzt Hilfestellung geben; vielmehr muss die Therapie individuell und unter Beachtung der Patientenpräferenz festgelegt und engmaschig überwacht werden. Anhaltspunkte gibt die NCCN-Leitlinie auch für die Behandlung bzw. Nicht-Behandlung von thromboembolischen Ereignissen bei Patienten in finalen Krankheitsstadien. 12 Vascular Care 1/2008 Vol. 14

6 Antitumorwirkung der Heparine: biologische Plausibilität Heparine gehören zur Familie der Glukosaminoglykane. Über eine spezifische Pentasaccharid-Sequenz binden Heparine an Antithrombin und beschleunigen so die Inhibition von Proteasen der Gerinnungskaskade, insbesondere von Thrombin und Faktor Xa. Darüber hinaus interagieren sie jedoch mit einer Vielzahl anderer Proteine und Moleküle, darunter Zelloberflächenrezeptoren, Zytokine und Wachstumsfaktoren, hydrolytische Enzyme und Matrixprotein. Diese Interaktionen sind Resultat physikochemischer Eigenschaften der Heparine, die durch die Glykansequenz, das Sulfatierungsmuster, die Molekülgröße sowie die Oberflächenladung und deren Verteilung bestimmt werden. Andere Glukosaminoglykane, darunter Heparansulfat, Chrondroitin-4-Sulfat, Chondroitin-6-Sulfat, Dermatansulfat und Hyaluronsäure, interagieren ebenfalls mit vielen der genannten Strukturen. Das Fortschreiten oder die Unterdrückung einer Tumorerkrankung ist ein komplexer biologischer Prozess, in den zahlreiche fundamentale biologische Vorgänge eingreifen: die Regulation von Proliferation und Apoptose von (Tumor-)Zellen, die Kontrolle entarteter Zellen durch das Immunsystem, die Ablösung von Zellen aus dem Zellverband, lokale Invasion, Gefäßinvasion sowie am Ort einer Metastase die Extravasation, Proliferation und Angiogenese. Heparine greifen in viele dieser Prozesse ein, ohne dass der Nettoeffekt auf das Fortschreiten der Tumorerkrankung von vornherein vorhersagbar wäre. So zeigte Norrby in einem exzellenten Review, dass Heparine sowohl positiv als auch negativ in die Regulation der Angiogenese eingreifen können, ab hängig vom angiogenetischen Stimulus wie auch vom experimentellen System, in dem die Untersuchung erfolgt [18]. Aufgrund dieser Komplexität kann der Nettoeffekt einer Heparin-Therapie auf das Fortschreiten einer Tumorerkrankung letztlich nur in vivo untersucht werden. Hier konnte in zahlreichen Modellen der spontanen Metastasierung von subkutanen Tumoren bzw. der hämatogenen Metastasierung von intervenös applizierten Tumorzellen gezeigt werden, dass Heparine den Tumorprogress überwiegend inhibieren [21]. Abhängig vom experimentellen System stehen dabei bestimmte Aspekte der Heparin-Wirkung im Vordergrund, z.b. die Inhibition der Bindung von Tumorzellen an Selektine in einem Modell der hämatogenen Metastasierung [23]. Diese Effekte sind unabhängig bzw. separierbar von der antikoagulatorischen Wirkung der Heparine. Ferner sind sie stark abhängig von physikochemischen Eigenschaften der verschiedenen Heparine, darunter insbesondere von der Kettenlänge. Eine Verallgemeinerung von Effekten eines bestimmten NMH auf andere ist deshalb nicht vertretbar. Heparine greifen in viele dieser Prozesse ein, ohne dass der Netto effekt auf das Fortschreiten der Tumorerkrankung von vornherein vorhersagbar wäre. Abhängig vom experimentellen System stehen dabei bestimmte Aspekte der Heparin-Wirkung im Vordergrund, z.b. die Inhibition der Bindung von Tumorzellen an Selektine in einem Modell der hämatogenen Metastasierung. Vascular Care 1/2008 Vol

7 Special FAMOUS MALT Medianes Gesamtüberleben Antitumorwirkung der Heparine: klinische Daten In zwei kürzlich erschienenen Metaanalysen wurden die derzeit verfügbaren Daten zum Effekt von NMH [13] bzw. Heparin allgemein [1] auf das Überleben von Patienten mit soliden Tumoren ausgewertet. Demnach stehen zur zeit vier Studien zur Verfügung, in denen die Wirksamkeit von NMH randomisiert gegen Plazebo untersucht wurde (Tab. 3 und Abb.). Abbildung: NMH zur Verlängerung des Überlebens bei Tumorpatienten, die keine andere Indikation zur Antikoagulation haben. Abkürzungen und Referenzen: FAMOUS: Fragmin in Advanced Malignancy Outcome Study [10]; MALT: Malignancy and Low-molecular Weight Heparin Therapy [11]; Mayo Clinic und North Central Cancer Treatment Group [20]; SCLC: Erstlinientherapie bei kleinzelligem Bronchialkarzinom (Altinbas et al., [3]). p=0,021 n.s. NMH Plazebo In die größte dieser Studien, FAMOUS (Fragmin in Advanced Malignancy Outcome Study), wurden 385 Patienten mit verschiedenen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Tumorerkrankungen, die eine Lebenserwartung von mindestens drei Monaten hatten, eingeschlossen [10]. Das primäre Studienziel, die Gesamtüberlebensrate mit Dalteparin signifikant zu verbessern, wurde nicht erreicht: Die 1-JÜR be - trug unter Dalteparin 46 % versus 41 % unter Plazebo, in der Dalteparin-Gruppe ergab sich eine mediane Überlebenszeit von 10,8 Monaten im Vergleich zu 9,1 Monaten im Plazebokollektiv. Allerdings erbrachte eine Subgruppenanalyse der Patienten, die länger als 17 Monate überlebten, einen Vorteil für die Dalteparin-Gruppe: Hier konnte die mediane Überlebenszeit durch Dalteparin signifikant auf 43 Monate im Vergleich zu 24 Monaten im Plazeboarm verlängert werden. Die MALT-Studie (Malignancy and Low-molecular Weight Heparin Therapy) ergab bei 302 Patienten mit verschiedenen inkurablen soliden Tumoren eine Verlängerung der medianen Überlebensdauer von 6,6 Monaten (Plazebo) auf 8,0 Monate (Nadroparin) [10]. Auch in dieser Studie profitierten Patienten mit einer längeren Lebenserwartung stärker von der Therapie mit NMH; der deutlichste Effekt auf die Überlebenskurve war dementsprechend zwischen zwölf und 48 Monaten nach Randomisation zu beobachten. Das ist umso bemerkenswerter, als in dieser Studie die NMH-Therapie nur für sechs Wochen erfolgte. MAYO Clinic n.s. SCLC p=0, Monate 14 Vascular Care 1/2008 Vol. 14

8 Eine Studie der Mayo Clinic und der North Central Cancer Treatment Group, die ähnlich wie die beiden europäischen Studien geplant war, jedoch nach Randomisation von 141 Patienten vorzeitig abgebrochen wurde, zeigte keinen Überlebensvorteil unter der Behandlung mit Dalteparin im Vergleich zu Plazebo [20]. Am deutlichsten ausgeprägt erscheint der antitumoreffekt der NMH beim kleinzelligen Bronchialkarzinom (SCLC). In einer türkischen Studie erhielten 84 Patienten in der Erstlinientherapie eine Chemotherapie mit Cyclophosphamid, Epirubicin und Vincristin (CEV) in sechs Zyklen mit dreiwöchigen Abständen, be gleitet von Dalteparin bzw. Plazebo für die Zeit der Chemotherapie (18 Wochen) bzw. bis zum Progress. Patienten, die unter dieser Therapie nicht progredient waren, erhielten eine lokale Nachbestrahlung sowie bei kompletter Remission auch eine prophylaktische ZNS-Bestrahlung. Das mediane Gesamtüberleben war unter Dalteparin (13 Monate) im Vergleich zu Plazebo (8 Monate) signifikant verlängert [3]. Der Effekt war bei Patienten im Stadium der limitierten erkrankung deutlicher ausgeprägt als bei Patienten mit extensiver Erkrankung. Ähnliche Resultate zeigte eine französische Studie unter Verwendung von unfraktioniertem Heparin [14]. In der Metaanalyse der vier Studien mit NMH, die insgesamt 898 Patienten umfassen, zeigt sich eine signifikante Reduktion der Ein-Jahres- Sterblichkeit (relatives Risiko 0,87, 95 %-Konfidenzintervall 0,77-0,99, p=0,04) sowie der Zwei-Jahres-Sterblichkeit (relatives Risiko 0,9, 95 %-Konfidenzintervall 0,84-0,97, p=0,007) [13]. Mit Ausnahme der Studien beim SCLC waren vor allem Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, meist Stadium III und IV, eingeschlossen. Innerhalb dieses Patientenkollektivs scheinen Patienten mit weniger fortgeschrittener Erkrankung stärker zu profitieren als Patienten mit weit fortgeschrittener Erkrankung [1]. Das Risiko milder bzw. schwerwiegender Blutungs komplikationen ist gegenüber Plazebo leicht, aber nicht signifikant erhöht. Ferner zeigt sich in der Metaanalyse zweier Studien, die auch thromboembolische Ereignisse registrierten, dass diese zwar nicht signifikant um etwa 40 % reduziert werden, die erzielte Reduktion jedoch keine ausreichende Erklärung für den Überlebensvorteil unter NMH darstellt. Dies wird auch dadurch deutlich, dass mit einer therapeutisch dosierten oralen Antikoagulation bei Tumorpatienten keine vergleichbaren Resultate bezüglich der Überlebenszeitverlängerung erzielt werden [2]. Tabelle 3: Plazebokontrollierte Studien zum Einfluss von NMH auf das Überleben von Tumorpatienten Studie bzw. Autor, Jahr Eingeschlossene Erkrankungen Intervention Ref. FAMOUS Kakkar, 2004 Tumoren von Mamma, Lunge, Pankreas, Leber, Ovar, Uterus, Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt (Stadium III/IV, Lebenserwartung > 3 Monate) Dalteparin I.E./Tag für 1 Jahr [10] MALT Klerk, 2005 Breites Spektrum nicht kurabler Tumoren, Lebenserwartung > 1 Monat Nadroparin therapeutisch für 2 Wochen, dann prophylaktisch für 4 Wochen [11] Mayo Clinic Sideras, 2006 Verschiedene fortgeschrittene Tumoren, mit Lebenserwartung > 3 Monaten, ECOG 0-2 Dalteparin I.E./Tag, Dauer unklar [20] Altinbas, 2004 Kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC), limitierte und extensive Stadien, ECOG 0-2 Dalteparin I.E./Tag für 18 Wochen [3] Vascular Care 1/2008 Vol

9 Special In der Sekundärprophylaxe nach einem thromboembolischen Erstereignis wird bei Krebspatienten die Antikoagula tion mit NMH angeraten, da NMH in Studien einer oralen Antikoagu lation mit Vitamin-K- Antagonisten über legen war. Fazit für die Praxis Krebspatienten haben ein erhöhtes Risiko thromboembolischer Ereignisse. Die maligne Erkrankung sollte deshalb bei der Entscheidung zur Thromboseprophylaxe immer als zusätzlicher individueller Risikofaktor berücksichtigt werden. In der NCCN- Leitlinie wird empfohlen, dass alle stationär aufgenommenen Krebspatienten eine medikamentöse Thromboseprophylaxe erhalten, sofern keine Kontraindikationen vorliegen. In der Sekundärprophylaxe nach einem thromboembolischen Erstereignis wird bei Krebspatienten die Antikoagulation mit NMH angeraten, da NMH in Studien einer oralen Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten überlegen war. Über die Thromboseprophylaxe hinaus scheinen Heparine einen Einfluss auf den Verlauf der Tumorerkrankung zu haben, von dem vor allem Patienten in limitierten Tumorstadien sowie Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom profitieren. Literatur [1] Akl E, van Doormaal F, Barba M, Kamath G, Kim S, Kuipers S, Middeldorp S, Yosuico V, Dickinson H, Schunemann H: Parenteral anticoagulation for prolonging survival in patients with cancer who have no other indication for anticoagulation. Cochrane Database Syst Rev (2007) CD [2] Akl EA, Kamath G, Kim SY, Yosuico V, Barba M, Terrenato I, Sperati F, Schunemann HJ: Oral anticoagulation for prolonging survival in patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev (2007) CD [3] Altinbas M, Coskun HS, Er O, Ozkan M, Eser B, Unal A, Cetin M, Soyuer S: A randomized clinical trial of combination chemotherapy with and without low-molecular-weight heparin in small cell lung cancer. J Thromb Haemost 2 (2004) [4] Baz R, Li L, Kottke-Marchant K, Srkalovic G, McGowan B, Yiannaki E, Karam MA, Faiman B, Jawde RA, Andresen S, Zeldis J, Hussein MA: The role of aspirin in the prevention of thrombotic complications of thalidomide and anthracycline-based chemotherapy for multiple myeloma. Mayo Clin Proc 80 (2005) [5] Büller HR, Agnelli G, Hull RD, Hyers TM, Prins MH, Raskob GE: Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 126 (2004) 401S 428S [6] Fisher B, Costantino J, Redmond C, Poisson R, Bowman D, Couture J, Dimitrov NV, Wolmark N, Wickerham DL, Fisher ER, et al.: A randomized clinical trial evaluating tamoxifen in the treatment of patients with node-negative breast cancer who have estrogenreceptor-positive tumors. N Engl J Med 320 (1989) [7] Geerts WH, Pineo GF, Heit JA, Bergqvist D, Lassen MR, Colwell CW, Ray JG: Prevention of venous thromboembolism: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 126 (2004) 338S 400S [8] Goyal D, Choudhury A, Lip GY: Thrombotic complications and thromboprophylaxis in breast and gynaecological malignancies. Curr Opin Obstet Gynecol 17 (2005) [9] Kakkar AK, Levine M, Pinedo HM, Wolff R, Wong J: Venous thrombosis in cancer patients: insights from the FRONTLINE survey. Oncologist 8 (2003) Vascular Care 1/2008 Vol. 14

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