Bordetella pertussis ist ein kleines,

Transkript

1 Burkhard Schneeweiß 1 Heinz-Josef Schmitt 2 Carl Heinz Wirsing von König 3 Burghard Stück 4 Bordetella pertussis ist ein kleines, bekapseltes, kokkoides gramnegatives Stäbchenbakterium. Es produziert eine Reihe von Pathogenitäts- und Virulenzfaktoren (Tabelle 1), welche für das Haften an den Zielzellen, für das Umgehen der Wirtsabwehr und für die daraus resultierende Pathogenese des Keuchhustens verantwortlich sind. Epidemiologie Neues über Pertussis und Pertussis-Impfstoffe Nach einer Infektion mit Bordetella pertussis kommt es bei Klein- und Schulkindern zu einer stadienhaft verlaufenden Krankheit mit charakteristischen Hustenanfällen. Bei jungen Säuglingen können Apnoe-Anfälle und plötzlicher Kindstod einzige Krankheitsmanifestation sein, bei Erwachsenen findet man meist nur einen unspezifischen, über Wochen persistierenden Husten. Im frühen Kindesalter sind Komplikationen besonders häufig und teilweise gravierend. Da eine wirksame Therapie fehlt, kommt der aktiven Immunisierung ein besonders hoher Stellenwert zu. Die WHO schätzt die Zahl der jährlichen Erkrankungsfälle weltweit auf rund 40 Millionen, die Zahl der Todesfälle auf rund Nach einer Untersuchung erkrankten im Jahr 1994 in der Bundesrepublik Deutschland mehr als Kindern unter sieben Jahren an Pertussis (17). Es wurden rund 5 bis 10 Todesfälle pro Jahr gemeldet allerdings dürfte die Dunkelziffer wesentlich höher liegen. Studien vom linken Niederrhein (21) belegen eine jährliche Inzidenz von etwa fünf bis sechs Prozent in den ersten sechs Lebensjahren. In den neuen Bundesländern war über viele Jahre hinweg konsequent gegen Pertussis geimpft worden, weswegen dort 1989 insgesamt nur 94 Pertussisfälle registriert wurden (Inzidenz 0,1 je Einwohner) (7). Spätestens 20 Jahre nach der ersten Infektion und/oder nach Impfung gegen Pertussis ist der Mensch wieder voll für eine Infektion mit B. pertussis empfänglich (5, 28). Neuere Arbeiten belegen tatsächlich, daß Erwachsene häufig an Pertussis erkranken und daß sie ein wichtiges Reservoir für den Erreger darstellen (18, 19, 25, 28). Diese Beobachtungen erklären die Forderung, auch Erwachsenen regelmäßig Booster- Dosen eines Pertussis-Impfstoffes zu applizieren. Ziel ist neben dem Individualschutz vor allem auch der Schutz junger (noch ungeimpfter) Säuglinge und die Reduktion der Erregerausbreitung in Gemeinschaftseinrichtungen (Krankenhäuser, Altenheime, Betriebe). Pertussisimpfstoffe Ganzkeimimpfstoffe 1 Abteilung Kinderheilkunde (Direktor: Prof. Dr. med. Burkhard Schneeweiß), Krankenhaus im Friedrichshain, Berlin 2 Klinik für Allgemeine Pädiatrie (Direktor: Prof. Dr. J. Schaub) der Christian-Albrechts- Universität zu Kiel 3 Institut für Hygiene und Laboratoriumsmedizin (Leiter: Priv.-Doz. Dr. med. Carl Heinz Wirsing von König), Klinikum Krefeld 4 Deutsches Grünes Kreuz (Präsident: Prof. Dr. med. Burghard Stück), Marburg Die ersten erfolgreichen Impfversuche gegen Pertussis gehen auf die 20er Jahre unseres Jahrhunderts zurück. Frisch angezüchtete B. pertussis-bakterien wurden inaktiviert und in toto verimpft (daher der Name Ganzkeimimpfstoff, Pg). Ganzkeimimpfstoffe werden meist in Kombination mit Diphtherie- und Tetanustoxoiden appliziert (DTPg). Die Applikation von DTPg ist häufig mit Fieber (seltene Folge: Fieberkrämpfe) und lokalen Reaktionen wie Rötung, Schwellung und Schmerz an der Injektionsstelle verbunden. Ein weiterer Nachteil ist die fehlende Kontrollierbarkeit. Es gibt keinen im Impfstoff meßbaren Bestandteil, der mit Protektion korreliert (23). Es kann daher nicht überraschen, wenn in neueren Studien DTPg-Impfstoffe je nach Hersteller eine Wirksamkeit zwischen 36 und 97 Prozent hatten (8, 9, 20). Azelluläre Pertussis-Impfstoffe Azelluläre Pertussis-Impfstoffe (Pa oder DTPa) bestehen nicht mehr aus ganzen Zellen von B. pertussis, sondern entweder aus zellfreien Extrakten (T-Typ-Impfstoffe, benannt nach dem japanischen Hersteller Takeda) oder aber aus hochgereinigten einzelnen Komponenten des Erregers (B-Typ-Impfstoffe, benannt nach dem japanischen Hersteller Biken). Als Komponenten für Pertussis-Impfstoffe sind PT, FHA, PRN und Agglutinogene verfügbar (Tabelle 1). Verträglichkeit Allen DTPa-Impfstoffen kann man eine ausgezeichnete Verträglichkeit bescheinigen. In einer doppelblind randomisierten Studie wurde Fieber im Rahmen der Grundimmunisierung von Säuglingen mit DTPa nicht häufiger beobachtet als bei Verwendung von DT alleine (6, 8). Größere lokale Reaktionen ( 20 mm) kommen nur noch bei weniger als einem Prozent aller Impflinge vor. Die Rate lokaler Nebenwirkungen steigt zwar mit der Applikation weiterer Impfdosen kontinuierlich an, überschreitet aber nicht zwei Prozent und liegt damit weit unterhalb der lokalen Nebenwirkungsrate von DTPg. Hohes Fieber (höher als 39,5 Grad Celsius) nach DTPa-Applikation zur Grundimmunisierung wurde nur noch bei 0,5 Prozent aller Säuglinge beobachtet. Hypotonhyporeaktive Ereignisse wurden seltener nach DTPa A-3270 (56) Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 49, 6. Dezember 1996

2 als nach DTPg beschrieben 1. Weiterhin ist die Gabe von DTPa nicht mit einem gehäuften Auftreten von Fieberkrämpfen oder von Krämpfen assoziiert gewesen (6). Schutz vor Pertussis Die durch DTPa induzierten Antikörper gegen B. pertussis korrelieren nicht mit einem Schutz vor Erkrankung. Belege für eine protektive Wirkung von DTPa können ausschließlich Tabelle 1 Pathogenitäts- und Virulenzfaktoren von Bordetella pertussis aus klinischen Studien kommen, in denen die Häufigkeit von Pertussis bei Geimpften und bei Ungeimpften dokumentiert und daraus die Wirksamkeit von DTPa berechnet wird. Japanische Erfahrungen Name Abkürzung Struktur Funktion (Synonyma) Filamentöses FHA Adhäsionsprotein an Adhäsion an zilien- Hämagglutinin der Zelloberfläche; bewehrten Epithelien wird auch sezerniert zusammen mit PT Pertactin PRN Membranprotein Adhäsionsfaktor (69kDa OMP) Fimbrien AGGL Zellwand-assoziierte Adhäsionsfaktoren; Adhäsionspili Einteilung in Serotypen (Proteine) durch AGGL 2 und AGGL 3 Pertussistoxin PT Hexamer aus fünf ADP-Ribosylierung (Lymphocytosis- (LPF) Polypeptiden nach dem von G-Proteinen; promoting-factor) A-B-Modell bakterieller dadurch Lymphozytose, Toxine Zellschädigung, Insulinfreisetzung etc. Adhäsion zusammen mit FHA Adenylatzyklase- ACT Proteotoxin Intoxikation von Effektortoxin mit Enzymwirkung zelle der Wirtsabwehr (z. B. Granulozyten) durch intrazelluläres camp Tracheales Zytotoxin TCT kleinmolekulares Ziliostase Glykopeptid Hitzelabiles Toxin HLT Proteotoxin unbekannt; wahrscheinlich Spasmen der glatten Muskulatur Lipooligosaccharid LOS wie Endotoxine Pyrogen, Zytokinfreisetzung (auch Agglutinogen) 1 Hejbel H, Vortrag auf dem International Symposium on Pertussis Vaccine Trials, Rom, 30. Oktober bis 1. November 1995 In Japan wurden DTPa-Impfstoffe seit 1981 routinemäßig eingesetzt, allerdings erst bei Kindern im dritten Lebensjahr. Die Inzidenz der Pertussis sank mittelfristig, allerdings erlaubten diese epidemiologischen Daten keinen Rückschluß auf die Wirksamkeit von DTPa im frühen Säuglingsalter. Weiterhin wurden in Japan rund ein halbes Dutzend verschiedener DTPa-Impfstoffe eingesetzt, so daß sich zwar summarisch eine Protektion durch DTPa belegen ließ, Schutzraten für ein einzelnes Produkt aber nicht angegeben werden konnten. Es gab auch einige kleinere, im wesentlichen retrospektive Studien, die eine Wirksamkeit von DTPa belegten (2, 3, 10, 11, 15). Die Erfahrungen waren aber insgesamt nicht ausreichend, um in westlichen Industrienationen eine Zulassung eines DTPa-Impfstoffes für Säuglinge zu ermöglichen. Erste schwedische Studie Ende der achtziger Jahre wurde in Schweden eine erste kontrollierte Studie mit DTPa durchgeführt. Kinder im Alter von 5 bis 11 Monaten erhielten in doppelblind randomisierter Form zwei Dosen eines Zwei-Komponenten-Impfstoffes (JNIH-6: PT; FHA), einen Monokomponenten- Impfstoff (JNIH-7: PT) oder aber Plazebo (DT). Nach der Entblindung fand sich eine Wirksamkeit 2 von 69 Prozent (95 Prozent KI 47 bis 82 Prozent) für den Zwei-Komponenten- Impfstoff und von 54 Prozent (95 Prozent KI 26 bis 72 Prozent) für den Ein-Komponenten-Impfstoff (1). Diese Schutzraten wurden als zu niedrig angesehen, so daß auch aus dieser Studie keine Zulassung von DTPa resultierte. Die Probanden wurden dann in ungeblindeter Weise weiter beobachtet. Drei Jahre später fanden sich deutlich höhere Protektionsraten (je nach Definition von Pertussis von 77 bis 92 Prozent für den Zwei-Komponenten- und von 65 bis 79 Prozent für den Ein-Komponenten-Impfstoff) (24). Aufgrund der beschriebenen Erfahrungen (Japan; Schweden) erfolgte in westlichen Ländern zunächst eine Zulassung von DTPa-Impfstoffen für Booster-Impfungen wie auch für eine Grundimmunisierung gegen Keuchhusten ab dem zweiten Lebensjahr. Neue Wirksamkeitsstudien Um die Wissenslücke über die Protektionsrate von DTPa-Impfstoffen im frühen Säuglingsalter zu schließen, wurden seit Anfang der neunziger Jahre weltweit sieben große Wirksamkeitsstudien mit acht verschiedenen DTPa-Impfstoffen durchgeführt (Tabelle 2a). Amerika- 2 Fall-Definition Pertussis ist wie folgt angegeben: positive Kultur und Husten für wenigstens 30 Tage A-3272 (58) Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 49, 6. Dezember 1996

3 Weise beobachtet, wie häufig DTPaoder DT-geimpfte Kinder nach intensivem häuslichem Kontakt zu einem Patienten mit typischer Pertussis Tabelle 2a Zusammensetzung der DTPa-Impfstoffe in den beschriebenen Wirksamkeitsstudien (soweit nicht anders vermerkt, Angaben in g) Vakzine Handelsname in PT FHA PRN AGGL D T Deutschland A) DTPa-3 Infanrix Lf 10 Lf B) DTPa Lf 7 Lf C) DTPa Lf 10 Lf D) DTPa ) 25 Lf 10 Lf E) DTPa-3-5 4) 2,5 2, Lf 10 Lf F) DTPa-2 Pa-Vaccinol 1) 23,4 23, ,7 Lf 5 Lf Pac-Mérieux 1) G) DTPa IU 40 IU H) DTPa-4 Acel-P 1) 3,2 34,4 1,6 0,8 3) 9 LF 5 Lf 1) in Deutschland nur ohne DT-Anteil auf dem Markt 2) enthält die Agglutinogene 2, 3 3) enthält Agglutinogen 2 4) rekombinant detoxifiziert In dieser plazebokontrollierten, doppelblind randomisierten Studie erhielten Säuglinge im Alter von 3, 5 und 12 (!) Monaten einen DTPa- Impfstoff vom B-Typ, dessen Pertussis-Komponente nur aus PT bestand, während die Kinder der Kontrollgruppe mit DT-Impfstoff vakziniert wurden (26). Nach einer mittleren Beobachtungszeit von rund 18 Monaten wurde die Wirksamkeit im zweiten Lebensjahr mit 71 Prozent berechnet. Im ersten Lebensjahr (nach zwei Dosen) betrug die Wirksamkeit 55 Prozent. Studie München Mehr als Kinder wurden mit einem DTPa-Impfstoff vom B- Typ mit zwei Pertussis-Komponenten im Alter von etwa 2, 4, 6 Monaten geimpft (Pac-Mérieux ; Pa-Vaccinol ) 4. Das Vorkommen von Pertussis-Fällen wurde prospektiv und ungeblindet registriert. Für jeden Fall wurden vier gematchte Kontrollen identifiziert. Nach statistischer Aufarbeitung der Daten (Univarianzanalyse; logistische Regression) errechnete sich für Kultur-positive Fälle mit wenigstens 21 Tage andauerndem, anfallsweisem Husten eine DTPa-Wirksamkeit von 93 Prozent. Für DTPg errechnete sich eine Wirksamkeit von 96 Prozent. Studie Stockholm nische Zulassungsbehörden hatten als Zielvorgaben eine Wirksamkeit von wenigstens 80 Prozent gefordert, wobei das 95-Prozent-Konfidenzintervall kleiner als 20 Prozent sein sollte und als untere Grenze 68 Prozent nicht unterschreiten durfte. In allen Studien wurde die WHO-Definition von Keuchhusten verwendet 3. Nachfolgend werden die wesentlichen Aspekte der einzelnen Studien in Reihenfolge des Bekanntwerdens der Ergebnisse kurz dargestellt (Tabelle 2b). Studie Mainz Rund Kinder waren mit einem DTPa-Impfstoff vom B-Typ mit drei Pertussis-Komponenten (Infanrix ) im Alter von drei, vier und fünf Monaten geimpft worden (20). Es wurde in prospektiver, geblindeter 3 Wenigstens 21 Tage anfallsweiser Husten plus mikrobiologische Dokumentation der Infektion durch entweder positive Kultur oder aber 100prozentigen Titeranstieg (IgG oder IgA) gegen PT oder FHA im ELISA (27). 4 In der Studie wurde DTPa-Kombinations- Impfstoff verwendet; unter den angeführten Handelsnamen zugelassene Präparate enthalten dagegen keine Diphtherie- und Tetanustoxoide. selber an Keuchhusten erkrankten. Die Protektionsrate von DTPa lag bei 88,7 Prozent. Bei den wenigen Kindern, die trotz DTPa-Impfung Husten entwickelten, dauerte dieser signifikant kürzer als bei ungeimpften Kindern (17 versus 35 Tage). Diese Studie war die erste, die zur Zulassung eines azellulären DTPa für Säuglinge in einem Land außerhalb Japans führte (April 1995). Für den in Deutschland meist verwendeten DTPg (DPT-Impfstoff Behring) wurde eine Wirksamkeit von 97 Prozent ermittelt. Studie Göteborg Rund Säuglinge erhielten im Rahmen dieser doppelblind randomisierten Studie entweder einen DTPa-Impfstoff mit zwei Pertussis- Komponenten, einen DTPa mit fünf Pertussis-Komponenten, DTPg (amerikanischer Hersteller) oder aber DT (Plazebo). Nach einer Beobachtungszeit von rund zwei Jahren ergab sich für den Zwei-Komponenten-Impfstoff eine Wirksamkeit von 58 Prozent, für den Fünf-Komponenten-Impfstoff von 85 Prozent und für den Ganzkeim-Impfstoff von 48 Prozent (9). Studie Rom In prospektiver, doppelblind randomisierter Weise erhielten mehr als Säuglinge entweder einen Drei-Komponenten-DTPa mit rekombinant hergestelltem PT, einen Drei-Komponenten-DTPa mit konventionell detoxifiziertem PT oder DTPg eines amerikanischen Herstellers oder aber DT. Nach einer mittle- Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 49, 6. Dezember 1996 (61) A-3273

4 ren Beobachtungszeit von 17 Monaten ergab sich für beide Drei-Komponenten-Impfstoffe eine identische Wirksamkeit (84 Prozent), während DTPg nur eine Wirksamkeit von 36 Prozent hatte (8). Studie Senegal (Niakhar) Im Senegal wurden mehr als Kinder in doppelblind randomisierter Weise entweder mit einem Zwei-Komponenten-Impfstoff vom B-Typ oder mit DTPg geimpft. Das Design unterschied sich von den übrigen Studien dadurch, daß zunächst nur die relative Wirksamkeit von DT- Pa und DTPg errechnet wurde. Gleichzeitig wurde eine Haushaltskontaktstudie durchgeführt, in der das Auftreten von Pertussis auch bei ungeimpften Kindern erfaßt wurde. Diese zweite Studie diente dann der Ermittlung der absoluten Vakzine- Wirksamkeit. Diese lag für DTPa bei 86 Prozent, für DTPg bei 96 Prozent. Studie Erlangen Mehr als Kinder erhielten in doppelblind randomisierter Weise entweder einen DTPa vom T-Typ (Acel-P) 3 oder aber einen DTPg der Firma Lederle. Gleichzeitig wurden Kinder ungeblindet (offen) mit DT (ohne Pertussis-Anteil) geimpft. Nach statistischer Aufarbeitung errechnete sich für DTPa eine Wirksamkeit von 80 Prozent und für DTPg von 89 Prozent. Kommentar Mit verschiedenen Methoden, unter verschiedenen Bedingungen und in verschiedenen Populationen konnte zweifelsfrei nachgewiesen werden, daß azelluläre Pertussis- Impfstoffe nach Applikation im Säuglingsalter eine ausgezeichnete Protektion vermitteln. Lediglich zwei der untersuchten Kandidat- Vakzinen (ein Monokomponenten- Impfstoff und ein Zwei-Komponenten-Impfstoff) haben die Zielvorgaben für die Wirksamkeit nicht erreicht. Da die Studienbedingungen nicht vergleichbar waren, können die jeweils erzielten Schutzraten aber nicht direkt miteinander verglichen werden. Der beste DTPa- Impfstoff konnte daher nicht identifiziert werden, und die optimale Zusammensetzung von DTPa-Impfstoffen bleibt weiterhin unklar. Man Tabelle 2b Wirksamkeitsdaten aus neueren klinischen Studien mit verschiedenen DTPa-Impfstoffen Ort Design Impfzeit- Impf- Kompo- (%) 95% punkt stoff laut nenten Vakzine Konfidenz (Monate) Tabelle 2a Wirksamk. Intervall Mainz prospektive 3, 4, 5 A) DTPa ; 94 geblindete Haus- DTPg 97 82; 99 halts-kontaktstudie Göteborg doppelblind, 3, 5, 12 B) DTPa ) 63; 78 randomisiert Stockholm doppelblind, 2, 4, 6 C) DTPa ; 64 randomisiert D) DTPa ; 88 DTPg 48 36; 57 Rom doppelblind, 2, 4, 6 A) DTPa ; 89 randomisiert E) DTParec- PT ; 90 DTPg 36 14; 52 München Fall-Kontroll- 2, 4, 6 F) DTPa ) 63; 89 Studie 93 3) 63; 99 DTPg 95 2) 81; ) 71; 100 Senegal doppelblind, 2, 4, 6 G) DTPa randomisiert DTPg und kombiniert mit einer Haus- halts-kontakt- Studie Erlangen doppelblind, 2, 4, 6 H) DTPa, randomisiert mit T-Typ 80 75; 84 offenem DT-Arm DTPg 89 85; 91 1) 55% (95% CI 12-78%) im ersten Lebensjahr, zwischen zweiter und dritter Dosis 2) jeglicher Husten für wenigstens 21 Tage plus positive Kultur 3) Kultur-positive Fälle mit wenigstens 21 Tagen anfallsweisem Husten DTPa = Diphtherie, Tetanus und azelluläre Pertussis-Vakzine DTPg = Diphtherie, Tetanus und Pertussis-Ganzkeim-Vakzine DTPa-1 = DTPa-Vakzine mit PT als einziger Pertussis-Komponente DTPa-2 = DTPa-Vakzine mit zwei Pertussis-Komponenten, PT und FHA DTPa-3 = DTPa-Vakzine mit drei Pertussis-Komponenten, PT, FHA und PRN DTPa-5 = DTPa-Vakzine mit fünf Pertussis-Komponenten, PT, FHA, PRN und Agglutinogene 2,3 DTParecPT-3 = DTPa-Vakzine mit drei Pertussis-Komponenten, wobei PT gentechnisch hergestellt wurde. weiß lediglich, daß Agglutinogene in Impfstoffen, die PT, FHA und PRN enthalten, keinen zusätzlichen Schutzeffekt bewirken und daß rekombinantes PT und klassisch detoxifiziertes PT die gleiche Wirksamkeit haben. Die überraschend große Divergenz der Wirksamkeit von Zwei-Komponenten-Impfstof- A-3274 (62) Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 49, 6. Dezember 1996

5 fen (Studie München 93 Prozent; Studie Stockholm 58 Prozent) ist mit Unterschieden in der Impfstoffherstellung und insbesondere mit der Tabelle 3 Möglichkeiten der Gabe von D, T, Pa, Hib und Hepatitis B im ersten und zweiten Lebensjahr nach STIKO-Plan* ) Grundimmuni- Grundsierung Dosis 1 immunisierung und 3; Booster- Dosis 2 Impfung im 2. Lebensjahr 1 DTPa plus Hib DTPa plus Hib 2 Pa plus DT-Hib DT-Hib plus Pa 3 DT plus Pa DT plus Pa plus Hib DTPa: Infanrix Pa: Pac Mérieux Pa-Vaccinol Acel-P (derzeit ab 15. Lebensmonat) * ) Bei Gabe von Kombinationen (DTPa; DT-Hib) sind drei Dosen von Hib empfohlen Detoxifizierung der Pertussis-Komponenten sowie mit Unterschieden im Studiendesign begründet worden. Das schlechte Abschneiden von DTPg in Italien und in Schweden war eine große Überraschung, war man doch davon ausgegangen, daß Ganzkeimimpfstoffe allgemein eine Wirksamkeit von 80 bis 90 Prozent haben. Es bleibt festzuhalten, daß es weniger wirksame (Studien in Italien und Schweden) und gut wirksame DTPg-Impfstoffe (Studien in Deutschland und Senegal) gibt. Dies ist ein weiteres, wichtiges Argument für DTPa-Impfstoffe: Da nicht bekannt ist, welches Prinzip in Ganzkeimimpfstoffen tatsächlich Protektion verleiht, und da sich vielleicht sogar einzelne Produktions-Chargen voneinander unterscheiden, sollten DTPa-Impfstoffe bevorzugt werden, deren Zusammensetzung gut kontrollierbar und reproduzierbar ist. Verfügbare DTPa in Deutschland Wie beschrieben, unterscheiden sich die einzelnen DTPa-Impfstoffe biochemisch wie auch immunologisch. Sie sind daher grundsätzlich nicht untereinander austauschbar. Daher sollte zur Grundimmunisierung im Säuglingsalter wie auch zur Booster-Dosis im zweiten Lebensjahr stets das gleiche Präparat verwendet werden. In Deutschland sind einige der DTPa-Impfstoffe, die in den oben beschriebenen Studien verwendet wurden, nicht zulassungsfähig, weil ihre D- und T-Komponenten nicht der europäischen Pharmakopoe entsprechen. Die Hersteller haben vielmehr für die jeweiligen azellulären Pertussis-Anteile ohne DT eine Zulassung erhalten (Pa-Impfstoffe). Diese Präparate (Tabelle 2a) dürfen nicht ohne ausdrückliche Genehmigung des Herstellers in der Fachinformation mit DT- oder Hib-Impfstoffen gemischt werden. Die Ständige Impfkommission am Robert Koch-Institut (STIKO) empfiehlt die Grundimmunisierung aller Säuglinge mit drei Dosen von DTP (DTPa oder DTPg) ab der vollendeten achten Lebenswoche und die Gabe einer vierten Dosis ab dem Alter von 13 Monaten. Die Gefahr einer Überimmunisierung durch vier DT-Gaben mit der Booster-Dosis im zweiten Lebensjahr existiert dabei nicht. Im Gegenteil: Im Vergleich zum DTPg-Impfstoff scheinen die nach DTPa-Impfung beobachteten Antikörperkonzentrationen gegen Tetanusund Diphtherie-Toxoid nach nur dreimaliger Impfung in den beiden ersten Lebensjahren eher zu niedrig zu sein (6, Diskussionsbeiträge 12, 16). Für die Grundimmunisierung im Säuglingsalter kann man somit heute zwischen den in Tabelle 3 dargestellten Möglichkeiten auswählen. Kombinations-Impfstoffe DTPa für Erwachsene wie auch DTPa-Hib und DTPa-Hib-Hepatitis B für Säuglinge und Kleinkinder werden dringend benötigt. Sie sind wichtigste Voraussetzung für die Vereinfachung des Impfplanes (dreimal eine Injektion der Kombination DTPa-Hib plus Hepatitis B). So ließen sich die beiden größten und am weitesten verbreiteten Impf- Fehler vermeiden (13): daß Impfungen nicht oder aber zu spät gegeben werden, etwa weil man dem Patienten mehrere Injektionen im Rahmen eines Arztbesuches nicht zumuten möchte. (Kurz vor Drucklegung dieses Artikels wurde ein Kombinationsimpfstoff Infanrix DTPa + Hib in Deutschland zugelassen (Infanrix-Hib ). Für die Grundimmunisierung im Säuglingsalter sind drei Dosen anzuwenden, gefolgt von einer Booster-Dosis am Anfang des zweiten Lebensjahres.) Zitierweise dieses Beitrags: Dt Ärztebl 1996; 93: A [Heft 49] Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser. Anschrift für die Verfasser: Prof. Dr. med. Heinz-Josef Schmitt Pädiatrische Infektiologie Klinik für Allgemeine Pädiatrie der Christian-Albrechts-Universität Schwanenweg Kiel Zuschriften zu Beiträgen im medizinisch-wissenschaftlichen Teil ausgenommen Editorials, Kongreßberichte und Zeitschriftenreferate können grundsätzlich in der Rubrik Diskussion zusammen mit einem dem Autor zustehenden Schlußwort veröffentlicht werden, wenn sie innerhalb vier Wochen nach Erscheinen der betreffenden Publikation bei der Medizinisch- Wissenschaftlichen Redaktion eingehen und bei einem Umfang von höchstens zwei Schreibmaschinenseiten (30 Zeilen mit je 60 Anschlägen) wissenschaftlich begründete Ergänzungen oder Entgegnungen enthalten. Für Leserbriefe zu anderen Beiträgen gelten keine besonderen Regelungen (siehe regelmäßige Hinweise). DÄ/MWR A-3276 (64) Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 49, 6. Dezember 1996