DEUTSCHE SYNOPSE CLL2-BAG-STUDIE

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1 DEUTSCHE SYNOPSE CLL2-BAG-STUDIE EINE PROSPEKTIVE, UNVERBLINDETE, MULTIZENTRISCHE PHASE-II-STUDIE ZUR EVALUATION DER EFFEKTIVITÄT UND SICHERHEIT EINES SEQUENTIELLEN BEHANDLUNGSSCHEMAS MIT BENDAMUSTIN GEFOLGT VON GA101 (OBINUTUZUMAB) UND ABT-199 (VENETOCLAX, GDC-0199) GEFOLGT VON EINER ERHALTUNGSTHERAPIE MIT ABT-199 UND GA101 (BAG) BEI PATIENTEN MIT CHRONISCHER LYMPHATISCHER LEUKÄMIE (A PROSPECTIVE, OPEN-LABEL, MULTICENTER PHASE-II-TRIALTO EVALUATE THE EFFICACY AND SAFETY OF A SEQUENTIAL REGIMEN OF BENDAMUSTINE FOLLOWED BY GA101 (OBINUTUZUMAB) AND ABT-199 (VENETOCLAX, GDC-0199) FOLLOWED BY ABT-199 AND GA101 MAINTENANCE IN CLL PATIENTS (CLL2-BAG-TRIAL OF THE GCLLSG)) EUDRACT-NUMMER: SPONSOR-NUMMER: UNI-KOELN-1750 VERSION: 1.2, BASIEREND AUF PROTOKOLL VERSION 2.2 VOM SPONSOR: UNIVERSITÄT ZU KÖLN ALBERTUS-MAGNUS-PLATZ, KÖLN. LEITER DER KLINISCHEN PRÜFUNG: DR. MED. PAULA CRAMER UNIKLINIK KÖLN, KERPENER STR. 62, KÖLN. KOORDINIERENDE STUDIENÄRZTIN: DR. MED. JULIA V. TRESCKOW UNIKLINIK KÖLN, KERPENER STR. 62, KÖLN.

2 CLL2-BAG Studie der GCLLSG Seite 2 von 16 Synopse Sponsor: Universität zu Köln Albertus-Magnus-Platz, Köln. vertreten durch: Dr. med. Paula Cramer (GPI, LKP) Klinik I für Innere Medizin, Uniklinik Köln, Kerpener Straße 62, Köln. Leiterin der klinischen Prüfung und medizinischer Kontakt des Sponsors: Koordinierende Studienärztin: Dr. med. Paula Cramer Klinik I für Innere Medizin, Uniklinik Köln, Kerpener Straße 62, Köln Dr. med. Julia v. Tresckow Klinik I für Innere Medizin, Uniklinik Köln, Kerpener Straße 62, Köln. Titel der klinischen Studie: Indikation: Eine prospektive, unverblindete, multizentrische Phase-II- Studie zur Evaluation der Wirksamkeit und Sicherheit eines sequentiellen Behandlungsschemas mit Bendamustin gefolgt von GA101 (Obinutuzumab) und ABT-199 (Venetoclax, GDC- 0199) gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit ABT-199 und GA101 (BAG) bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie Therapiebedürftige Patienten mit nicht-vorbehandelter und rezidivierter/refraktärer CLL Phase: Studientyp/-design und Methodik: Patientenzahl: Studienziele: Phase-II-Studie Prospektive, multizentrisch, Phase-II-Studie, einarmig, offen Ca. 62 geeignete Patienten (darunter 21 Erstlinen-Patienten und 21 rezidivierte/refraktäre Patienten, siehe unten) Das primäres Ziel der Studie ist es, die Wirksamkeit eines Behandlungsschemas bestehend aus zwei Therapiezyklen Bendamustin, gefolgt von einer Kombinationstherapie mit GA101 (Obinutuzumab) und ABT-199 (Venetoclax, GDC- 0199) und gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit ABT-199 und GA101 bei CLL-Patienten zu beurteilen. Das sekundäre Ziel der Studie ist es, die Sicherheit eines Behandlungsschemas bestehend aus einer Therapie mit zwei Therapiezyklen Bendamustin, gefolgt von einer Kombinationstherapie mit GA101 (Obinutuzumab) und ABT-199 (Venetoclax, GDC-0199), gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit ABT-199 und GA101 bei CLL Patienten zu beurteilen.

3 CLL2-BAG Studie der GCLLSG Seite 3 von 16 Studienendpunkte: Primärer Endpunkt: Gesamtansprechrate (Overall response rate = ORR) zum Zeitpunkt des Final Restagings (RE), 12 Wochen nach dem Start des letzten Induktionstherapiezyklus (end of induction treatment response = EOIT) einschließlich aller Patieten mit: Sekundäre Endpunkte: - (klinischer) kompletter Remission ((clinical) complete response (CR), - (klinischer) kompletter Remission mit inkompletter Regeneration des Knochenmarks ((clinical) complete response with incomplete recovery of the bone marrow (CRi) - partieller Remission (partial response (PR)) Sicherheitsparameter: Art, Häufigkeit und Schwere von: - Nebenwirkungen (AEs) - Nebenwirkungen von besonderem Interesse (AESI) sowie und deren Zusammenhang mit der Studienbehandlung Minimale Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) Niveau (MRD-Negativität ist definiert als < 1 CLL-Zelle unter 10,000 analysierten Leukozyten [0.01%], d.h. <10-4 ) gemessen im peripheren Blut zu folgenden Zeitpunkten: - Final Restaging (12 Wochen nach Beginn des letzten Zyklus der Induktionstherapie) bei allen Patienten, die auf die Studienbehandlung angesprochen haben - alle 12 Wochen (= 3 Monate) während der Erhaltungstherapie bei Patienten mit einer (klinischen) CR/CRi oder - alle 24 Wochen (= 6 Monate) während der Erhaltungstherapie bei Patienten mit einer PR/PR mit oder ohne Lymphozytose MRD Niveau im Knochenmark (optional) bei Patienten mit einer (klinischen) CR/CRi 3 Monate nach Erreichen einer MRD-Negativität im peripheren Blut Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) nach Beendigung der - Debulking-Therapie und - Erhaltungstherapie

4 CLL2-BAG Studie der GCLLSG Seite 4 von 16 Bestes Ansprechen (best response rate - BRR) bis 6 Monate nach RE ORR der Strata der bislang unbehandelten und der rezidivierten/refraktären, als auch der fitten und unfitten Patienten für alle oben angegebenen Ansprechraten Die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) in biologisch definierten Risikogruppen Rate an (klinischen) kompletten Remissionen (CR/CRi) Progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS) Ereignisfreies Überleben (event free survival, EFS) Gesamtüberleben (overall survival, OS) Dauer des Ansprechens bei Patienten mit: - (klinischer) kompletter Remission ((clinical) complete response (CR), - (klinischer) kompletter Remission mit inkompletter Regeneration des Knochenmarks ((clinical) complete response with incomplete recovery of the bone marrow (CRi) - partieller Remission (partial response (PR)). Behandlungsfreie Zeit und Dauer bis zur nächsten CLL Behandlung Untersuchung der Beziehung zwischen verschiedenen zu Studienbeginn erhobenen Markern und dem klinischen Outcome Evaluationskritieren: Effiktivität: Abmessungen der Lymphknoten, Milz und Leber durch eine körperliche Untersuchung Ultraschall des Abdomen zur Ausmessung vergrößerter Lymphknoten Computertomographie (CT) und Röntgenuntersuchung sofern klinisch indiziert Differentialblutbild Blutproben zur Durchführung von - Immunphänotypisierung (zur Bestätigung der CLL Diagnose), - Testung der Serumparameter (Beta-2- mikroglobulin und Serum-Thymidinkinase), - Zytogenetik und

5 CLL2-BAG Studie der GCLLSG Seite 5 von 16 - Beurteilung der minimalen Resterkrankung (MRD) - Großes Blutbild. Knochenmarkpunktion / Biopsie zur Beurteilung der MRD (optional) sowie für die Standard-Histopathologie falls klinisch indiziert Befragung zum Vorliegen einer B-Symptomatik Überlebensstatus Befragung über Start/Art der nächsten CLL-Behandlung Sicherheit: Labor-Untersuchungen ECOG Performance Status Erhebung der Begleitmedikation und der Begleiterkrankungen und Bewertung des Schweregrads anhand des CIRS-Scores Nebenwirkungen (AEs) nach NCI CTCAE Version 4 HBV-DNA PCR monatlich bei Patienten mit positivem anti-hbc zum Zeitpunkt des Screenings Schwangerschaftstest 7 Tage vor Behandlungsbeginn bei allen gebärfähigen Frauen, sowie monatlich während der Induktionstherapie und dreimonatlich während der Erhaltungstherapie CT oder MRT des Thorax und Abdomens (beim Screening, zum Ausschluss eines Lymphknotenbulks und zur Risikokategorisierung bezüglich des möglichen Tumor-Lyse-Syndroms unter ABT-199) Patientenpopulation: Die Patienten müssen folgende Kriterien erfüllen: Einschlusskriterien: 1. Behandlungsbedürftige CLL (unabhängig ob Erstlinien- oder Rezidiv-Therapie) gemäß den iwcll- Kriterien Im Falle einer Vorbehandlung müssen sich die Patienten von den Akuttoxizitäten der vorangegangenen Therapie erholt haben und alle Vortherapien müssen innerhalb der folgenden Zeitabstände vor Beginn der CLL2-BAG-Studie beendet sein: - Chemotherapie innerhalb von 28 Tagen - Antikörper-Gaben innerhalb von 14 Tagen - Kinase-Inhibitoren, BCL2-Antagonisten oder Immunmodulatorische Medikamente innerhalb von

6 CLL2-BAG Studie der GCLLSG Seite 6 von 16 3 Tagen - Kortikosteroide dürfen bis zum Start der BAG- Studientherapie verabreicht werden, während der Therapie müssen diese auf 20mg Prednisolon oder Equivalent reduziert werden 2. Ausreichende Nierenfunktion, d.h. Kreatinin- Clearance 30ml/min (errechnet nach der modifizierten Cockcroft-Gault-Formel oder direkt gemessen im 24-Stunden Sammelurin) 3. Ausreichende Knochenmarksfunktion mit Thrombozyten 25 x 10 9 /L, Neutrophilen 1,0 x 10 9 /L und Hämoglobin 8.0 g/dl, sofern nicht auf die CLL zurückzuführen (z.b. Knochenmarksinfiltartion) 4. Ausreichende Leberfunktion mit einem Gesamtbilirubin 2x, AST/ALT 2.5x Wert des lokalen Normalwertes, sofern nicht direkt auf die CLL o- der einen Morbus Meulengracht (Gilbert s Syndrome) zurückzuführen 5. Serologischer Ausschluss einer aktiven Hepatitis- B (d.h. HBsAg negativ und Anti-HBc negativ; Patienten mit positivem Anti-HBc können an der Studie teilnehmen, wenn die PCR für HBV-DNA negativ ist und monatlich bis ein Jahr nach der letzten GA101-Gabe kontrolliert wird), des Weiteren negative Untersuchung auf Hepatitis-C-RNA und negativer HIV-Test innerhalb von 6 Wochen vor der Registrierung 6. Alter 18 Jahre 7. ECOG Performance Status 0 bis 2, Patienten mit einem ECOG 3 können nur eingeschlossen warden, wenn dieser durch die CLL selbst erklärt ist (z.b. aufgrund von einer Anämie und B- Symptomen) 8. Lebenserwartung 6 Monate 9. Fähigkeit und Bereitschaft zur schriftlichen Einwilligung zur Studienteilnahme und zur Durchführung der erforderlichen Studienvisiten und anderer Protokollanforderungen Ausschlusskriterien: 1. Transformation der CLL (d.h. Richter- Transformation, Prolymphozyten-Leukämie) 2. Bekannter Befall des zentralen Nervensystems (ZNS) 3. Patienten mit bestätigter PML

7 CLL2-BAG Studie der GCLLSG Seite 7 von Weitere maligne Erkrankungen, die aktuell einer systemischen Therapie bedürfen 5. Unkontrollierte Infektion, die einer systemischen Therapie bedarf 6. Schwere Begleiterkrankung oder Einschränkung eines Organsystems, die mit einem CIRS (cumulative illness rating scale) Score von 4 bewertet wurde (ausgenommen des Bereichs von Augen/Ohren/Nase/Hals/Kehlkopf) oder eine andere lebensbedrohliche Erkrankung, medizinischer Zustand oder Organdysfunktion, die - nach Einschätzung des Prüfarztes - die Sicherheit des Patienten im Rahmen der Studie beeinträchtigen oder mit der Aufnahme oder Verstoffwechselung der Studienmedikation interagieren könnte (z.b. Unfähigkeit Tabletten zu schlucken oder eingeschränkte Resorption im Gastrointestinaltrakt) 7. Notwendigkeit der Einnahme von starken CYP3A4 Inhibitoren/Induktoren oder Antikoagulation mit Warfarin, Phenprocoumon (Marcumar) oder anderen Vitamin K-Antagonisten 8. Einnahme von anderen Prüfsubstanzen binnen 28 Tagen 9. Bekannte Überempfindlichkeit gegen GA101 (Obinutuzumab), ABT-199 (Venetoclax, GDC- 0199) oder einem der Inhaltsstoffe Bitte berücksichtigen: Patienten mit bekannter Unverträglichkeit für Bendamustin dürfen an der Studie teilnehmen und werden kein Debulking mit Bendamustin erhalten. 10. Schwangere Frauen und stillende Mütter (ein negativer Schwangerschaftstest wird vor Behandlungsbeginn bei allen gebärfähigen Frauen, sowie monatlich während der Induktionstherapie und dreimonatlich während der Erhaltungstherapie durchgeführt) 11. Zeugungsfähige Männer und Frauen, es sei denn: - chirurgisch sterilisiert oder 2 Jahre nach Einsetzen der Menopause oder - fähig und bereit, zwei Verhütungsmethoden während der Studienbehandlung und bis 18 Monate nach Ende der Studientherapie anzuwenden, darunter ein hocheffektives Verhütungsmittel (Pearl Index <1) und zusätzlich eine Barrieremethode 12. Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor Registrierung

8 CLL2-BAG Studie der GCLLSG Seite 8 von Rechtsunfähigkeit 14. Gefängnisinsassen oder Personen, die durch Aufsichtsbehörden oder eine Gerichtsbeschluss inhaftiert sind 15. Personen, die vom Sponsor oder Prüfer abhängig sind Name der Prüfpräparate (IMPs): - Bendamustine (Handelsname: Ribomustin, Levact ) - GA101 (Obinutuzumab, Handelsname: Gazyvaro ) - ABT-199 (Venetoclax, GDC-0199) Dosierung und Art der Anwendung der Prüfpräparate: Debulking Zwei Zyklen Debulking mit Bendamustin werden vor Beginn der Induktionstherapie mit GA101 (Obinutuzumab) und ABT-199 (Venetoclax, GDC-0199) verabreicht, es sei denn, der Patient hat eine Kontraindikation für Bendamustin oder ein Debulking ist klinisch nicht indiziert aufgrund der folgenden Kriterien: - bekannte Unverträglichkeit für Bendamustin - Bendamustin-refraktäre Erkrankung (definiert als Progress innerhalb von 6 Monaten nach Bendamustin-haltiger Therapie) - Chemotherapie-induzierter Knochenmarksschaden - Geringe Tumormasse (d.h. Gesamtlymphozytenzahl <25 x 10 9 /l und Ausschluss eines Lymphknotenbulks oder Lymphknoten <5 cm im längsten Durchmesser) Patienten sollten beide Debulking-Zyklen erhalten, auch wenn die Tumormasse nach dem ersten Zyklus unter den o.a. Grenzwert reduziert wurde. Die Debulking-Therapie wird nur abgebrochen, sofern nach dem ersten Zyklus schwerwiegende Nebenwirkungen. In beiden Zyklen wird Bendamustin an zwei aufeinanderfolgenden Tagen intravenös verabreicht, der Zyklus wird nach 28 Tagen wiederholt. Bendamustine i.v.-infusion: Zyklen 1-2: Tag 1: Tag 2: Bendamustin 70mg/m² i.v. Bendamustin 70mg/m² i.v. Induktion Die Induktionstherapie besteht aus 6 Zyklen, jeweils mit einer Dauer von 28 Tagen. Während des ersten Zyklus wird GA101 (Obinutuzumab) intravenös an den Tagen 1 (und 2), 8 und 15 verabreicht, in den folgenden Zyklen jeweils an Tag 1.

9 CLL2-BAG Studie der GCLLSG Seite 9 von 16 Die kontinuierliche tägliche Einnahme von ABT-199 (Venetoclax, GDC-0199) startet mit einer langsamen Dosiseskalaltion in Zyklus zwei. GA101 (Obinutuzumab) i.v. Infusion: Zyklus 1: Tag 1: GA mg i.v. Tag 1 (2): GA mg i.v. Tag 8: GA mg i.v. Tag 15: GA mg i.v. Zyklen 2-6: Tag 1: GA mg i.v. Die erste GA101 (Obinutuzumab)-Gabe im ersten Zyklus darf mit der vollen Dosis (1000mg) am ersten Tag verabreicht werden, wenn die ersten 100 mg vom Patienten gut toleriert wurden. Alternativ kann die Gabe über zwei aufeinanderfolgende Tage verteilt werden; insbesondere wenn die ersten 100mg nicht gut vertragen wurden sollten die 900mg am Folgetag verabreicht werden. An Tagen an denen sowohl ABT-199 (Venetoclax, GDC- 0199) als auch GA101 (Obinutuzumab) verabreicht werden, sollte die orale Einnahme von ABT-199 vor der intravenösen Verabreichung von GA101 erfolgen. Patienten erhalten die erste Dosis ABT-199 an Tag 1 des 2. Zyklus nach einer Blutabnahme (siehe unten) bevor die GA101-Infusion startet. Auch die Einnahme der jeweils ersten Dosis der Dosiseskalationen an den Tagen 8, 15 und 22 des 2. Zyklus und an Tag 1 des 3. Zyklus erfolgt in der Klinik bzw. Praxis. Die Patienten werden angewiesen, wie sie die folgenden Dosen zuhause einnehmen sollen (auch an Tagen mit GA101 Infusion). ABT-199 (Venetoclax, GDC-0199) p.o.: Zyklus 1: -- Zyklus 2: Tag 1-7: ABT mg (2 Tabl. à 10mg) Tag 8-14: ABT mg (1 Tabl. à 50mg) Tag 15-21: ABT mg (1 Tabl. à 100mg) Tag: 22-28: ABT mg (2 Tabl. à 100mg) Zyklus 3-6: Tag 1-28: ABT mg (4 tabl. à 100mg) Aufgrund des Risikos von Nebenwirkungen, insbesondere eines Tumorlyse-Syndroms (TLS), erfolgt eine langsame Aufdosierung von ABT-199 (Venetoclax, GDC-0199) bis zur Zieldosis von 400 mg (Ramp-Up). Um ein TLS zu verhindern oder die Diagnose eines TLS frühzeitig stellen zu können müssen die folgenden Sicherheitsmaßnahmen eingehalten werden: - Verabreichung eines oralen Urikostatikums (z.b. Allopurinol 300mg) beginnend mindestens 72 Stunden vor der ersten ABT-199-Dosis bis mindestens 7,

10 CLL2-BAG Studie der GCLLSG Seite 10 von 16 bzw. 28 Tage nach der letzten Dosiseskalation - Prophylaktische Gabe von Rasburicase bei Patienten mit erhöhten Harnsäurespiegeln und präemptiv bei einem hohen Risiko für TLS (definiert als Lymphknoten mit einem Durchmesser 10 cm oder einer Gesamtleukozytenzahl (ALC) von /µl UND einem Turmodurchmesser von 5 10cm) - Stationäre Aufnahme zur Therapieeinleitung und Gabe der ersten 20mg und 50mg ABT-199-Dosis bei Patienten mit einem hohen Risiko für TLS (s. oben) oder einer Kreatininclearance < 80ml/min um eine adäquate Flüssigkeitsgabe sowie die Therapie mit Rasburicase zu ermöglichen - Intravenöse Flüssigkeitsgabe im ambulanten Setting bei Patienten mit mittlerem Risiko für ein TLS (definiert als Lymphknoten mit dem längsten Durchmesser von 5-10cm ODER ALC /µl), sowie bei Patienten mit hohem Risiko für ein TLS am ersten Tag der 100mg, 200mg und 400mg Dosislevel. - Laboruntersuchungen sind notwendig am ersten Tag jeder Dosisstufe (d.h. 20mg, 50mg, 100mg, 200mg und 400mg ABT-199) zu den folgenden Zeitpunkten: - bei hospitalisierten Patienten: vor der Einnahme, sowie 4, 8, 12 und 24 Stunden nach der Einnahme - bei ambulanten Patienten: vor der Einnahme, sowie 8, und 24 Stunden nach der Einnahme. Erhaltungstherapie Vor dem Start der Erhaltungstherapie finden zwei Staging- Untersuchungen statt (Initial response assessment [4 Wochen nach dem Beginn des letzten Zyklus der Induktionstherapie] und Final restaging [12 Wochen nach dem Beginn des letzten Zyklus der Induktionstherapie]) um das Ansprechen am Ende der Induktionstherapie zu beurteilen, das der primäre Endpunkt der Studie ist. Während dieser Stagingphase, wird die Einnahme von ABT-199 fortgesetzt und es erfolgt keine Unterbrechung zwischen Induktion und Erhaltungstherapie. In der Erhaltungstherapie wird die Einnahme von ABT-199 mit der selben Dosis fortgesetzt, aber das Intervall der GA101- Infusionen wird von 4 Wochen (in der Induktionsphase) auf 12 Wochen. Daher beträgt die Dauer eines Erhaltungstherapie- Zyklus 84 Tage (12 Wochen = 3 Monate). Der erste Erhaltungstherapie-Zyklus beginnt nach den Staging-Prozeduren bei allen Patienten, die klinisch von der Studientherapie profitieren.

11 CLL2-BAG Studie der GCLLSG Seite 11 von 16 Therapieplan: ABT-199 und GA101: Zyklen 1-8: Tag 1: GA mg i.v. Tag 1-84: ABT mg (4 tabl. à 100mg) Die Erhaltungstherapie wird fortgesetzt bis (je nachdem, was zuerst eintritt): - 3 Monate nach Bestätigung des Erreichens einer MRD-Negativität (definiert als < 1 CLL Zelle in 10,000 analysierten Leukozyten [0.01%], d.h. <10-4 ) im peripheren Blut bei Patienten, die eine (klinische) CR/CRi erreicht haben (MRD-Negativität muss mit 2 aufeinanderfolgenden Messungen im Abstand von 3 Monaten bestätigt werden), - Erhaltungstherapie Zyklus 8 (jeder Zyklus hat eine Dauer von 84 Kalendertagen = 12 Wochen = 3 Monate), - Progression der CLL oder Beginn einer neuen Therapie der CLL, oder - Nichtakzeptable Toxizität. Sofern weder eine MRD-Negativität noch ein Progress oder nichtakzeptable Toxizität auftritt, wird die Erhaltungstherapie für bis zu 8 Zyklen mit einer Dauer von 84 Kalendertagen [3 Monate] fortgesetzt, also für maximal 24 Monate. Patienten, die nach Beendigung von 8 Zyklen Erhaltungstherapie MRD positiv sind, aber keinen Progress der CLL haben, dürfen die Therapie mit ABT-199 (Venetoclax, GDC-0199) und/oder GA101 (Obinutuzumab) außerhalb der Studie fortsetzen, wenn die Substanzen zu dem Zeitpunkt kommerziell verfügbar sind. Behandlungsdauer: Nach einem Debulking mit 2 Zyklen Bendamustin (außer es liegt eine Kontraindikation vor oder die Gabe ist nicht indiziert) erfolgen 6 Zyklen Induktionstherapie mit GA101 und ABT-199

12 CLL2-BAG Studie der GCLLSG Seite 12 von 16 (jeder Zyklus mit einer Dauer von 28 Tagen, außer die Verabreichung von GA101 wird verschoben). Hernach folgen zwei Staging-Untersuchungen (Initial response assessment und Final Restaging) und die tägliche Einnahme von ABT-199 wird fortgeführt. In der Erhaltungstherapie mit ABT-199 und GA101 beträgt die Dauer eines Zyklus 84 Kalendertage (12 Wochen = 3 Monate) und da bis zu 8 Erhaltungstherapiezyklen erlaubt sind, beträgt die maximale Dauer der Erhaltungstherapie 24 Monate. Die Erhaltungstherapie wird fortgesetzt bis 3 Monate nach der Bestätigung des Erreichens einer MRD-Negativität (2 negative Messungen im Abstand von 3 Monaten) bei Patienten mit (klinischer) CR/CRi oder bis zum Auftreten eines Progresses, Beginn einer neuen Therapie, nicht akzeptabler Toxizität oder Beendigung der 8 Erhaltungstherapiezyklen (mit einer Dauer von jeweils 84 Kalendertagen = 3 Monate). Die maximale Dauer der Studientherapie beträgt 34 Monate (2 Zyklen Debulking mit Bendamustin, 6 Zyklen Induktion mit GA101 und ABT-199, 2 Monate mit ABT-199 Therapie zwischen Initial response assessment und Final restaging, sowie bis zu 24 Monate Erhaltungstherapie mit ABT-199 und GA101). Die Dauer der Nachbeobachtung hängt von der Dauer der Erhaltungstherapie des Patienten ab; im Falle einer maximalen Dauer der Erhaltungstherapie von 24 Monaten werden nur 2 Follow-up-Visiten (3 und 6 Monate nach dem Ende der Erhaltungstherapie) durchgeführt. Im Falle eines Erreichen einer (klinischen) CR oder CRi und MRD Negativität nach der Induktionstherapie, erhalten die Patienten nur 2 Erhaltungstherapiezyklen und es erfolgen insgesamt 8 Follow-up-Visiten (6 Follow-up-Visiten mit einem Abstand von 3 Monaten in der Zeit, die ansonsten Erhaltungstherapie gewesen wäre plus 2 reguläre Follow-up Visiten). Bei Patienten, die die Studientherapie während der Induktion oder den ersten 2 Erhaltungstherapiezyklen abgebrochen haben, wird die Follo-up Zeit allerdings nicht über die 8 Follow-up Vistiten hinaus verlängert. Hernach ist für die Patienten die Studie beendet. Das Ende der klinischen Studie ist definiert als der Zeitpunkt, an dem der letzte Patient die Erhaltungsphase beendet hat und mindestens 2 Follow-up Untersuchungen (im Abstand von 3 Monaten) durchgeführt wurden. Dies wird etwa 40 Monate nach Registrierung des letzten Patienten in die Studie stattfinden. Längerfristige Nachbeobachtung nach Studienende: Um Langzeitdaten nach Beendigung der CLL2-BAG-Studie sammeln zu können, sollte ein Einschluss in das DCLLSG- Register erfolgen. Daher wird jeder Patient zusätzlich über die Wichtigkeit der Erhebung von Folgedaten informiert und um seine/ihre Einwilligung zu einem Follow-up im Rahmen des DCLLSG-Registers gebeten. Für Personen mit einer schriftli-

13 CLL2-BAG Studie der GCLLSG Seite 13 von 16 chen Einwilligungserklärung für das Register werden Daten über das Gesamtüberleben, Spättoxizitäten, wie Sekundärmalignome, weitere Behandlungen und über den Verlauf der Erkrankung gesammelt. Abbruchregeln: Jede Entscheidung über die vorzeitige Beendigung der Studie als Ganzes wird vom Sponsor unter Berücksichtigung der gesetzlichen und ethischen Richtlinien getroffen. Während des Verlaufs der Studie werden die Effektivität und die Toxizität der Behandlung kontinuierlich evaluiert. Kriterien für die Beendigung der Studie als Ganzes sind: - Ein nicht akzeptables Toxititätsprofil oder gehäuftes Auftreten von Nebenwirkungen oder Nebenwirkungen von besonderesm Interesse (adverse events/ adverse events of special interest) in dieser oder einer anderesn Studie mit einem oder mehreren der in der Studie untersuchuten Substanzen - Nachweis, dass die Studienbehandlung ineffektiv o- der nur unzureichend aktiv ist - Signifikante Anzahl an Todesfällen, die mit der Studientherapie assoziiert sind - Jeglicher anderer Grund, der nach Ansicht des Sponsors einen adäquaten Grund für die Beendigung der Studie als Ganzes darstellt. Statistische Methoden und Annahmen: Für die Auswertungen warden die folgenden Populationen definiert: - Full analysis set (FAS): enthält alle in die Studie eingeschlossenen Patienten, die mindestens zwei komplette Zyklen der Induktionstherapie erhalten haben (entsprechend dem Intention-to-Treat (ITT) Prinzip für nicht-randomisierte Studien). - Per-Protocol (PP)-Population: enthält die Teilgruppe der FAS, die protokoll-konform behandelt wurden, d.h. Patienten, die mindestens 2 komplette Zyklen Induktionstherapie erhalten haben (sofern nicht zuvor progredient oder verstorben), die Einschlusskriterien erfüllen und keine schwerwiegende Protokollverletzung begingen. Schwerwiegendere Protkollverletzungen, die zu einem Ausschluss von der PP-Population führen, sind wie folgend: - Keine bestätigte CLL-Diagnose (gemäß der IWCLL- Kriterien) - Weniger als zwei verabreichte Induktionstherapiezyklen (es sei denn, der Patient hat vorher einen Krankheitsprogress oder ist verstorben) - Zum Zeitpunkt des Screenings/Beginn der Studienbehandlung liegt keine Beurteilung des Erkrankungsstatus vor (Lymphozytenwert, Lymphknotenstatus,

14 CLL2-BAG Studie der GCLLSG Seite 14 von 16 Leber und Milz) Die Analyse aller, die Effektivität der Behandlung betreffenden Endpunkte wird basierend auf dem FAS durchgeführt. Zur Sensitivität wird die Analyse des primären Endpunktes sowohl auf dem FAS als auch auf dem PPS durchgeführt. Der primäre Endpunkt ist die beste erreichte Ansprechrate (best overall response rate [ORR] zum Zeitpunkt des Final Restagings (RE). Die ORR ist definiert als der Anteil an Patienten, die eine CR/CRi, klinische CR/CRi, PR oder PR mit Lymphozytose erreicht haben. Patienten ohne Beurteilung des Ansprechens werden in der Analyse berücksichtigt und als Non-Responder angenommen. Bei den sekundären Endpunkten wird unter anderem das beste Ansprechen bis 6 Monate nach RE und bis zum Ende der Erhaltungstherapie untersucht und ist definiert als das beste Ansprechen, was bis inklusive 6 Monate nach Beendigung des RE und bis zum Ende der Erhaltungstherapie erreicht wurde. Die Effektivität des BAG-Behandlungsschemas ist bestätigt, wenn die ORR mindestens 90% beträgt (Ansprechrate eines aktiven Behandlungsschemas), dagegen wird sie als ineffektiv gewertet, wenn die ORR weniger als 75 % (ORR eines uninteressanten Schemas) beträgt. Diese untere Wirksamkeitsgrenze von 75 % entspricht einer ORR, die bei einer gemischten CLL-Population zu erwarten wäre, und setzt sich zusammen aus der erwarteten ORR bei rezidivierten/refraktären, sowie bisher unbehandelten (First-line) Patienten. First-line Patienten sind als Patienten definiert, die bislang keine Therapie ihrer CLL erhalten haben, wobei eine Monotherapie mit Steroiden, intravenöse Immunglobulingaben und Immunsuppressiva nicht als Vorbehandlung gezählt werden. Für rezidivierte/refraktäre Patienten (RR, Stratum 1) wird eine ORR von 64% und für unbehandelte Patienten (FL, Stratum 2) wird das Erreichen einer ORR von 90 % erwartet. Bezüglich der unterschiedlichen Verteilungsmöglichkeiten von RR/FL- Patienten werden ein festes unteres Limit von 1/3 und ein oberes Limit von 2/3 festgelegt. Daraus resultiert eine flexible Rekrutierung von 1/3 bis 2/3 pro Stratum. Paarweise Vergleiche der beiden Strati werden nur deskriptiv durchgeführt. Fallzahlberechnung: Der primäre Endpunkt (ORR) wurde benutzt, um die Fallzahlplanung der Studie durchzuführen. Folgende Annahmen wurden getroffen: - Wie bereits erwähnt, beträgt die ORR Rate eines uninteressanten Behandlungsschemas 75% mit einer korrespondierenden Nullhypothese H0: ORR Es wird erwartet die ORR durch das BAG- Behandlungsschema auf 90% (H1: ORR > 0.9) zu verbessern.

15 CLL2-BAG Studie der GCLLSG Seite 15 von 16 - Der Typ I Fehler beträgt α = 5 % und gibt die Möglichkeit an, dass das BAG-Behandlungsschema weiter erforscht wird, obwohl die wahre ORR geringer oder gleichwertig mit 75% ist. - Der Typ II Fehler ist die Wahrscheinlichkeit, dass eine effektive Therapie nicht weiter untersucht wird. Dieser sollte β = 20 % nicht überschreiten, so dass angestrebt wird, eine Teststärke von (1 - β) = 80 % zu erreichen. Gemäß den oben festgelegten Studienannahmen wird ein zwei-seitiger 1-Stichproben Binomial Test mit einem Signifikanzlevel von 5 % eine Teststärke von 80% erreichen, um die bereits erwähnte Verbesserung in der ORR von 75 % auf 90 % zu zeigen, wenn die Gesamtanzahl von Patienten 54 beträgt. Um eine gemischte CLL-Population, bestehend aus RR- und FL-Patienten, zu berücksichtigen und die angestrebte 80 %- Teststärke zur Ermittlung der 15 %-Verbesserung garantieren zu können und unterschiedlichen zu erwarteten Verteilungen von RR/FL-Patienten, müssen 8 weitere Patienten in die Studie eingeschlossen werden (dies beinhaltet eine Drop-out Rate von etwa 10 %). Folglich sollten insgesamt 62 Patienten rekrutiert werden. Die statistische Berechnung der Patientenzahl wurde mit Hilfe der EAST 5 Software und Binomial Tabellen durchgeführt. Rekrutierungsstrategie: Gemäß der festgelegten (1/3, 2/3) Verteilung der Rekrutierung müssen in jedes Stratum mindestens 21 Patienten eingeschlossen werden. Sobald diese untere Grenze in den Strati erreicht wird, können die verbleibenden Patienten flexibel rekrutiert werden. Auf der anderen Seite wird die Rekrutierung für ein Stratum geschlossen, sobald in dieses 41 Patienten eingeschlossen wurden. Danach können nur noch Patienten für das andere Stratum eingeschlossen werden. Dauer der Studie: Erwarteter Beginn der Rekrutierung Erwartetes Ende der Rekrutierung Studienende Q1/2015 Q1/2016 Q3/2019 Statistikerin: Dipl.-Math. Jasmin Bahlo Klinik I für Innere Medizin, Studienzentrale der DCLLSG, Universitätsklinikum Köln, Kerpener Str. 62, Köln. GCP Konformität: Diese Studie wird gemäß der gültigen Version des Studienprotokolls und den international anerkannten Good Clinical Practice Richtlinien (ICH-GCP) durchgeführt, einschließlich der Archivierung essentieller Dokumente.

16 CLL2-BAG Studie der GCLLSG Seite 16 von 16 Therapieplan der CLL2-BAG-Studie