Deutsche Synopse zum Prüfplan

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1 CLL2-GIVe Page 1 of 8 Deutsche Synopse zum Prüfplan Sponsor: Leiter der klinischen Prüfung: Koordinierende Studienärzte: Titel der Studie Indikation: Phase: Studiendesign: Anzahl an Patienten: Rationale: Universitätsklinikum Ulm Prof. Dr. S. Stilgenbauer (Leiter der klinischen Prüfung]) Klinik für Innere Medizin III, Universitätsklinikum Ulm, Albert-Einstein-Allee 23, D Ulm, Deutschland, Stephan.Stilgenbauer@uniklinik-ulm.de Prof. Dr. S. Stilgenbauer Dr. Simone Edenhofer / Dr. Henriette Huber / Dr. Julia v. Tresckow Eine prospektive, offene multizentrische Phase-II-Studie zur Evaluation der Effektivität und Sicherheit eines Therapieregimes aus Ibrutinib, Obinutuzumab und Venetoclax bei fitten oder unfitten Patienten mit zuvor unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie mit del(17p)/tp53 Mutation Patienten mit del(17p)/tp53 Mutation und zuvor unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie, die eine Therapie benötigen Phase-II klinische Studie prospektive, nicht-verblindete, multizentrische Phase-II-Studie Ungefähr 40 Patienten Bei dieser klinischen Prüfung werden zwei zugelassene Medikamente, nämlich Ibrutinib und der Antikörper Obinutuzumab zusammen mit dem neuen Medikament Venetoclax eingesetzt. Durch chemische Veränderungen erzielt Obinutuzumab im Vergleich zum zuvor eingesetzten Rituximab eine deutlich bessere Bindungsfähigkeit an die Oberfläche der CLL-Zellen und somit eine bessere Wirksamkeit. Venetoclax und Ibrutinib sind neue und ebenfalls sehr wirksame Medikamente. Durch Kombination dieser drei Medikamente soll eine Steigerung der Wirksamkeit der Therapie erzielt werden. Durch den Verzicht auf Chemotherapie soll gleichzeitig versucht werden, die Verträglichkeit zu verbessern und Nebenwirkungen, wie v.a. Infektionen, zu reduzieren. Des Weiteren ist der Therapieablauf in mehrerer Hinsicht ein neuartiges Vorgehen: die vom Therapieansprechen des Patienten

2 CLL2-GIVe Page 2 of 8 abhängige Dauer der Therapie soll dazu führen, dass jeder Patient ausreichend lange behandelt wird, um das beste Therapieansprechen zu erreichen, aber auch nicht unnötig lange eine Therapie erhält, die ggf. mit Nebenwirkungen verbunden ist. Das Ziel dieser klinischen Prüfung ist es also, eine möglichst gut verträgliche und gleichzeitig sehr wirksame Therapie zu untersuchen. Studienziele: Das primäre Ziel der Studie ist es, die Wirksamkeit des GIVe- Thereapieregimes in therapiebedürftigen Patienten mit TP53/del(17p) Mutation und zuvor unbehandelter CLL zu untersuchen. Als primärer Wirksamkeits-Endpunkt wird die Rate der kompletten Remission (CR rate) bei Zyklus 15 (Tag 1) verwendet. Die komplette Remission (CR) ist definiert als Anteil an Patienten, die eine komplette Remission (CR) oder eine komplette Remission mit inkompletter Regeneration des Knochenmarks (CRi) als bestes Ansprechen (nach iwcll Kriterien) von Start der Therapie bis Zyklus 15 (Tag 1) erreicht haben. Die Wirksamkeit des Regimens wird zusätzlich durch den Anteil an Patienten, die keine Progression (PD-free rate) der Erkrankung nach Zyklus 12 haben, der Gesamtansprechrate (ORR), der minimalen Resterkrankung (MRD) und des Gesamtüberlebens und sowie weiteren Endpunkten bewertet. Als weiterer sekundärer Endpunkt der Studie wird die Sicherheit von Ibrutinib, Venetoclax und Obinutuzumab bewertet. Zielpopulation: Patienten müssen die folgenden Einschlusskriterien erfüllen: Einschlusskriterien: 1. Patienten müssen eine dokumentierte CLL gemäß den iwcll-kriterien haben, messbare Erkrankung (Lymphozytose > 5x10 9 und/oder tastbar und messbar Lymphknoten und/oder Organomegalie bewertet durch eine körperliche Untersuchung) 2. Patienten müssen eine CLL ohne Vorbehandlung haben, d.h. keine vorherige Chemotherapie, Antikörpertherapie oder zielgerichtete orale biologische Therapie (BTK, PI3K, BCL2 -Hemmer oder ähnliches). Lokale Bestrahlung oder kurzfristige (bis zu 1 Monat) Kortikosteroid-Behandlung für Autoimmunphänomene (AIHA) sind erlaubt.

3 CLL2-GIVe Page 3 of 8 3. Nachweis einer del(17p)/tp53 Mutation (im Knochenmark oder peripheren Blut), mit bereits bestehendem lokalen Testergebnis, bestätigt durch das Zentrallabor in Ulm 4. Behandlungsbedürftige CLL ( aktive Erkrankung ) gemäß iwcll Kriterien 5. ECOG 2 6. Kreatinin-Clearance 50 ml / min berechnet nach der modifizierten Formel von Cockcroft und Gault oder direkt nach 24 h -Sammelurin gemessen 7. Ausreichende Leberfunktion, angegeben durch einen Gesamt-Bilirubin 2 x, AST und ALT 3 x des institutionelle ULN Wert, wenn nicht der Syndrome der CLL oder des Gilberts Syndrom zu schreibbar. 8. Keine Herzinsuffizienz (New York Heart Association (NYHA) Klasse > 2). Klasse 2 ist definiert als keine Beschwerden in Ruhe, aber alltägliche körperliche Belastung verursacht Erschöpfung, Rhythmusstörungen, Luftnot oder Angina pectoris. 9. Ausreichende Knochenmarksfunktion, wenn nicht Folge der CLL (Knochenmarksuntersuchung erforderlich) ANC 1000/µl oder ANC < 1000/µl, (wenn es nicht der zugrundeliegenden CLL zu schreibbar ist) Platelets > /µl (wenn es nicht der zugrundeliegenden CLL zu schreibbar ist) 10. Hämoglobin 8g/dl (wenn nicht Folge der CLL) 11. Negative serologische Tests für Hepatitis B (z.b. HBsAg negativ und Anti -HBc negativ, positiv Patienten auf Anti- HBc können aufgenommen werden, wenn die PCR für die HBV-DNA negativ ist) negativ Tests für Hepatitis -C -RNA und negativen HIV-Test innerhalb von 6 Wochen vor der

4 CLL2-GIVe Page 4 of 8 Registrierung 12. Alter von mindestens 18 Jahren 13. Lebenserwartung 6 Monate 14. Fähigkeit und Compliance zur Teilnahme an Studienvisiten und Einhaltung der Protokollanforderungen 15. Fähigkeit und Bereitschaft die schriftliche Einverständniserklärung zu geben, sowie Einhaltung der Prozeduren des Studienprotokolls Ausschlusskriterien 1. Transformation der CLL (d.h. Richter-Transformation, Prolymphozyten Leukämie) 2. Schwere Begleiterkrankung oder Einschränkung eines Organsystems, die mit einem CIRS Score von 4 bewertet wurde (ausgenommen des Bereiches von Augen, Ohren, Nase, Hals, Kehlkopf) 3. Nachgewiesener Befall des zentralen Nervensystems 4. Patienten mit bestätigter PML 5. Beeinträchtigung der plasmatischen Gerinnung, angezeigt durch Quick 60% und/oder PTT 50 Sek., außer sie ist auf eine iatrogene Maßnahme zurückzuführen 6. Weitere aktive maligne Erkrankung, innerhalb der letzten zwei Jahre vor Studieneinschluss, mit Ausnahme von: Ausreichend behandeltes in situ-karzinom des Gebärmutterhalses Ausreichend behandeltes Basalzellkarzinom oder lokalisierte Plattenepithelkarzinom der Haut 7. Vorheriges Malignom lokal beschränkt und operativ reseziert in kurativer Intention sowie in Remission zum Zeitpunkt des

5 CLL2-GIVe Page 5 of 8 Studieneinschlusses Verwendung von Medikamenten, die die Studienmedikation beeinträchtigen, innerhalb von 28 Tage vor dem Einschluss 8. Unkontrollierte Infektion, die systemische Behandlung erfordert 9. Diagnose einer schweren infusionsbedingtenin Reaktion auf humanisierte oder murinen monoklonalen Antikörpern und / oder bekannter Überempfindlichkeit oder Allergie auf murine Produkte oder Allergie gegen Xanthin -Oxidase und Rasburicase oder Glucose-6- Phosphat -Dehydrogenase- Mangel 10. Notwendigkeit einer der folgenden Behandlungen: Innerhalb von 7 Tagen vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikamentes: Keine Steroidtherapie höher als 20 mg Prednisolon für Anti -neoplastische Intention; Keine CYP3A -Inhibitoren (z.b. Fluconazol, Ketoconazol, Clarithromycin); Keine potenten CYP3A - Induktoren (z.b. Rifampicin, Phenytoin oder Carbamazepin); Innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation: Grapefruit oder Grapefruit - Produkte; Sevilla Orangen (einschließlich Marmelade); Sternfrucht. 11. Diagnose eines Schlaganfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb der letzten 6 Monate vor Registrierung 12. Schwangere Frauen und stillende Mütter 13. Zeugungsfähige Männer und Frauen, es sei denn: a. Chirurgisch sterilisiert oder 2 Jahre nach Einsetzen der Menopause oder b. Fähig und bereit, zwei Verhütungsmethoden während der Studienbehandlung und für 18 Monate nach Ende

6 CLL2-GIVe Page 6 of 8 der Studienbehandlung anzuwenden (Pearl Index <1) 14. Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tage vor Registrierung 15. Rechtsunfähigkeit 16. Gefängnisinsassen oder Personen, die durch Aufsichtsbehörden oder einen Gerichtsbeschluss inhaftiert sind 17. Personen, die vom Sponsor oder Prüfer abhängig sind Name der Prüfpräperate: Dosierung und Art der Anwendung Venetoclax (ABT-199/GDC-0199), Ibrutinib, Obinutuzumab (GA101) Ibrutinib, Obinutuzumab (GA101), Venetoclax (ABT-199/GDC- 0199) Obinutuzumab (GA101) wird nur während den ersten sechs Zyklen (28 Tage) intravenös verabreicht. Während des ersten Zyklus wird Obinutuzumab an Tag 1 (und 2), 8 und 15 verabreicht. Während den weiteren Zyklen wird es an Tag 1 verabreicht. Obinutuzumab i.v.: Zyklus 1: Tag 1: Obinutuzumab 100 mg Tag 1 (oder 2): Obinutuzumab 900 mg Tag 8: Obinutuzumab 1000 mg Tag 15: Obinutuzumab 1000 mg Zyklen 2-6: Tag 1: Obinutuzumab 1000 mg Ibrutinib wird morgens (vor dem Frühstück) mit einer täglichen oralen Dosis von 420 mg als Dauertherapie beginnen am Tag 1 des ersten Zyklus verabreicht, bevor die Gabe von Obinutuzumab gestartet wird. Venetoclax wird oral während den ersten zwölf Zyklen verabreicht Venetoclax (ABT-199/GDC-0199) p.o.: Zyklus 1: Tag 22-28: Venetoclax 20 mg (2 Tabletten, à 10 mg) Zyklus 2: Tag 1-7: Venetoclax 50 mg (1 Tabletten, à 50 mg) Tag 8-14: Venetoclax 100 mg (1 Tabletten, à 100 mg) Tag: 15-21: Venetoclax 200 mg (2 Tabletten, à 100 mg) Tag: 22-28: Venetoclax 400 mg (4 Tabletten, à 100 mg)

7 CLL2-GIVe Page 7 of 8 Zyklus 3-12: Tag 1-28: Venetoclax 400 mg (4 Tabletten, à 100 mg) Dauer der Behandlung: Die Studien Behandlung beinhaltet sechs Zyklen des kombinierten Regimens von allen 3 Medikamenten, gefolgt von 6 Zyklen mit Venetoclax und Ibrutinb. Darüber hinaus wird Ibrutinib zumindest bis zu dem Zeitpunkt von Zyklus 15 (finales Restaging) fortgesetzt. Die Erhaltungstherapie wird fortgesetzt bis Zyklus 36, wenn keine MRD- Negativität nach Zyklus 9 und 12 vorliegt. Studiendauer: Geplanter Rekrutierungsstart: Geplantes Rekrutierungsende Auswertung des primären Endpunktes: Ende der Studie Abschlussbericht Q3/2016 Q3/2017 Q4/2018 Q1/2021 Q1/2022

8 CLL2-GIVe trial of the GCLLSG Page 8 of 8 IV. Study design