Qualifizierungsprüfungen und Monitoring im Kühllager

Transkript

1 Qualifizierungsprüfungen und Monitoring im Kühllager Dr. Christoph Frick kohlpharma GmbH, Merzig Korrespondenz: Dr. Christoph Frick, kohlpharma GmbH, Im Holzhau 8, Merzig; Zusammenfassung Essenzielle Prüfungen bei Kühllägern sind die Temperaturverteilungsmessung (Mapping) sowie die Prüfung der Redundanz und des Alarmsystems. Die Ergebnisse des Temperaturmappings bilden die Grundlage für die Einrichtung des Monitoring-Systems, d.h. der dauerhaften Temperaturmessung und deren Dokumentation. Dieser Beitrag beleuchtet diese Aspekte der Qualifizierung und des Betriebs eines Kühllagers. Kühlpflichtige Arzneimittel sind anspruchsvolle Produkte, deren Anteil auf dem Arzneimittelmarkt seit einigen Jahren stetig wächst. Dem qualifizierten Umgang mit diesen Arzneimitteln wird auch von Behördenseite zunehmend Bedeutung beigemessen. Dies zeigt sich in der Veröffentlichung entsprechender Leitlinien ebenso wie bei der Durchführung von Inspektionen. Kühlpflichtige Arzneimittel müssen bei 2 8 C gelagert werden. Um diese Lagerungsbedingungen dauerhaft und nachweislich einhalten zu können, ist eine Qualifizierung solcher Läger erforderlich. Allgemeine Vorgaben dazu finden sich z. B. in den Good-Distribution-Practice(GDP)- Richtlinien im Kapitel 3 des GMP-Beraters: Hier wird eine Qualifizierung der Gerätschaften gefordert und auf die Erfordernisse einer Temperaturverteilungsstudie hingewiesen. 1. Prüfung der Redundanz und des Alarmsystems Bei Kühlhäusern mit mehreren Kühlaggregaten ist eine Prüfung der Redundanz zu empfehlen. Dabei wird ein Aggregat abgeschaltet, um einen Ausfall zu simulieren. Der Zeitraum der Abschaltung sollte so gewählt sein, dass Stoßzeiten miterfasst werden. Dadurch soll gezeigt werden, dass das verbleibende Aggregat/die verbleibenden Aggregate in der Lage ist/sind, die Temperatur im Normbereich von 2 8 C zu halten. So wird gewährleistet, dass sich die Zeitspanne bis zur Reparatur ohne eine Räumung des Kühlhauses überbrücken lässt. Abbildung 1 zeigt eine simulierte Temperaturüberschreitung (Alarmtest bei < 2 C und > 8 C) sowie einen Redundanz-Test (Abschalten Aggregat 1 und 2) in einem Kühlhaus. Eine Überprüfung eines Komplettausfalls und damit auch der Zeitdauer bis zum Erreichen der kritischen Temperatur (> 8 C) ist damit nicht erforderlich. Essenziell ist die Überprüfung des Alarmsystems. Dabei wird der stationäre Fühler Stresstemperaturen ausgesetzt, z. B. mittels Kältespray bis zu -45 C oder durch Einsatz einer Wärmequelle. Anhand dieses Tests soll festgestellt werden, ob die vorgegebenen Intervalle zur Alarmmeldung bei Temperaturüber- oder -unterschreitung eingehalten werden. Bei neuen Anlagen ist die Prüfung der Redundanz und des Alarmsystems üblicherweise Bestandteil der Funktionsqualifizierung (OQ). Sie kann aber auch im Zuge des Site Acceptance Test (SAT) durchgeführt. Kühllager. Qualifizierung. Prüfungen. PQ. SAT Key Words werden. Bei bestehenden Anlagen wird dieser Test (wenn möglich) im Rahmen der OQ oder der Leistungsqualifizierung (PQ) durchgeführt. 2. Temperaturverteilungsmessung (Temperaturmapping) Eine Temperaturverteilungsmessung (Temperaturverteilungsstudie) wird im Rahmen der Qualifizierung zunächst in unbeladenem Zustand, später dann auch in beladenem Zustand durchgeführt. Damit werden unterschiedliche Ziele verfolgt: Autor Dr. Christoph Frick Dr. Christoph Frick arbeitet seit 2001 bei der kohl pharma GmbH in Merzig. Er leitet die Qualita tssicherung und ist außerdem als Qualified Person und Leiter Pharmazeutische Entwicklung ta tig. Eines seiner Spezialthemen ist der Transport kühl zu lagernder Arzneimittel. 296

2 Abbildung 1: Graphische Darstellung der Simulation eines Kühlhaus-Alarms sowie eines Redundanztests (Quelle alle Abbildungen: Maas & Peither AG).. Die Messung in unbeladenem Zustand dient einer ersten Überprüfung der Lagerungsbedingungen. Diese Messung wird üblicherweise im Rahmen des SAT durchgeführt und in der OQ referenziert. Dadurch werden doppelte Prüfungen während des Qualifizierungsprozesses vermieden. In Verbindung u.a. mit der Testung auf Redundanz zeigt sich so bereits im SAT, ob richtig geplant, konzipiert und gebaut wurde.. Die Messung in beladenem Zustand dient der Überprüfung, ob die geforderten Bedingungen auch im Routinebetrieb ggf. auch unter Worst-Case-Bedingungen eingehalten werden. Diese Prüfung ist Bestandteil der PQ.. Durch die Auswertung der Datenlogger können die kritischen Messstellen (coldest/hottest Spots) identifiziert werden. Diese werden als Messstellen für das permanente Monitoring festgelegt. 2.1 Temperaturmapping in unbeladenem Zustand Ausreichend viele mobile Temperaturlogger werden so platziert, dass im Kühllager alle Ebenen und Zonen abgedeckt sind. Dies kann z.b. in Anlehnung an das Verteilungsschema der Association française de normalisation erfolgen (AFNOR Norm X15A):. Für die horizontale Verteilung der Temperaturlogger wird folgendes Raster empfohlen: 5 m (für Lager mit einer Kantenlänge < 30 m) bis 10 m (für Lager mit Kantenlänge > 30 m).. Für die vertikale Verteilung der Temperaturlogger gelten folgende Empfehlungen: 8 bei normaler Lagerhöhe < 5 m auf 2 Ebenen und vereinzelt auf einer dritten Ebene 8 bei Lagern mit einer Höhe > 5 m (z. B. Hochregallager) mindestens auf 3 Ebenen 8 bei über 20 m Lagerhöhe auf 4 Ebenen Dadurch können kritische Punkte (d. h. coldest und hottest Spots) identifiziert werden, an denen die Temperatur während des Kühlhausbetriebs vom vorgegebenen Bereich 2 8 C abweichen kann. Letztlich werden so die Stellen/Bereiche definiert, an denen bei der späteren PQ die Logger positioniert werden. Die verwendeten Logger müssen kalibriert sein. Das Temperaturmapping für die Qualifizierung eines neuen Kühllagers könnte im Rahmen des SAT folgendermaßen ausgelegt werden:. Dauer der Studie: 24 h. Messgeräte: mobile, kalibrierte Temperaturlogger. Verteilung (s. Abb. 2). 3 horizontale Zonen (unten/mittig/oben in jedem der beiden Regale). 11 vertikale Zonen (alle 5 m). Anzahl der Logger: 66 (3 x 2 x 11). Erfasstes Raumvolumen je Logger: 30 m 3 297

3 Abbildung 2: Verteilung der Logger. Abbildung 3: Graphische Auswertung der Logger (Temperaturverteilungsmessung gesamt). Abbildung 4: Auswertung Coldest/Hottest Spot (Tabellarische Auswertung: Temperaturverteilungsmessung gesamt). Die graphische Auswertung der Messung ist in Abb. 3 dargestellt. 2.2 Festlegung der Messstellen für die permanente Überwachung (Monitoring) Durch die Ermittlung der coldest und hottest Spots (s. Abb. 4) bietet es sich an, nach Abschluss des SAT die erforderliche Anzahl dauerhafter Messfühler für das spätere Monitoring festzulegen. Für die Qualifizierung bedeutet dies, dass auch die PQ mit einer reduzierten Anzahl an Messfühlern durchgeführt wird. Im vorliegenden Beispiel werden insgesamt 12 kalibrierte Messfühler dauerhaft installiert (11 Mal Temperatur, 1 Mal kombiniert Temperatur/Luftfeuchte). Dies entspricht ca. 150 m 3 Raumvolumen je Messfühler. Dabei werden die Logger folgendermaßen in dem Kühllager verteilt:. 3 horizontale Zonen (unten/mittig/oben) sowie. 4 vertikale Zonen (vorderer Bereich des ersten Drittels/vorderer und hinterer Bereich des zweiten Drittels/hinterer Bereich des dritten Drittels) Der kombinierte Temperatur-/Luftfeuchte-Fühler wird im Bereich der Ein- und Auslagerung (Rolltor) installiert, da der Austausch von kalter und warmer Luft Kondensationseffekte und damit eine erhöhte Luftfeuchte bewirken kann. Abbildung 5 zeigt die Verteilung der verkabelten Messfühler für das permanente Monitoring. 2.3 Temperaturmapping in beladenem Zustand Diese Prüfung ist Bestandteil der PQ. In dieser wird der Echtbetrieb ausführlich und nachvollziehbar dokumentiert. Die PQ soll den dauerhaften Echtbetrieb wiedergeben. Bei einem neuen Kühlhaus werden die hierzu benötigten stationären Fühler auf der Basis der Ergebnisse des Temperaturmappings installiert (s. o.). Nach Beendigung der PQ bleiben die fest installierten Temperaturfühler weiterhin im Einsatz. Bei einem regelmäßig gewarteten 298

4 System ist damit theoretisch eine weitere PQ zu jedem Zeitpunkt des qualifizierten Betriebs möglich. Dies kann bei Bedarf für eine Requalifizierung genutzt werden. Bei einem in Betrieb befindlichen Kühlhaus sind bereits stationäre Fühler vorhanden. Hier werden zeitlich befristet für die PQ zusätzliche mobile Logger installiert. Das Monitoring wird anschließend nur mit den bereits vorhandenen stationären Fühlern durchgeführt. 3. Monitoring-System Zur Überwachung der Umgebungsbedingungen und Lagertemperaturen in Kühllägern muss ein geeignetes Überwachungssystem implementiert werden. Die Messdaten werden kontinuierlich und sicher. erfasst,. übertragen,. aufgezeichnet,. dargestellt,. ausgewertet,. gespeichert und. dokumentiert. Das Monitoring-System sollte zudem Vorgaben aus gesetzlichen Anforderungen (z. B. Annex 11 zum EU- GMP 1) -Leitfaden, GAMP 2) 5, FDA 3) 21 CFR 11) erfüllen und entsprechend qualifizierbar sein. Es muss daher alle Vorgaben aus Lastenheft (d.h. EDV 4) -basiertes Fachkonzept), Pflichtenheft und Risikoanalyse erfüllen. Zusätzlich zu den o. g. Dokumenten müssen selbstverständlich auch alle Qualifizierungsschritte bzw. -dokumente eingehalten und erfüllt bzw. erstellt werden. Ein GMP-gerechtes Monitoring- System sollte folgende Eigenschaften aufweisen:. automatische Alarmierung bei Grenzwertverletzungen, 1) Good Manufacturing Practice 2) Good Automated Manufacturing Practice 3) U.S. Food and Drug Administration 4) Elektronische Datenverarbeitung. ausreichende Anzahl an Messfühlern (nach Auswertung des hottest/coldest Spot),. kalibrierbare Messfühler,. System ist konform bezüglich EU- GMP-Leitfaden, FDA,. System ist qualifizierbar,. System ist in die bestehende Netzwerkstruktur integrierbar,. System ist erweiterbar, auch für die Nutzung weiterer Prozessparameter (z. B. Differenzdruck, Partikelkonzentration, etc.). einfache und sichere Alarmierung per , SMS, etc.,. hohe Datensicherheit und sichere Datenaufzeichnung, auch bei Netzwerkausfall,. lückenlose Datenaufzeichnung auch bei Stromausfall (interner Datenspeicher),. schnelle und automatische Online- Anzeige (Webzugriff) der Messdaten und Alarmierung,. Audit-Trail, d. h. Überwachung und Protokollierung aller Benutzeraktivitäten wie Änderungen oder Löschungen,. Warnmeldungen (z.b. < 3 C und > 7 C) und Alarmmeldungen (< 2 C und > 8 C) auch historische,. redundante Datensammlung und Datensicherung,. ausreichend statistische Auswertungen, d. h. mittlere kinetische Temperatur (MKT), Max./Min.- Temperaturen, Durchschnittstemperatur,. GMP-gerechte Dokumentation,. Eskalationsmechanismus (ein detaillierter Workflow, der in der Standard Operating Procedure (SOP) Monitoring-System Anwendung und Handhabung abgebildet werden sollte. Die hier u.a. beschriebene Alarmgebung findet ihre praktische Fortsetzung in den SOPs Gewährleistung des Kühlbetriebs und Vorgehen im Alarmfall ),. Mandanten- und Multi-User-fähig,. Berechtigungen, d. h. Lese-, Schreib- und Konfigurationsrechte müssen einstellbar sein,. Datenexport, GxP-Services für Lager, Logistik & Transport } Qualifizierung von Lager- und Transportsystemen } Transportvalidierung } Durchführung der Klimamappings und Temperaturverteilungsstudien } Validierung des Monitoringsystems } Erstellung von Risikoanalysen und Dokumentation der Qualifizierung und Validierung } Bedarfsgerechte Sicherstellung Ihrer GDP- und GSP-Compliance Testo industrial services GmbH Gewerbestraße Kirchzarten gmp@testotis.de Fon

5 Abbildung 5: Verteilung der Messfühler im Kühllager.. einfache Bedienung und Reporterstellung, z. B. bei Reklamationen,. Schulung der Mitarbeiter Es ist anzustreben, ein EDV-valides Monitoring-System zu implementieren. Ein solches System besitzt signifikante Vorteile gegenüber einem auf Funkübertragung basierenden Monitoring-System:. Datenübertragung über vernetzte/ verkabelte Sensoren/Logger,. unbeschränkte Reichweite,. geringere Störanfälligkeit,. höhere Sicherheit der Datenübertragung Ziel des Monitoring-Systems ist es, dass pharmazeutisch bzw. technisch relevante Lagerbereiche kontinuierlich überwacht werden und bei Überbzw. Unterschreitung spezifizierter Alarmgrenzen eine Alarmierung erfolgt. Damit nicht z.b. bei jeder Türöffnung des Lagers eine Alarmierung erfolgt, kann im Türbereich der Einsatz isolierter Messfühler sinnvoll sein. Die entsprechenden Daten müssen aufgezeichnet und gesichert werden. Des Weiteren ist es wichtig, die Datensicherheit zu garantieren und Datenmanipulation auszuschließen. Sicherheit, Verfügbarkeit, Vertraulichkeit und Integrität der mit der eingesetzten Hard- und Software erzeugten Daten müssen gewährleistet sein. Das erfordert entsprechende Voraussetzungen in der Umgebung, den Schnittstellen und auch beim Personal. 4. Zusammenfassung Ganz gleich, ob es sich um die Qualifizierung eines neu zu errichtenden Kühllagers oder eines bereits bestehenden handelt: Eine sichere Lagerung im Bereich von 2 8 C ist essenziell zum Erhalt der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit kühl zu lagernder Arzneimittel. Selbst moderate Temperaturabweichungen können zu massiven Schäden führen. Daher müssen folgende Forderungen erfüllt werden:. die Einhaltung der geforderten 2 8 C in allen Bereichen über einen gleichmäßigen Luftstrom,. ein qualifiziertes Monitoring-System,. eine sichere Alarmierung Die essenzielle Prüfung ist dabei die Temperaturverteilungsmessung (Mapping); die Prüfung der Redundanz und des Alarmsystems können bereits während des SAT erfolgen. Die Ergebnisse des Temperaturmappings bilden die Grundlage für die Einrichtung des Monitoring-Systems, d. h. der dauerhaften Temperaturmessung und deren Dokumentation. Auch Kühlhäuser, die bereits in Betrieb sind, aber bislang noch nicht qualifiziert wurden, müssen gemäß den aktuellen GDP-Anforderungen zumindest über eine PQ qualifiziert werden, welche ein Mapping mit beinhaltet. Die erforderlichen Qualifizierungsschritte und deren Inhalte sind entsprechend anzupassen. Bei allen Qualifizierungsschritten spielt die Risikoanalyse eine wichtige Rolle. Gekürzter Auszug aus dem GMP-BERA- TER, Maas & Peither AG, GMP-Verlag, Schopfheim (Germany), 300