TUMORZENTRUM ERFURT. Elektrochemotherapie Neue palliative Behandlung von kutanen Tumormanifestationen INHALT

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1 ISSN X JOURNAL TUMORZENTRUM ERFURT Elektrochemotherapie Neue palliative Behandlung von kutanen Tumormanifestationen Die palliative Behandlung von Tumormanifestationen bei operativ, strahlentherapeutisch und systemisch ausbehandelten Krebspatienten kann sehr schwierig sein. Insbesondere beim Mammakarzinom (Cancer en cuirasse) und malignem Melanom (In-transit-Metastasen an Extremitäten) kann es im Verlauf zu ulzerierten, blutenden, superinfizierten und dadurch auch olfaktorisch extrem unangenehmen Tumormassen an der Körperoberfläche kommen. Diese schränken dann zum einen die Lebensqualität der Patienten extrem ein und belasten zum anderen auch ihre Umgebung (Angehörige, Pflegepersonal) unter Umständen so sehr, dass es zur völligen sozialen Isolation kommen kann. Bereits Anfang der 1990er-Jahre haben erste klinische Studien die Wirksamkeit der sogenannten Elektrochemotherapie auf Tumorknoten verschiedenster Krebsarten zeigen können. Inzwischen wurde dieses Therapieverfahren standardisiert und in verschiedenen europäischen Ländern eingeführt, u.a. in Deutschland in über 40 Kliniken, vornehmlich Hautkliniken. Im HELIOS Hauttumorzentrum Erfurt wird dieses innovative Verfahren als Mono- oder Kombinationstherapie zur Behandlung bei lokoregionär metastasiertem malignen Melanom, Mammakarzinom und anderen Tumorentitäten seit 2012 angeboten. Die Elektrochemotherapie zeichnet sich als ein einfaches und sicheres Verfahren ohne nennenswerte Toxizität, mit geringer Nebenwirkungsrate, kurzer Behandlungsdauer und meist guter Verträglichkeit zur lokalen Behandlung vor allem von Satelliten- und Intransit-Metastasen aus. Lesen Sie weiter auf Seite 16 01/2013 INHALT Seite 5 n S3-Leitlinie Malignes Melanom Seite 12 n Innovative Therapie-Strategien bei Hautkrebs Seite 16 n Elektrochemotherapie Seite 20 n Medikamentöse Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms Update 2013 Seite 22 n Aflibercept ein neuer Angiogenese-Inhibitor in der Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms Seite 25 n Erwartungen Palliativmedizin zwischen Wunsch und Wirklichkeit Seite 28 n Erwartung ist all das, was enttäuscht werden kann. Eine Hinführung aus philosophischer Sicht. Seite 33 n Das gute Sterben und seine Gefährdungen. Erwartungen an die Organisation von Sterbeverläufen. Seite 38 n Selbsthilfegruppe Harnblasentumor Eisenach Thüringen Seite 39 n Bericht von der Mitgliederversammlung des Tumorzentrum Erfurt e. V. am Seite 44 n Angebote des Tumorzentrum Erfurt e.v.

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3 Wir wünschen allen Mitgliedern, Partnern, Freunden und Förderern des Tumorzentrum Erfurt e.v. ein gesundes neues Jahr. Wir danken Ihnen herzlich für Ihr Engagement und hoffen auf eine weitere gute Zusammenarbeit. Prof. Dr. Albrecht Stier Vorsitzender des Vorstandes Dr. Hubert Göbel Geschäftsführer Prof. Dr. Hartwig Kosmehl Vorsitzender des Wissenschaftlichen Beirates

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5 n S3-Leitlinie Malignes Melanom Ivonne Kellner, Rudolf Herbst Klinik für Hautkrankheiten und Allergologie, 1. Einleitung Nach mehreren Jahren Vorarbeit ist im Jahr 2013 erstmals eine Leitlinie auf dem höchsten Qualitätsniveau (S3) zu Diagnostik, Therapie und Nachsorge des malignen Melanoms veröffentlicht worden. In interdisziplinärer, interprofessioneller und intersektoraler Zusammenarbeit von Vertretern von 32 medizinischen Fachgesellschaften, Selbsthilfegruppen, Patientenvertretern u.a. sind ein insgesamt 293-seitiges Hauptwerk sowie zusätzlich ein Leitlinienreport, eine Kurzversion, ein Evidenzbericht sowie (für Ende 2013 geplant) eine Patientenleitlinie entstanden. Viele Aspekte wie z.b. die sequentielle Dermatoskopie, Kommunikation mit Patienten und Angehörigen, Komplementärmedizin, Psychoonkologie, Nebenwirkungsmanagement und andere Begleittherapien sind ebenso wie klare Angaben, welche diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen wegen bekannter Unwirksamkeit, unvertretbarem Nutzen-Risiko-Profil oder aus anderen Gründen unterlassen werden sollen, erstmalig in einer Leitlinie diskutiert. Der vorliegende Artikel fasst die aus Sicht der Autoren im klinischen Alltag wichtigsten, vor allem neuen, wie auch bereits lange angewendete ältere, aber neu aufgenommenen Elemente der Leitlinie zusammen und ergänzt an den wenigen Stellen, die bereits kurze Zeit nach Veröffentlichung überholt waren. Bei der Arbeit handelt es sich im Wesentlichen um eine verkürzte Wiedergabe des Originaltextes der Kurzversion der Leitlinien (1) an einigen Stellen wird die Langversion (2) verkürzt wiedergegeben. Um eine Komprimierung und bessere Lesbarkeit zu erreichen, wurde im gesamten Text auf die Darstellung der jeweils in der Leitlinie angegebenen Evidenzlevel und der dort ebenfalls angegebenen Unterscheidung zwischen evidenzbasierten und empfehlungsbasierten Feststellungen verzichtet. 2. Stadieneinteilung des malignen Melanoms (nach AJCC 2009) Stadium Primärtumor (pt) Regionäre Lymphknotenmetastasen (N) Fernmetastasen (M) 0 In-situ-Tumoren Keine Keine IA 1,0 mm, keine Ulzeration Keine Keine IB 1,0 mm mit Ulzeration oder Mitoserate/mm 2 1 Keine Keine 1,01 2,0 mm, keine Ulzeration Keine Keine IIA 1,01 2,0 mm mit Ulzeration Keine Keine 2,01 4,0 mm, keine Ulzeration Keine Keine IIB 2,01 4,0 mm mit Ulzeration Keine Keine > 4,0 mm, keine Ulzeration Keine Keine IIC > 4,0 mm mit Ulzeration Keine Keine IIIA Jede Tumordicke, keine Ulzeration Mikroskopische Metastasen (klinisch okult) in bis zu 3 Lymphknoten Keine IIIB Jede Tumordicke mit Ulzeration Mikroskopische Metastasen (klinisch okult) in bis zu 3 Lymphknoten Keine Jede Tumordicke, keine Ulzeration Bis zu drei makroskopische nodale Metastasen Keine Jede Tumordicke, keine Ulzeration Keine, aber Satelliten- und/oder In-transit-Metastasen keine IIIC Jede Tumordicke mit Ulzeration Bis zu drei makroskopische nodale Metastasen oder Satellit(en) oder In-transit-Metastase(n) ohne regionäre Lymphknotenmetastasen Keine Jede Tumordicke ± Ulzeration Vier oder mehr makroskopische nodale Metastasen oder verbackene Lymphknoten oder Satelliten und/oder In-transit-Metastasen mit regionären Lymphknotenmetastasen keine IV Fernmetastasen JOURNAL 01/2013 n Seite 5 n

6 3. Primärtumor (Stadium I-II) 3.1. Operative Therapie des Primärtumors Sicherheitsabstände Stadium Tumordicke nach Breslow Sicherheitsabstand ptis 0,5 cm pt1, pt2 1 2 mm 1 cm pt3, pt4 2,01 4,0 mm 2 cm Die Exzision zur Tiefe sollte bis zur Faszie erfolgen. Die endgültige Entscheidung für abweichende Sicherheitsabstände sollte der Operateur im Einverständnis mit dem informierten Patienten treffen, auch in Abhängigkeit der speziellen anatomischen Lokalisierung des Tumors und unter Berücksichtigung der Ergebnisse der Ausbreitungsdiagnostik. Bei malignen Melanomen (z.b. Lentigo-maligna-Melanom, akrale Melanome) an speziellen anatomischen Lokalisationen, wie Grenzflächen im Gesicht, Ohren, Finger und Zehen, können reduzierte Sicherheitsabstände verwendet werden. Retrospektive Arbeiten zeigten unter Einsatz der 3-D-Histologie (mikrographisch kontrollierter Chirurgie) weder vermehrt Lokalrezidive noch ein geringeres Gesamtüberleben. Da die Datenmenge für diese Situation limitiert ist, sollte der Operateur die Entscheidung mit dem informierten Patienten zusammen treffen Initiale Ausbreitungsdiagnostik für Melanom-Patienten bis einschließlich Stadium IIB Untersuchungsmethode MRT Kopf Schnittbildgebung (PET/CT, CT, MRT, Ganzkörper ohne Kopf) Röntgen-Thorax Abdomen-Sonographie Lymphknoten-Sonographie Knochen-Szintigraphie Tumormarker S100 Tumormarker LDH Nein Nein Nein Nein Ja (ab Stadium IB) Nein Ja (ab Stadium IB) Nein 3.3. Indikationen für eine Wächterlymphknoten-Biopsie Zur Stadienzuordnung soll die Wächterlymphknoten-Biopsie ab einer Tumordicke von 1,0 mm und ohne Hinweis auf lokoregionale oder Fernmetastasierung durchgeführt werden. Bei zusätzlichen Risikofaktoren für einen positiven Wächterlymphknoten sollte die Wächterlymphknoten-Biopsie auch bei dünneren Primärtumoren (0,75 1 mm) durchgeführt werden, dazu gehören Ulzeration und/oder erhöhte Mitoserate und/oder ein jüngeres Lebensalter (<40 Jahre) 4. Stadium III (Lokoregionäre Metastasierung) Therapieempfehlungen für Patienten ab Stadium III sollten im Rahmen interdisziplinärer Tumorkonferenzen gegeben werden Ausbreitungsdiagnostik bei Patienten mit Verdacht auf / Nachweis lokoregionaler Metastasierung (Stadium III) oder Z. n. Hochrisiko-Primärtumoren (Stadium IIC) Untersuchungsmethode MRT Kopf Schnittbildgebung (PET/CT, CT, MRT, Ganzkörper ohne Kopf) Röntgen-Thorax Abdomen-Sonographie Lymphknoten-Sonographie Tumormarker S100B Tumormarker LDH Ja Ja Nein Nein Ja Ja Ja n Seite 6 n JOURNAL 01/ /2013

7 4.2. Therapeutische Lymphadenektomie (LAD) Die therapeutische LAD soll beim Nachweis einer lymphogenen Metastasierung (zytologische oder histologische Sicherung, Lymphknoten-Sonographie, CT, PET/CT) ohne Hinweis auf Fernmetastasen durchgeführt werden (Stadium IIIB und IIIC). Bei Patienten mit einem Lymphknotenrezidiv in einem bereits operierten Lymphabflussgebiet ohne Hinweis auf Fernmetastasen sollte je nach chirurgisch-technischer Möglichkeit die Lymphknotendissektion oder Resektion von Lymphknotenmetastasen durchgeführt werden Komplettierende Lymphadenektomie bei Mikrometastasen am Wächterlymphknoten Bei Vorliegen von Mikrometastasen im Wächterlymphknoten sollte eine komplettierende Lymphknotendissektion angeboten werden. Die Entscheidung zur komplettierenden Lymphknotendissektion bei Wächterlymphknoten mit minimaler Tumorlast und/oder subkapsulärer Lage muss mit dem Patienten zusammen entschieden werden und sollte weitere Risikofaktoren wie Tumordicke, Ulzeration, Tumormitoserate, Zahl positiver Wächterlymphknoten und anatomischen Sitz des Primärtumors miteinbeziehen. Anmerkung: detaillierte Angaben zu Ausdehnung und Technik der LAD finden sich im Leitlinientext Adjuvante Therapie im Stadium III Adjuvante Radiotherapie nach Lymphadenektomie (Stadium III) Zur Verbesserung der Tumorkontrolle im Bereich der Lymphknotenstation sollte eine postoperative adjuvante Radiotherapie bei Vorliegen eines der folgenden Kriterien durchgeführt werden: 3 befallene Lymphknoten Kapseldurchbruch Lymphknotenmetastase > 3 cm Zur Verbesserung der Tumorkontrolle im Bereich der Lymphknotenstationen sollte nach Resektion eines lymphogenen Rezidivs eine postoperative Bestrahlung durchgeführt werden Adjuvante Chemotherapie Dacarbazin soll in der adjuvanten Therapie des Melanoms nicht verabreicht werden Adjuvante Immunstimulation Eine adjuvante Therapie mit dem unspezifischen Immunstimulanz Levamisol soll nicht verabreicht werden Adjuvante Misteltherapie Eine adjuvante Therapie mit Mistelpräparaten soll nicht verabreicht werden Adjuvante Interferontherapie Patienten im AJCC-2009-Tumorstadium IIB/C und IIIA-C soll eine adjuvante Interferontherapie angeboten werden. Patienten im AJCC-2009-Tumorstadium IIA kann eine niedrig dosierte adjuvante Interferontherapie angeboten werden Algorithmus bei lokoregionalen Metastasen Satelliten- und In-transit-Metastasen Lokale Behandlungsindikation? ja Operabel? ja R0-Resektion? Nachsorge Adjuvante Therapie Klinische Studie nein nein nein Systemtherapie Klinische Studie Lokaltherapie Klinische Studie Lokaltherapie Klinische Studie 4.6. Operative Therapie bei lokoregionalen Metastasen Die chirurgische Therapie lokoregionaler Metastasen soll durchgeführt werden, wenn bei fehlendem Hinweis auf eine Fernmetastasierung dadurch perspektivisch eine makroskopische und mikroskopische vollständige Entfernung (R0-Resektion) der Metastasen möglich ist Radiotherapie bei lokoregionalen Metastasen Die lokale Radiotherapie kann bei Satelliten- und In-transit-Metastasen mit dem Ziel der lokalen Tumorkontrolle eingesetzt werden Medikamentöse Verfahren bei lokoregionalen Metastasen Patienten mit Satelliten- und In-transit-Metastasen sollten, wenn möglich, im Rahmen klinischer Studien behandelt werden. Bei Patienten mit Satelliten- und In-transit- Metastasen können verschiedene lokale Verfahren angewandt werden, wobei die höchsten Ansprechraten für die intratumorale Injektion von Interleukin-2, die intratumorale Elektrochemotherapie mit Bleomycin oder Cisplatin und die lokale Immuntherapie mit DNCB oder DCP beschrieben sind. JOURNAL 01/2013 n Seite 7 n

8 4.9. Extremitätenperfusion bei lokoregionalen Metastasen Bei Patienten mit multiplen, rasch rezidivierenden Haut- und subkutanten Metastasen (Satellitosis, In-transit-Metastasen, lokale Metastasen), die auf Arm oder Bein beschränkt sind, sollte die Indikation zur isolierten Extremitätenperfusion überprüft werden, wenn durch andere Maßnahmen (z.b. wiederholte Exzisionen, CO2-Laserablation) die Metastasen nicht zu kontrollieren sind. 5. Stadium IV (Fernmetastasierung) 5.1. Algorithmus Diagnostik initiales Stadium IV Verdacht auf Fernmetastasen Histologische Sicherung Melanommetastasen? nein nein ja Melanom in der Vorgeschichte? Kein Zweitkarzinom? ja Metastasen potenziell resektabel? ja Fachspezifische Abklärung PET-CT Komplette Metastasektomie möglich? OP-Fähigkeit? ja nein Psychoonkologie Palliativmedizin Mutationstestung Planung Systemtherapie OP Klinisch-radiologische Nachkontrollen 5.2. Ausbreitungsdiagnostik bei V.a. / im Stadium IV Untersuchungsmethode MRT Kopf Schnittbildgebung (PET/CT, CT, MRT, Ganzkörper ohne Kopf) Abdomen-Sonographie Lymphknoten-Sonographie Skelettszintigraphie Tumormarker S100B Tumormarker LDH Ja Ja Ja Ja Ja Ja Ja 5.3. Diagnostik beim metastasierten okkulten Melanom Bei Nachweis von Haut-, Lymphknoten- oder Fernmetastasen bei unbekanntem Primärmelanom wird eine Suche nach einem extrakutanen Primärmelanom nicht empfohlen Molekularpathologische Diagnostik Beim Nachweis von BRAF- und c-kit-mutationen stehen therapeutisch spezifische Inhibitoren zur Verfügung. Ab Stadium IIIB sollte auf Mutationen (c-kit nur bei ALM und Schleimhautmelanom) getestet werden. n Seite 8 n JOURNAL 01/ /2013

9 5.5. Operative Therapie von Fernmetastasen Jeder Patient mit Metastasen eines malignen Melanoms bedarf einer interdisziplinären Entscheidung zur Indikation für eine operative Therapie. Die Resektion von Fernmetastasen sollte in Betracht gezogen werden, wenn sie technisch als R0-Resektion machbar ist und kein inakzeptables funktionelles Defizit erwarten lässt, positive prädiktive Faktoren für das lokale Vorgehen vorliegen (geringe Metastasenzahl, lange Dauer des metastasenfreien Intervalls) und andere Therapieverfahren ausgeschöpft oder weniger erfolgversprechend sind Medikamentöse Therapie im Stadium IV Adjuvante medikamentöse Therapie nach Metastasektomie Eine allgemeine Empfehlung zur adjuvanten Therapie nach Metastasektomie kann aufgrund der fehlenden Datenlage nicht gegeben werden Algorithmus bei Indikation einer Systemtherapie im Stadium IV sowie im nicht resektablen Stadium III Indikation für Systemtherapie Klinische Studie Monochemotherapie Polychemotherapie Niedrige BRAF positiv? Niedrige Tumorlast? c-kit positiv? Tumorlast? nein nein ja nein Geringe N-RAS positiv? Geringe Progression? Progression? Klinische Studie Spezifischer Inhibitor ja Klinische Studie Monochemotherapie Ipilimumab Progress? ja Klinische Studie Ipilimumab Monochemotherapie Progress? ja Klinische Studie Polychemotherapie Best Supportive Care ja Klinische Studie Monochemotherapie Ipilimumab Progress? ja Klinische Studie Spezifischer Inhibitor Progress? ja Klinische Studie Polychemotherapie Best Supportive Care Therapie mit Signaltransduktionsinhibitoren (BRAF-Inhibitor) Bei BRAF-Inhibitor-sensitiver BRAF-Mutation soll eine Therapie mit einem BRAF-Inhibitor durchgeführt werden Therapie mit Signaltransduktionsinhibitoren (c-kit-inhibitor) Bei c-kit-inhibitor sensitiver c-kit-mutation soll die Option einer Therapie mit einem c-kit-kinase-inhibitor geprüft werden Immuntherapie im Stadium IV Bei Melanompatienten mit nicht resezierbaren Metastasen soll die Option einer Immuntherapie mit Ipilimumab geprüft werden Monochemotherapie Die Monochemotherapie mit Dacarbazin ist eine etablierte Systemtherapie und kann Melanompatienten mit nicht resezierbaren Metastasen angeboten werden. Die Wirksamkeit von Temozolamid und Fotemustin ist der von Dacarbazin äquivalent. JOURNAL 01/2013 n Seite 9 n

10 Polychemotherapie Unter Polychemotherapie sind höhere Ansprechraten zu erwarten, das mediane Gesamtüberleben wird jedoch nicht signifikant verlängert. Patienten mit Tumorprogress unter systemischer Vortherapie oder initial rascher Tumorprogression kann eine Polychemotherapie angeboten werden Biochemotherapie Die aus Polychemotherapie in Kombination mit Interferon-α und Interleukin-2 bestehende Biochemotherapie sollte heute nicht mehr eingesetzt werden, da einer hohen Toxizität unsichere Vorteile hinsichtlich des Überlebens gegenüberstehen Radiotherapie von Fernmetastasen Radiotherapie Fraktionierung Konventionelle Fraktionierungsschemata zeigen im Vergleich zu höheren Einzeldosen (>3 Gy) die gleiche Effektivität bezüglich der lokalen Tumorkontrolle Radiotherapie von Rückenmark, Haut, Subkutis und Lymphknoten Bei Patienten mit akuter Beschwerdesymptomatik durch eine epidurale Kompression im Rückenmarksbereich kann zur lokalen Symptomkontrolle eine Bestrahlungstherapie durchgeführt werden. Mit dem Ziel der Verbesserung der Lebensqualität, der Vermeidung von Schmerzen und der Verbesserung einer lokalen Tumorkontrolle, können im Stadium der Fernmetastasierung Metastasen in Haut, Subkutis oder Lymphknoten, die aufgrund ihrer Anzahl, Größe oder Lokalisation nicht operabel sind, einer Radiotherapie unterzogen werden. Die kumulativen Dosen zur Bestrahlung von Metastasen in Haut, Subkutis oder Lymphknoten sollten mindestens 30 Gy erreichen. Eine geringe Tumorgröße ist mit signifikant besseren Ansprechraten verbunden, so dass die Indikation zur Radiotherapie frühzeitig gestellt werden sollte Radiotherapie bei Knochenmetastasen Zur Verbesserung der klinischen Beschwerdesymptomatik und zur Prävention von lokalen Komplikationen sollte bei Patienten mit ossärer Metastasierung eine Bestrahlungstherapie durchgeführt werden Medikamentöse Therapie bei Knochenmetastasen Patienten mit ossären Metastasen sollten Amino- Bisphosphonate oder den Rank-Ligand-Inhibitor erhalten. Wegen des Risikos von Kieferosteonekrosen sollen unter der Berücksichtigung von Allgemeinzustand und Prognose vor der Therapie zahnärztliche/kieferchirurgische Untersuchungen und ggf. Behandlungen erfolgen Therapie von Lebermetastasen Resektionen von Lebermetastasen Bei Patienten mit limitierter Lebermetastasierung sollte die Option einer Metastasektomie geprüft werden, wenn sie als R0-Resektion durchführbar ist Lokaltherapeutische Verfahren Ablations-, Infusions-, Perfusions- und/oder Embolisationsstrategien zeigten in Studien mit niedrigem Evidenzlevel klinisches Ansprechen, jedoch keine grundlegende Prognoseverbesserung und können in Abhängigkeit von der Anzahl der Metastasen und deren Lokalisation angewandt werden Therapie von Hirnmetastasen Chirurgie und Strahlentherapie bei Hirnmetastasen Die palliative Bestrahlung des Ganzhirns sollte bei multiplen symptomatischen Hirnmetastasen angeboten werden, wenn die erwartete Lebenszeit länger als drei Monate beträgt. Die Operation oder stereotaktische Einzeitbestrahlung sollte bei begrenzter Hirnmetastasierung eingesetzt werden. Sie verbessern die lokale Tumorkontrolle und können bei Patienten mit singulären Metastasen das Überleben verlängern. Bei akuter Symptomatik durch Hirnmetastasen sollte die Möglichkeit einer Operation geprüft werden. Der Stellenwert der adjuvanten Ganzhirnbestrahlung nach Lokaltherapie ist noch nicht geklärt Medikamentöse Therapie bei Hirnmetastasen Patienten mit Hirnmetastasen kann eine systemische Therapie analog den Empfehlungen bei Metastasierung in anderen viszeralen Organe angeboten werden. 6. Nachsorge 6.1. Dauer der Nachsorge Die risikoadaptierte Nachsorge von Melanompatienten sollte über einen Zeitraum von 10 Jahren erfolgen. Nach diesem Zeitraum sollten sich die Maßnahmen auf eine regelmäßige Selbstuntersuchung sowie die jährliche Ganzkörperuntersuchung auf Zweitmelanome beschränken. n Seite 10 n JOURNAL 01/ /2013

11 6.2. Selbstuntersuchung Selbstuntersuchungen durch den Patienten werden als essentieller Bestandteil der Nachsorge angesehen und können zur Früherkennung von Rezidiven oder Zweitmelanomen führen. Die Patienten sollten eine Anleitung zur Selbstuntersuchung auf ein neues Melanom oder zur selbstständigen Erkennung eines Rezidives erhalten Nachsorgeschema Stadium Körperliche Untersuchung Lymphknoten Labor S100B Bildgebende Sonographie Untersuchungen*** IA IB-IIB IIC-IV* mtl. 3-mtl. 3-mtl mtl. 6-mtl. 3-mtl mtl mtl. 6-mtl mtl.** 3-mtl mtl mtl. 3-mtl mtl mtl *für R0-resezierte Stadien, **nur bei korrektem pathologischem Staging mittels Schildwächterlymphknotenexstirpation, sonst wie IIC, ***Schnittbildgebung: CT-Thorax/Abdomen, MRT-Schädel, ggf. PET-CT 7. Rehabilitation Patienten mit malignem Melanom sollen über den Rechtsanspruch auf eine Rahabilitationsmaßnahme informiert werden. Das Antragsverfahren sollte bei Patienten mit beeinträchtigter Krankheitsverarbeitung, Funktions- und Teilhabestörungen bereits im Rahmen der Primärversorgung initiiert werden. Weitere Voraussetzungen sind das Vorliegen von Rehabilitationsfähigkeit und eine positive Rehabilitationsprognose. 8. Einsatz von Komplementärmedizin Komplementäre Verfahren können auf Wunsch des Patienten nach gründlicher Abwägung möglicher Risiken (Neben- und Wechselwirkungen) im Einzelfall eingesetzt werden. 10. Hauttumorzentren und klinische Studien Patienten mit metastasiertem Melanom (ab Stadium III) sollen zur Abstimmung der weiteren Diagnostik und Therapie in einem interdisziplinären Hauttumor-Board vorgestellt werden. Die Möglichkeit des Einschlusses in klinische Studien sollte in jedem Fall geprüft werden. 11. Psychoonkologie Psychosoziales Screening von Melanompatienten sollte routinemäßig in die klinische Praxis implementiert werden. Die Überweisung von Risikopatienten zu spezialisierten psychosozialen Diensten verringert deren Wahrscheinlichkeit, signifikanten Distress zu entwickeln 8.1. Aufklärung komplementäre und alternative Therapien Patienten sollten nach ihrer Nutzung von komplementären und alternativen Therapien befragt werden. Patienten, die komplementäre Verfahren einsetzen, sollten auf mögliche Risiken und Interaktionen hingewiesen werden. Patienten sollte aktiv von der Verwendung alternativer Therapien abgeraten werden. Hierzu gehören u.a.: Ukrain, Vitamin B 17 (Aprikosenkerne, Bittermandel), insulinpotenzierte Therapie, ketogene Diät, Vitamine nach Dr. Rath, Neue Germanische Medizin, Eigenblutzytokine, Zapper, Redifferenzierungstherapie. 9. Palliativmedizin Bei Melanompatienten im Stadium IV sollte eine frühzeitige Einbindung spezialisierter palliativmedizinischer ambulanter oder stationärer Kompetenz erfolgen. Falls nicht verfügbar, sollte eine entsprechende Beratung stattfinden oder Kontaktadressen vermittelt werden. Literatur: (1) Pflugfelder A et al. (2013) S3-Leitlinie Diagnose, Therapie und Nachsorge des Melanoms Kurzfassung. J Dtsch Dermatol Ges. 11: (2) Pflugfelder A et al. (2013) Malignes Melanom. S3-Leitlinie Diagnose, Therapie und Nachsorge des Melanoms. J Dtsch Dermatol Ges. 11 Suppl 6:1-116 Korrespondenzadresse: Dr. med. Ivonne Kellner Klinik für Hautkrankheiten und Allergologie HELIOS Hauttumorzentrum Erfurt Nordhäuser Straße Erfurt Telefon: ivonne.kellner@helios-kliniken.de JOURNAL 01/2013 n Seite 11 n

12 n Innovative Therapie-Strategien bei Hautkrebs Ivonne Kellner, Romy Arnhold, Johann Oellers, Anne Rathert, Christine Röding, Christiane Weisbrich, Rudolf Herbst Klinik für Hautkrankheiten und Allergologie, Einleitung Über mehrere Jahrzehnte hat sich trotz intensiver Bemühungen die Prognose bezogen auf rezidivfreies und Gesamtüberleben von Patienten mit fortgeschrittener Hautkrebserkrankung insbesondere mit fortgeschrittenem malignem Melanom kaum verbessern lassen. Weder Kombinations-Chemotherapien noch die Kombination aus Chemotherapien und Immuntherapien haben eine Prognoseverbesserung für die Mehrzahl der Stadium IV- Melanom-Patienten erbringen können. Dies hat sich in den letzten Jahren durch zwei wesentliche Erkenntnisse geradezu dramatisch verändert: Zum einen konnte die Gesamtheit malignes Melanom in verschiedene pathogenetisch unterschiedliche Gruppen untergliedert werden. Erst dadurch war es möglich, eine zielgerichtete Therapie auch bei dieser Erkrankungsgruppe zu versuchen. Zum anderen konnten mit der Einführung von sog. CTLA4-Antikörpern, später auch PD1- und PD1L-Antikörpern endlich Immuntherapie-Strategien entwickelt werden, die eine deutliche Prognoseverbesserung für eine größere Anzahl von metastasierten Melanom-Patienten bedeuten. Das HELIOS Hauttumorzentrum Erfurt war und ist im Rahmen von klinischen Studien in die Entwicklung aller dieser neuen Therapie-Strategien zu einem relativ frühen Zeitpunkt involviert. Deshalb können entsprechende Therapiemöglichkeiten unseren Patienten oft bereits sehr lange vor Zulassung und allgemeiner Verfügbarkeit angeboten werden. In der folgenden Arbeit sollen deshalb die aktuell hier durchgeführten Therapie-Studien kurz dargestellt werden. Zielgerichtete Therapie des malignen Melanoms Etwa 50 % aller malignen Melanome zeigen eine Mutation im BRAF-Gen. Dies hat bereits vor mehreren Jahren dazu geführt, dass diese Punktmutation als Therapieziel identifiziert wurde und in der Folge spezifische Inhibitoren zur Behandlung von Patienten mit BRAF-mutierten Melanomen entwickelt wurden. Hier war das HELIOS Hauttumorzentrum Erfurt in den Zulassungsstudien sowohl für Vemurafenib (Zelboraf, Zulassung erfolgte im Jahr 2012) als auch Dabrafenib (Tafinlar, Zulassung erfolgte im Jahr 2013) eingebunden. Dadurch konnten viele dafür in Frage kommende Patienten bereits lange vor Zulassung mit einem entsprechenden BRAF-Inhibitor behandelt werden. Obwohl fast alle Patienten mit BRAF-mutierten Melanomen zunächst relativ schnell auf eine Therapie mit einem BRAF-Inhibitor ansprechen, entwickelt leider die Mehrzahl von ihnen nach etwa einem halben Jahr eine Resistenz und erlebt deshalb ein erneutes Fortschreiten der Melanomerkrankung. Es werden derzeit mehrere verschiedene Wege der Resistenzentwicklung gegen BRAF-Inhibitoren diskutiert bzw. erforscht; ein Weg führt über eine andere Tyrosin/Threonin-Kinase mit Namen MEK (oder auch MAPKK). In ersten sehr vielversprechenden Studien konnte gezeigt werden, dass die Hinzugabe eines sog. MEK-Inhibitors in Kombination mit einem BRAF-Inhibitor (z.b. Trametinib + Dabrafenib oder Vemurafenib + Cobimetinib) sowohl die Ansprechraten noch weiter erhöht, als auch die Ansprechdauer deutlich verlängern kann. Auch hier war und ist das HELIOS Hauttumorzentrum Erfurt aktiv an mehreren Studien beteiligt, um auch hier möglichst vielen Patienten aus unserem Einzugsbereich diese innovative Therapieoption frühzeitig zu ermöglichen. Da es in Europa noch keine Zulassung für einen MEK-Inhibitor gibt und auch in den USA nur jeweils die Einzeltherapie mit BRAF-Inhibitor oder MEK-Inhibitor zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms zugelassen ist, sind klinische Studien derzeit die einzige Möglichkeit, Stadium IV-Melanompatienten eine derartige Kombinationstherapie zukommen zu lassen. Derzeit rekrutiert in Deutschland eine Studie: CoBRIM, bei der das bereits zugelassene Vemurafenib (Zelboraf ) in Kombination mit Cobimetinib verabreicht wird. Kurztitel: CoBRIM (GO28141) (Sponsor: Roche) Patienten: Vergleich von Vemurafenib (BRAF-Hemmer) versus Vemurafenib in Kombination mit GDC-0973 (Cobimetinib, MEK-Hemmer) bei unbehandeltem, nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom Einschluss: unbehandeltes, nicht-resektables Stadium IIIC oder Stadium IV (histol. gesichert, RECIST), BRAF-Mutation (Cobas ) Ausschluss: frühere systemische Krebstherapie (Melanom Stadium IIIC oder IV), RAF/MEK-Inhibitor-Vortherapie, aktive Hirnmetastasen, Herzerkrankung Protokoll: Placebokontrollierte, doppelblinde Studie der Phase III zu Vemurafenib im Vergleich zu Vemurafenib plus GDC-0973 (Cobimetinib) bei bisher unbehandelten Patienten mit inoperablem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem BRAF V600-Mutation-positivem Melanom EudraCT-Nr.: n Seite 12 n JOURNAL 01/ /2013

13 Patienten mit metastasiertem malignem Melanom, deren Tumor eine BRAF-Mutation zeigt, sollten deshalb nach Möglichkeit vor Beginn einer Monotherapie mit einem der zugelassenen BRAF-Inhibitoren auf die Möglichkeit einer Studienteilnahme zur Kombinationstherapie hingewiesen und bei Interesse in einem entsprechendem Studienzentrum vorgestellt werden. Auch aus den Langzeitauswertungen der bisher bereits durchgeführten Studien mit verschiedenen BRAF-Inhibitoren sowie Kombinationstherapien sind in den nächsten Jahren noch für die Therapie zukünftiger Patienten wichtige Ergebnisse insbesondere zu den Themen Ansprechdauer, Langzeitüberleben sowie Lebensqualität zu erwarten. Schließlich werden verschiedene Sicherheitsstudien zur Erhebung von u.a. Nebenwirkungen und Therapie-Modalitäten unter den Bedingungen der Therapie außerhalb von klinischen Studien durchgeführt. Auch sind zukünftig für Patienten und Thera- peuten relevante Zusatzinformationen z.b. zu den Themen Nebenwirkungsmanagement, Therapieoptionen nach Progress und anderen zu erwarten. Insofern sollten Patienten auch zur Teilnahme an solchen Sicherheitsstudien motiviert werden. Kurztitel: Patienten: Einschluss: Ausschluss: Protokoll: ZeSS Zelboraf Safety Study (Sponsor: Roche) Prospektive Beobachtungsstudie bei Patienten mit einem nicht-resezierbaren, metastasierten Melanom und Vemurafenib-Behandlung BRAF-V600-Mutation, nicht-resektables Stadium III oder IV, Vemurafenib-Therapieentscheidung vor Studieneinschluss frühere klinische Studie mit Vemurafenib, Teilnahme an anderer Therapiestudie Multizentrische, prospektiv beobachtete Sicherheitsstudie an Patienten mit BRAF-V600-Mutation aufweisendem, inoperablem oder metastasierendem Melanom, die mit Vemurafenib (Zelboraf ) behandelt werden. In der adjuvanten Behandlung von Melanompatienten mit einem sehr hohen Rezidivrisiko ist bereits seit über einem Jahrzehnt Interferon-α zugelassen und wird in unterschiedlichen Dosierungen und Verabreichungsdauern durchgeführt. Leider dürfen hier nur ein relativ kleiner Anteil der behandelten Patienten eine Prognoseverbesserung im Sinne einer verlängerten rezidivfreien Überlebenszeit und noch weniger Patienten im Sinne eines verlängerten Gesamtüberlebens erwarten. Deshalb wird in mehreren klinischen Studien untersucht, inwieweit sich diese Prognose zumindest bei Patienten mit einem BRAFmutiertem Tumor durch die Gabe einer Kombination aus BRAF-Inhibitor und MEK-Inhibitor verbessern lässt. Kurztitel: COMBI-AD (Sponsor: GSK) Patienten: Patienten mit Hochrisiko-Melanoms mit BRAF-V600-Mutation nach chirurgischer Resektion Einschluss: Vollständig reseziertes, histologisch bestätigtes Hochrisiko-Melanom der Haut (Stadium IIIA [Lymphknotenmetastase >1 mm], IIIb oder IIIc; positiv auf die BRAF-V600E/K-Mutation) Ausschluss: Fernmetastasen, frühere medikamentöse Melanomtherapie; Strahlentherapie; Herzerkrankung; best. Augenerkrankungen Protokoll: Randomisierte, doppelblinde Phase III-Studie zu Dabrafenib (GSK ) in Kombination mit Trametinib (GSK ) im Vergleich zu zwei Placebos bei der adjuvanten Behandlung des Hochrisiko-Melanoms mit BRAF-V600-Mutation nach chirurgischer Resektion. EudraCT-Nr.: Wesentlich seltener als die BRAF-Mutationen treten bei weniger als 1 % aller Melanompatienten, insbesondere bei Patienten mit Schleimhautmelanomen Mutationen im sogenannten C-KIT-Gen auf. Hier sind mehrere spezifische Inhibitoren in der fortgeschrittenen Untersuchung. Aufgrund der relativen Seltenheit und der weit aufwändigeren Testverfahren zur Bestimmung dieser genetischen Veränderung kommt dieser Therapieansatz bis jetzt nur selten zur Anwendung. Auch für diese Patientengruppe bietet das HELIOS Hauttumorzentrum Erfurt eine Behandlungsstudie an. JOURNAL 01/2013 n Seite 13 n

14 Kurztitel: AB08026 Mastinib (Sponsor: AB Science) Patienten: Patienten mit nicht-resektablem Stadium III oder Stadium IV Melanom mit einer Mutation der Juxtamembranen-Domaine von c-kit Einschluss: c-kit-mutation, nicht-resektables Stadium III oder Stadium IV Ausschluss: aktive Hirnmetastase, frühere Behandlung mit Tyrosinkinase c-kit Inhibitor Protokoll: Prospektive, multizentrische, randomisierte, offene, aktiv kontrollierte, 2-Parallelgruppen-Phase III-Studie zum Vergleich der Effektivität und Sicherheit von Mastinib bei einer Dosis von 7,5 mg / kg / Tag mit Dacarbazin an Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierendem Grad 3 oder Grad 4 Melanom mit einer Mutation an der Juxta-Membrandomäne des c-kit-rezeptors. EudraCT-Nr.: Immunologische Therapie des Malignen Melanoms CTLA4-Antikörper Die immunologische Therapie mit Interferon-α konnte sich ausschließlich in der adjuvanten Situation durchsetzen; die Therapie mit Interleukin-2 findet in Europa so gut wie keine Anwendung und therapeutische Vakzinierungsstudien sind zwar vereinzelt vielversprechend, aber nie an größeren Patientenzahlen erfolgreich gewesen. Vor diesem ernüchternden Hintergrund sind die Ansprechraten und die Überlebenszeitverlängerung durch die Therapie mit dem CTLA4-Antikörper Ipilimumab der erste immuntherapeutische Erfolg beim metastasierten malignen Melanom in Europa. Hierbei wird das die Costimulation von T-Zellen hemmende CTLA4-Antigen direkt inhibiert. Dadurch kommt es gewissermaßen zu einer Hochregulation des gesamten Immunsystems und in der Folge bei zumindest einem Teil der Patienten zu einer deutlich besseren körpereigenen immunologischen Tumorabwehr. Allerdings ist diese Therapie mit teilweise schweren immunologischen Nebenwirkungen behaftet, die ein engmaschiges Management der Patienten erfordern. Auch hier war das HELIOS Hauttumorzentrum Erfurt bereits vor Zulassung der Substanz in mehrere Behandlungsprogramme eingebunden und konnte diese Therapieoption frühzeitig entsprechend geeigneten Patienten anbieten. Auch nach Zulassung der Substanz Ipilimumab (2012: Yervoy ) gibt es weiteren Untersuchungsbedarf: z. B. die Frage, ob nach erneutem Fortschreiten einer Melanomerkrankung nach initialem Ansprechen auf eine Ipilimumab-Therapie eine sog. Re-Induktion (Wiederverabreichung des Medikamentes) eine sinnvolle Therapieoption für entsprechende Patienten darstellt, wird aktuell im Rahmen der sog. Re-Induktions-Studie untersucht. Auch in diese Studie können aktuell Patienten am HELIOS Hauttumorzentrum Erfurt eingebracht werden. Kurztitel: CA Ipilimumab Wiederbehandlung vs. Chemotherapie (Sponsor: BMS) Patienten: Vergleich von re-induziertem Ipilimumab mit Chemotherapien bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom Einschluss: nicht-resektables Stadium III oder Stadium IV, Ipilimumab-Vortherapie (mit = 3 Monate SD oder PR / CR), aktuell PD Ausschluss: aktive Hirnmetastasen, Therapie seit Ipi-Vortherapie, immunvermittelten Nebenwirkungen = Grad 3 Protokoll: Randomisierte, offene, multizentrische Studie der Phase II zur Wiederbehandlung mit Ipilimumab versus Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem Melanom, die nach initialem Erreichen einer Krankheitskontrolle unter einer Behandlung mit Ipilimumab eine Progression zeigen EudraCT-Nr.: Die Therapie mit CTLA4-Antikörpern kann auf Grund ihres Wirkmechanismus Nebenwirkungen in praktisch allen Organsystemen hervorrufen und erfordert deshalb eine sehr engmaschige und fachkundige Therapieüberwachung. Hierfür stehen ausführliche Informationsmaterialien sowohl in gedruckter Form, als auch online für Behandler, als auch für Patienten zur Verfügung, die unbedingt eingesetzt werden sollten. Gerade in dieser Wirkstoffgruppe ist zudem eine sehr gründliche Auswertung und Langzeitbeobachtung auch und besonders im Hinblick auf Nebenwirkungen aller bisherigen Studienpatienten unbedingt erforderlich. Zusätzlich ist es notwendig und war Zulassungsvoraussetzung, dass auch nach Zulassung Sicherheitsstudien zur Erhebung von v. a. Nebenwirkungen und Therapie-Modalitäten unter den Bedingungen der Therapie außerhalb von klinischen Studien durchgeführt werden. Auch sind zukünftig für Patienten und Therapeuten relevante Zusatzinformationen z. B. zu den Themen Nebenwirkungsmanagement, Therapieoptionen nach Progress und anderem zu erwarten. Insofern sollten Patienten auch zur Teilnahme an solchen Sicherheitsstudien motiviert werden. n Seite 14 n JOURNAL 01/ /2013

15 Kurztitel: Patienten: Einschluss: Ausschluss: Protokoll: IMAGE CA (Sponsor: BMS) Internationale, prospektive Beobachtungsstudie bei Patienten mit einem nicht-resezierbarem metastasierten malignen Melanom nicht-resektables Stadium III oder Stadium IV, mind. eine systemische Vortherapie (Melanom Stadium IIIC oder IV), Therapieentscheidung vor Studieneinschluss Teilnahme an anderer Therapiestudie Internationale, prospektive Beobachtungsstudie bei Patienten mit einem nicht-resezierbarem, metastasierten malignen Melanom zur Untersuchung der Sicherheit und Anwendungsschemata von Ipilimumab nach dessen Zulassung Anti-PD-1-Antikörper Neben dem CTLA4-Antikörper Ipilimumab ist als weitere immunologische Zielstruktur der PD1-Rezeptor und auch sein Ligand (PD 1 L) identifiziert worden. Auch hiergegen gibt es inzwischen mehrere Substanzen in z. T. fortgeschrittenen Stadien der klinischen Erprobung. Interessant scheint hierbei zu sein, dass zum einen (im Gegensatz zu Ipilimumab) durch die Bestimmung von PD 1 in Tumorgewebe möglicherweise Patienten mit einer höheren Ansprechwahrscheinlichkeit vorselektiert werden könnten und zum anderen die Ansprechraten deutlich höher zu sein scheinen. Aktuell wird hier beispielsweise im Rahmen der sog. CA Studie die Kombination von Ipilimumab mit Nivolumab gegen die Einzelgabe beider Substanzen auch am HELIOS Hauttumorzentrum Erfurt untersucht. Kurztitel: CA anti-pd-1 oder anti-pd-1+ipilimumab vs. Ipilimumab (Sponsor: BMS) Patienten: Randomisierte, doppelblinde Phase III-Studie mit Nivolumab-Monotherapie oder Nivolumab / Ipilimumab-Kombinationstherapie gegen Ipilimumab-Monotherapie bei Patienten mit vorher unbehandeltem nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom Einschluss: unbehandeltes, nicht-resektables Stadium III oder Stadium IV (histol. gesichert, RECIST), BRAF Wildtyp (= keine Mutation) Ausschluss: frühere systemische Krebstherapie (Melanom Stadium IIIC oder IV), aktive Hirnmetastasen, Uvea-Melanom, Autoimmunerkrankung Protokoll: Randomisierte, doppelblinde Phase III-Studie einer Nivolumab-Monotherapie oder Nivolumab kombiniert mit Ipilimumab gegen eine Ipilimumab-Monotherapie bei Patienten mit nichtresezierbarem oder metastasierendem Melanom ohne Vorbehandlung EudraCT-Nr.: Zusammenfassung Die Therapie des fortgeschrittenen malignen Melanoms hat in den letzten 5 Jahren mehr Fortschritte gemacht als in mehreren Dekaden davor. Dies ist vor allem durch eine konsequente Grundlagenforschung gefolgt von einer intensiven Durchführung klinischer Untersuchungen mit zielgerichteten Therapien und Immuntherapien geglückt. Trotzdem bleiben viele Fragen bezüglich der Patientenselektion, Nebenwirkungsmanagement, Kombination von Medikamenten oder Therapiestrategien und verschiedene andere offen. Diese müssen dringend durch z. T. bereits laufende klinische Studien beantwortet werden, um unser Kernziel zu erreichen: Die Verbesserung von Lebensqualität und Gesamtüberleben metastasierter Hautkrebspatienten. Der Möglichkeit des Einschlusses in eine klinische Studie ist nach der aktuellen S3-Leitlinie Malignes Melanom bei allen Patienten ab dem Stadium III obligat zu prüfen. Ausgewählte Literatur: (1) Pflugfelder A et al. (2013) Malignes Melanom. S3-Leitlinie Diagnose, Therapie und Nachsorge des Melanoms. J Dtsch Dermatol Ges. 11 Suppl 6:1-116 (2) Lyle M, Long GV (2013) Diagnosis and Treatment of KIT-Mutant Metastatic Melanoma. J Clin Oncol. 31: (3) Wolchok JD et al. (2013) Nivolumab plus Ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 369: (4) Wolchok JD et al. (2013) Four-years survival rates for patients with metastatic melanoma who received ipilimumab in phase II clinical trials. Ann Oncol. 24: (5) Robert C et al. (2011) Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med. 364: (6) Hodi FS et al. (2010) Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 363: (Erratum in: N Engl J Med. 2010; ) (7) Chapman PB et al. (2011) Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med. 364: (8) Youg K, Minchom A, Larkin J (2012) BRIM-1, -2 and -3 trials: improved survival with vemurafenib in metastatic melanoma patients with a BRAF(V600E) mutation. Future Oncol. 8: (9) Flaherty KT et al. (2012) Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med. 367: (10)Hauschild A et al. (2012) Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 380: Korrespondenzadresse: Dr. med. Ivonne Kellner Klinik für Hautkrankheiten und Allergologie HELIOS Hauttumorzentrum Erfurt Nordhäuser Straße Erfurt Telefon: ivonne.kellner@helios-kliniken.de JOURNAL 01/2013 n Seite 15 n

16 n Elektrochemotherapie Christiane Weisbrich, Christine Röding, Ivonne Kellner, Rudolf A. Herbst Einleitung Die palliative Behandlung von Tumormanifestationen bei operativ, strahlentherapeutisch und systemisch ausbehandelten Krebspatienten kann sehr schwierig sein. Insbesondere beim Mammakarzinom (Cancer en cuirasse) und malignem Melanom (In-transit-Metastasen an Extremitäten) kann es im Verlauf zu ulzerierten, blutenden, superinfizierten und dadurch auch olfaktorisch extrem unangenehmen Tumormassen an der Körperoberfläche kommen. Diese schränken dann zum einen die Lebensqualität der Patienten extrem ein und belasten zum anderen auch ihre Umgebung (Angehörige, Pflegepesonal) unter Umständen so sehr, dass es zur völligen sozialen Isolation kommen kann. Bereits Anfang der 1990er-Jahre haben erste klinische Studien die Wirksamkeit der sogenannten Elektrochemotherapie auf Tumorknoten verschiedenster Krebsarten zeigen können. Inzwischen wurde dieses Therapieverfahren standardisiert und in verschiedenen europäischen Ländern eingeführt, u. a. in Deutschland in über 40 Kliniken, vornehmlich Hautkliniken. Im HELIOS Hauttumorzentrum Erfurt bieten wir seit Mai 2012 dieses innovative Verfahren als Mono- oder Kombinationstherapie zur Behandlung bei lokoregionär metastasiertem malignen Melanom, Mammakarzinom und anderen Tumorentitäten an. Die Elektrochemotherapie zeichnet sich als ein einfaches und sicheres Verfahren ohne nennenswerte Toxität, mit geringer Nebenwirkungsrate, kurzer Behandlungsdauer und meist guter Verträglichkeit zur lokalen Behandlung vor allem von Satellitenund In-transit-Metastasen aus. Wirkungsprinzip Die Elektrochemotherapie (ECT) kombiniert die antitumorale Aktivität von nicht-permeablen (Bleomycin) oder gering permeablen (Cisplatin) Zytostatika in niedrigen Dosierungen und kurzen intensiven elektrischen Impulsen zur lokalen Behandlung von kutanen und subkutanen Hauttumoren und Metastasen. Das Wirkungsprinzip der Elektrochemotherapie beruht auf der sogenannten Elektroporation, einem physischen Phänomen an Zellmembranen, wenn ein elektrisches Feld wirkt. Das elektrische Feld erhöht vorübergehend und reversibel die Permeabilität der Zellmembranen, so dass Moleküle, die normalerweise weder durch Diffusion noch über aktiven Transport die Zellmembran durchdringen, den intrazellulären Raum erreichen können. Die Zelltoxizität der Zytostatika wird damit erheblich potenziert (ca fach bei Bleomycin). Das dafür erforderliche Elektroporations-Gerät generiert Spannungsimpulse, die dann mittels eingestochener Elektroden in die Tumoren appliziert werden. Durch diese Impulse entsteht eine Potentialdifferenz, die ein elektrisches Feld erzeugt. Es werden verschiedene Hypothesen zur antitumoralen Wirksamkeit der ECT diskutiert. Zum einen geht man von einer direkten Zytotoxizität auf Tumorzellen aus. Zum anderen scheinen daneben auch indirekte Phänomene, wie durch die elektrischen Impulse reduzierte Durchblutung des Tumorgewebes mit konsekutiver Tumorhypoxie und Tumornekrose als auch durch die Freisetzung von Tumorantigenen durch Tumorzellzerfall ausgelöste lokale Entzündungs- und Immunreaktionen mit Induktion antigenspezifischer Immunantworten eine wichtige Rolle zu spielen. Diese Aspekte werden aktuell in der klinischen Kombinationstherapie von Elektrochemotherapie und systemischer Immuntherapie mit dem CTLA4- Antikörper Ipilimumab bei Patienten mit malignem Melanom im Stadium IV untersucht. Durchführung Eine Behandlung umfasst meist einen stationären Aufenthalt von 4 6 Tagen. Prinzipiell sind Wiederholungsbehandlungen möglich, meist wird diesbezüglich ein Abstand von ca. 4 Wochen empfohlen. Bei unseren Patienten mit bisher hauptsächlich lokal metastasiertem malignen Melanom kam bevorzugt eine hexagonale Elektrode (N-20-HG; Abb. 1), welche für Läsionen / Flächen >1 cm und größere Tumoren geeignet ist, zum Einsatz. Zur Behandlung von lokalen Metastasen bei Mammakarzinompatientinnen wird die Verwendung einer kürzeren Elektrode (N-10-HG) empfohlen. Das stationäre Management zur Durchführung einer ECT umfasst Abb. 1 Hexagonale Elektrode (N-20-HG) neben der klinischen Untersuchung des Patienten die Aufklärung und schriftliche Einwilligung zur ECT, die Anästhesievorstellung, die patientenbezogene Bestellung des Chemotherapeutikums als auch die Festlegung des periund postinterventionellen Therapieregimes (Schmerztherapie, Antibiotikum, Antikoagulation). Im OP-Saal wird nach entsprechender Lagerung des Patienten, steriler Vorbereitung sowie Bereitstellung des Elektroporationsgerätes die Allgemeinanästhesie eingeleitet. Diese erfordert wegen der potentiellen pulmonalen Toxizität bei der Anwendung von Bleomycin eine besondere Durchführung der Narkose, die mittlerweile an vielen Zentren standardisiert wurde. Unter bestimmten Umständen ist auch eine Durchführung in Regionalanästhesie möglich. Danach erfolgt die Gabe von Bleomycin 15 mg / m 2 KOF in 10 ml NaCl 0,9 % über 60 sec. i. v. als Bolus. Nach einer Anflutzeit von 8 Minuten kann mit der Elektroporation begonnen werden. Es erfolgt ein gezieltes Einstechen der Elektrode im Behandlungsareal und Auslösung der Impulse über zwei Fußpedale. Dieses Vorgehen wird solange wiederholt, bis das gesamte Tumorareal sowie ein Sicherheitssaum von 0,5 1 cm ins gesunde Gewebe behandelt worden sind. Das optimale Behandlungs-Zeitfenster beträgt 20 Minuten, maximal 30 Minuten. Darüber hinaus ist nicht mehr mit einer wirksamen Wirkstoffkonzentration am Behandlungsort zu rechnen. n Seite 16 n JOURNAL 01/ /2013

17 Die Durchführung einer ECT ist bei Systeminfektionen (Hepatitis B / C u. a.) prinzipiell möglich, da es sich bei den Elektroden um Einwegmaterial handelt. Es sind mit dem Verfahren der ECT anatomisch schwierig erreichbaren Lokalisationen und flächenhaft betroffene Tumorareale behandelbar, die für intraläsionale und / oder operative Verfahren zu groß wären. Die ECT zeichnet sich durch eine nur geringe Toxizität im Vergleich zu zytostatischen Systemtherapien aus. Kurze, milde Allgemeinanästhesien werden im Allgemeinen gut vertragen, es sind Wiederholungsbehandlungen möglich und insbesondere ältere Patienten behandelbar (Cave: kumulative Bleomycin-Gesamtdosis: maximal 400 mg / m 2 KOF). Letztlich verstärkt die Elektroporation die lokale Zytotoxität des Chemotherapeutikums, so dass eine geringe Dosis ausreichend und sowohl die Systemtoxizität als auch die konsekutive Immunsuppression deutlich limitiert sind. Inzwischen ist dieses standardisierte Therapieverfahren in der S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms (Stand: 02/2013) als medikamentöses Verfahren bei lokoregionären Metastasen (Anzahl >5 10, lokal inoperabel) verankert und wird bei loko-regionärem Rezidiv bei Brustkrebs durch die Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie e. V., Kommission Mamma, (Stand 03/2013) als eine Behandlungsoption bei nicht kurativen Fällen empfohlen. Zusammenfassung Entsprechend der Erfahrungen an unserem eigenen Patientengut bietet die Elektrochemotherapie eine gute Möglichkeit der lokalen Tumorkontrolle. Dieses neue Therapieverfahren ermöglicht es, Zeit zu gewinnen, um systemische Therapien mit etwaigen unerwünschten Nebenwirkungen und / oder Resistenzbildungen aufzuschieben und gegebenenfalls größere operative Eingriffe hinauszuzögern. Das Verfahren der ECT kann die Lebensqualität verbessern, beispielsweise durch Sistieren von Blutungen aus ulzerierten Tumoren, durch Reduktion der Tumormasse und der Reduktion des Foetor. Infolgedessen gestalten sich Verbandswechsel dadurch häufig einfacher. Darüber hinaus kann es gelingen, Schmerzen zu reduzieren. Abschließend lässt sich feststellen, dass die Elektrochemotherapie zur lokalen Metastasenbehandlung einen ausschließlich palliativen Ansatz darstellt. Dieses Verfahren wird für Patienten empfohlen, bei denen einerseits ein operatives Vorgehen nicht mehr indiziert und andererseits der Beginn einer Systemtherapie noch nicht indiziert ist. Es profitieren vor allem Patienten mit langsamem Progress der Tumorerkrankung. Sofern Narkosefähigkeit besteht, ist die ECT insbesondere auch für ältere Patienten gut geeignet. Mit der Einführung der Elektrochemotherapie am HELIOS Hauttumorzentrum Erfurt steht ein weiteres therapeutisches Instrument zur Behandlung lokoregionär kutan metastasierter Tumore zur Verfügung. Tabelle 1 Indikationen kutane / subkutane Metastasen: malignes Melanom, Mammakarzinom, Plattenepithelkarzinom Kopf-Hals-Bereich Primärtumore: kutane Plattenepithelkarzinome, solide Basalzellkarzinome (z. B. bei Gorlin-Goltz- Syndrom), Kaposi-Sarkom, Merkelzellkarzinom Tumorknoten bei Lymphomen kutane Rezidivtumoren nach Strahlentherapie und / oder Chemotherapie Kontraindikationen für Strahlentherapie, Chemotherapie Tumorerkrankung bei ausgeprägter Komorbidität und / oder hohem Alter nicht-tumoröse Läsionen (sehr selten, nur nach Ausschöpfung klassischer Therapieverfahren): Keloide, hypertrophe Narben Tabelle 2 Kontraindikationen Unverträglichkeit von Bleomycin Schwangerschaft / Stillzeit schwerze Herz-, Leber-, Nierenerkrankungen stark eingeschränkte Lungenfunktion (schwere COPD, schweres Asthma bronchiale, Lungenfibrose eingeschränkte Anästhesiefähigkeit Tabelle 3 Nebenwirkungen während Verabreichung der Impulse: unwillkürliche, schmerzhafte Muselkontraktion (endet unmittelbar nach Beendigung des Impulses) f Anästhesieverfahren indiziert f Muskelschmerzen nach ECT: Schmerztherapie erforderlich Einstichmarkierungen durch Nadelelektroden persistieren z. T. über Wochen Nekrose im Bereich des behandelten Areals über Wochen nach Abheilung Hypo- / Hyperpigmentierungen möglich i. v.-gabe Bleomycin: Schleimhautentzündungen, Veränderungen des Blutbildes, allergische Reaktionen, Pseudosklerodermie, Flagellantendermatitis, pulmonale Toxizität (interstitielle Lungenfibrose) JOURNAL 01/2013 n Seite 17 n

18 Fallbericht 1 79-jähriger Patient mit metastasierendem malignen Melanom mit multiplen Satelliten- und In-transit-Filiae des rechten Unterschenkels während der ECT 4 Wochen nach ECT Fallbericht 2 74-jährige Patientin mit kutanen und subkutanen Filiae bei metastasiertem malignen Melanom Unterschenkel links medial vor ECT vor ECT (Ausgangsbefund 05/2012) 2 Tage nach 1. ECT 3 Monate nach 3. ECT (09/2013), einzige Komorbidität: leichte Demenz, sonst in gutem AZ, komplikationsloser Verlauf, keine Schmerzen, keine Bewegungseinschränkungen, hat von 3-maliger ECT bisher sehr gut profitiert (05/12, 09/12, 06/13): gute lokale Tumorkontrolle seit 05/12, operative Sanierung aufgrund flächenhaften Ausdehnung nicht mehr möglich, bis dato keine Fernmetastasen n Seite 18 n JOURNAL 01/ /2013

19 Fallbericht 3 58-jährige Patientin mit regionär metastasiertem Mammakarzinom links, ED 1995, Z. n. multiplen Vortherapien vor ECT 3 Monate nach ECT Die Patientin ist sehr zufrieden mit Behandlung (trotz persistierender Hyperpigmentierungen), da sehr gute Verträglichkeit, keine Nebenwirkungen, bis dato gute lokale Tumorkontrolle, Metastasen in Anzahl und Größe regredient, z. T. komplette Rückbildung. ECT als Chance, das Fortschreiten der Krebserkrankung hinaus zu zögern, Gewinn an Lebensqualität und Stabilisierung, da erneute ECT bei Progress jederzeit möglich ist. Ausgewählte Literatur: Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie _ Februar/AGO_Mamma_2013/pdf/AGO_Version_2013_D.pdf S. 342 Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie _Februar/pdfs_D/2013D%2018_Loko-regionaeres%20Rezidif.pdf S. 16 Campana LG, et al. (2012) The activity and safety of electrochemotherapy in persistent chest wall recurrence from breast cancer after mastectomy: a phase-iii study. Breast Cancer Res Treat. 134: Curatolo P, et al. (2012) Electrochemotherapy in the treatment of Kaposi sarcoma cutaneous lesions: a two-center prospective phase II trial. Ann Surg Oncol. 19:192-8 Kis E, et al. (2012) Successful treatment of multiple baseliomas with bleomycin-based electrochemotherapy: a case series of three patients with Gorlin-Goltz syndrome. Acta Derm Venereol. 92: Mali B, et al. (2013) Antitumor effectiveness of electrochemotherapy: a systematic review and meta-analysis. Eur J Surg Oncol. 391:4-16 Pflugfelder A, et al. (2013) Malignes Melanom. S3-Leitlinie Diagnose, Therapie und Nachsorge des Melanoms. J Dtsch Dermatol. Ges. 11 Suppl 6:1-116 Reinhold U. (2011) Elektrochemotherapie von Hauttumoren. Hautarzt 62: Testori A, Rossi CR, Trosti G (2012) Utility of electrochemotherapy in melanoma treatment. Curr Opin Oncol. 24: Korrespondenzadresse: Dr. med. Christiane Weisbrich Klinik für Hautkrankheiten und Allergologie HELIOS Hauttumorzentrum Erfurt Nordhäuser Straße Erfurt Telefon: christiane.weisbrich@helios-kliniken.de JOURNAL 01/2013 n Seite 19 n

20 n Medikamentöse Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms Update 2013 Thomas Steiner Klinik für Urologie, Seit Einführung des ersten Tyrosinkinaseinhibitors (TKI) 2006 hat sich die Targettherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms fest im klinischen Alltag etabliert. Inzwischen sind sieben Substanzen, welche letztlich alle in wachstumsfaktorvermittelte Signaltransduktionen eingreifen, zugelassen worden. Aktuell sind neben einem VEGF-Antikörper zwei mtor-inhibitoren und vier TKIs verfügbar. Durch den Einsatz dieser Substanzen konnte das mediane Überleben der betroffenen Patienten mit guter und mittlerer Prognose nach Motzer deutlich verlängert werden. Eindrucksvoll wird dies insbesondere für Patienten mit guter Prognose demonstriert, welche heute im Median 43.2 Monate überleben, während dies noch 2005 nur 27 Monate waren. Keine Verbesserung konnte hingegen für Patienten mit schlechter Prognose nach Motzer erreicht werden. In dieser Patientengruppe überleben nur 7% der Betroffenen zwei Jahre nach Diagnosestellung. Neue Therapien neue Nebenwirkungen In den ersten Jahren der Targettherapie wurden Therapeuten und Patienten mit neuartigen Nebenwirkungen konfrontiert, deren Management zunächst schwierig war. So stehen bei den TKIs kutane und gastrointestinale Nebenwirkungen, Hypertonie, Hypothyreose und Fatigue im Vordergrund, bei den mtor-inhibitoren eher metabolische Veränderungen wie Hyperglykämie und Hyperlipidämie sowie eine chronische Anämie und wiederum Hautund Schleimhautprobleme. Eine besondere Nebenwirkung einer mtor-inhibitor-therapie ist die Pneumonitis, welche in Einzelfällen vorkommt. Inzwischen liegen ausreichende Erfahrungen im Umgang mit diesen unerwünschten Effekten vor, um sie in der Regel adäquat beherrschen zu können. Aktuelle Therapiestandards In der Erstliniensituation werden für das klarzellige Nierenzellkarzinom in internationalen Leitlinien drei Behandlungsoptionen für Patienten mit guter und intermediärer Prognose gleichwertig empfohlen. Neben der Kombinationstherapie von Interferon-α und dem monoklonalen VEGF-Antikörper Bevacizumab gelten die TKIs Sunitinib und Pazopanib als Standard in dieser Situation. Der Behandlungsstandard für Patienten mit schlechter Prognose wird hingegen durch den mtor-inhibitor Temsirolimus gebildet. Für die Zweitlinie gelten der mtor-inhibitor Everolimus sowie der Tyrosinkinaseinhibitor Axitinib als gleichwertig. Nicht eindeutig geklärt ist aktuell der Stellenwert von Sorafenib. Die Substanz kann optional in allen Szenarien eingesetzt werden. Eine bessere Einordnung dieses TKI wird an Hand der SWITCH 1-Studie erwartet, welche die Sequenz Sunitinib / Sorafenib vice versa evaluiert und deren Effektivitätsdaten voraussichtlich im kommenden Jahr präsentiert werden. Insgesamt ist festzustellen, dass die ideale Therapiesequenz der unterschiedlichen medikamentösen Optionen bisher nicht definiert werden kann. Neue Aspekte sollte die Auswertung der Sequenzstudien bringen. Die erste derartige Studie (RE- CORD 3) wurde in diesem Jahr publiziert (siehe unten), für weitere (SWITCH 2, BERAT) schreitet die Rekrutierung voran bzw. ist bereits abgeschlossen (SWITCH 1). Für die heterogene Gruppe der nicht klarzelligen Nierenzellkarzinome, deren häufigste Tumorentität das papilläre RCC type MSKCC risk 1st-line therapy* 2nd-line therapy* 3rd-line therapy group (3) Sunitinib [1b] After prior TKl: IFN-α + bevacizumab [1b] Pazopanib [1b] Axitinib [1b] Sorafenib [1b] Everolimus after Favourable In selected patients: Everolimus [1b] prior TKl(s) [1b] Clear cell or After prior cytokines: intermediate Non-clear cell Poor Favourable Intermediate Poor IFN-α [1b] High-dose IL-1 [1b] Temsirolimus [1b] Sorafenib [1b] Axitinib [1b] Pazopanib [1b] IFN-α = interferon alpha; MSKCC = Memorial Sloan-Kettering Cancer Center; RCC = renal cell carcinoma; TKl = tyrosine kinase inhibitor Abb. 1 Therapiealgorithmus zur systemischen Behandlung des fortgeschrittenene Nierenzellkarzinoms (EAU-Leitlinie 2013) n Seite 20 n JOURNAL 01/ /2013