Die Erstellung eines klinischen Tumorregisters zur Evaluation des aktuellen Diagnostik- und Therapiestandards von Weichgewebssarkomen

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1 Aus der Klinik für Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte, Handchirurgie-Zentrum der Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum Direktor: Professor Dr. med. H.U. Steinau Die Erstellung eines klinischen Tumorregisters zur Evaluation des aktuellen Diagnostik- und Therapiestandards von Weichgewebssarkomen Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Bogdan Christian Soimaru aus Bukarest im November

2 Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: Prof. Dr. med. H.U. Steinau Koreferent: Prof. Dr. med. K. Morgenroth Tag der mündlichen Prüfung: 22. Juni

3 Meinen Eltern Dr. med. Lucretia und Dr. med. Mihail Soimaru und meiner Ehefrau Silke Soimaru 3

4 Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis 6 1. Einleitung und Zielsetzung 7 2. Methodik Diskussion Intention eines klinischen Tumorregisters Dokumentation des individuellen Krankheitsverlaufs Unterstützung der ärztlichen Tätigkeit und der 25 Patientenlangzeitbetreuung Unterstützung des Qualitätsmanagements Statistische Auswertungen Krankheitsbild: Maligner Weichgewebstumor Begriffsdefinition Ätiologie Inzidenz und Epidemiologie Klassifikation Stadieneinteilung Klinische Prognoseparameter Diagnostische Grundlagen Spezielle Tumoranamnese Klinische Symptomatik Bildgebende Untersuchungsverfahren Tumorbiopsie Pathologische Aspekte Chirurgische Aspekte Pathologische Grundlagen Anforderungen an den Chirurgen Anforderungen an den Pathologen Untersuchungsmethoden 65 4

5 3.6 Therapeutische Grundlagen Chirurgische Therapie Therapiegrundsätze und Definitionen Resektionsmethodik Plastisch-chirurgische Rekonstruktionen Ablative chirurgische Therapie Strahlentherapie Bestrahlungsplanung Präoperative Strahlentherapie Intraoperative Strahlentherapie Postoperative Strahlentherapie Chemotherapie Präoperative Chemotherapie und Hyperthermie Isolierte hypertherme Extremitätenperfusion Postoperative Chemotherapie Palliative Chemotherapie Zusammenfassung Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Literaturverzeichnis Danksagung 119 5

6 Abkürzungsverzeichnis Abb Abbildung AFIP Armed Forces Institute of Pathology BMH Berufsgenossenschaftliche Kliniken Bergmannsheil CAO Chirurgische Arbeitsgemeinschaft für Onkologie CT Computertomographie DNA - Desoxyribonucleinsäure DSRCT desmoplastischer klein- und rundzelliger Tumor EBRT external beam radiotherapy EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer FAP familiäre adenomatöse Polypose FISH Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung HPF high power field ILP isolated limb perfusion IORT intraoperative Radiotherapie KOF - Körperoberfläche MFH malignes fibröses Histiozytom MPNST maligner peripherer Nervenscheidentumor MRT Magnet-Resonanz-Tomographie NOS not otherwise specifed PC Personal Computer PCR polymerase chain reaction PE - Probeentnahme PNET periphere primitive neuroektodermale Tumoren RNA Ribonucleinsäure RT reverse transcriptase SF2 - survival fraction after 2 Gray STS Soft-tissue tumor Tab Tabelle UICC Union Internationale Contre le Cancer WHO World Health Organisation z.b. zum Beispiel 6

7 1. Einleitung und Zielsetzung Weichgewebssarkome sind mit knapp 1% aller malignen Neoplasien eine relativ seltene Gruppe und bleiben in offiziellen Krebsstatistiken meist unerwähnt. Eine multikausale und weitgehend unbekannte Ätiologie, die in der Regel langfristige Latenz und vor allem das seltene Auftreten von Neoplasien der Weichteilgewebe erschweren die wissenschaftliche Aufarbeitung in besonderem Maße. Das Management von Patienten mit Weichgewebssarkomen stellt daher eine diagnostische und therapeutische Herausforderung dar. Besonders eindrucksvoll lässt sich die Problematik dieser Tumorengruppe anhand der von der Chirurgischen Arbeitsgemeinschaft für Onkologie (CAO) der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie durchgeführten Weichteiltumor- Registerstudie belegen. Im Median behandelten die 99 beteiligten Kliniken im gewählten Beobachtungszeitraum von 19 Monaten nur 2 Patienten. Damit lässt sich darstellen, dass wenige Kliniken in der Bundesrepublik über ausreichende Fallzahlen verfügen, die eine adäquate klinische Erfahrung für Ausbildung und operative Therapie im interdisziplinären Multimodalkonzept gewährleisten [48]. Die erhebliche Anzahl von Patienten, die sich nach unsachgemäßer Vorbehandlung in den Tumorzentren vorstellen und die Tatsache, dass durch eine gezielte onkologiegerechte Behandlungsstrategie derartige Situationen vermieden werden könnten, verlangt nach neuen Lösungsansätzen. Letztendlich verdeutlichen die über 50% langzeitüberlebenden Sarkompatienten, dass wissenschaftliche Anstrengungen, sowohl zur Erforschung neuer, als auch zur Evaluation und Standardisierung alter Therapieansätze erforderlich sind [47]. Um den Erfahrungsschatz der Tumorzentren sowohl klinisch als auch wissenschaftlich für alle betroffenen Patienten zu nutzen, sollten klinische Tumorregister erstellt werden. Diese Aufgabe zählt für Tumorzentren zu den wichtigsten Dienstleistungen. 7

8 Im Gegensatz zu amtlichen Todesursachenstatistiken und zu epidemiologischen Krebsregistern haben klinische Tumorregister entscheidende Vorteile. Sie verfügen über mehr Details hinsichtlich der Diagnose, Therapie und des Verlaufsschicksals der betroffenen Patienten. Des weiteren unterscheiden sie sich von den Aufgaben und Zielen epidemiologischer und klinischer Krebsregister in wesentlichen Aspekten. So darf das Einzugsgebiet eines Tumorzentrums keinesfalls mit dem Bevölkerungsbezug epidemiologischer Krebsregister gleichgestellt werden. Nur bei den epidemiologischen Krebsregistern ist der Bevölkerungsbezug gegeben. Bevölkerungsbezug meint, dass Daten zum Krankheitsgeschehen in einer klar definierten Bevölkerung erfasst werden, die in der Regel durch administrative Grenzen definiert ist. Klinische Tumorregister hingegen erfassen auch überregionale Daten, der im jeweiligen Tumorzentrum behandelten Patienten (Tabelle 1). Tabelle 1: Patienteneinzugsgebiet der im BMH im Zeitraum bis behandelten Sarkompatienten (n=603) Bundesland Nordrhein-Westfalen Niedersachsen Hessen Rheinland-Pfalz Baden-Würtemberg Bayern Thüringen Bremen Berlin Sachsen Brandenburg Schleswig-Holstein Hamburg Sachsen-Anhalt Ausland Unbekannt Anzahl Prozent 64,5 10,6 5,1 3,2 3,0 2,2 1,2 0,8 0,5 0,5 0,5 0,5 0,2 0,2 0,3 6,8 8

9 Im eigenen Krankengut hat sich gezeigt, dass 5,5% der im untersuchten Zeitraum behandelten Patienten in Bochum wohnhaft sind. Dies entspricht in etwa der allgemeinen, in der Literatur beschriebenen, Inzidenz von 2 bis 4 Weichteilsarkomen pro Einwohner. 64,5% der Patienten stammen aus demselben Bundesland (Nordrhein- Westfalen), die restlichen Patienten stammen aus anderen Bundesländern oder aus dem Ausland. Somit können epidemiologische Krebsregister, aufgrund der bereits erwähnten Seltenheit maligner Weichgewebstumoren, kaum ein repräsentatives Bild des Verlaufsschicksals der behandelten Patienten liefern. Die Krebsregistergesetze fordern von epidemiologischen Registern mittlerweile die Erfassung der Histologie, der TNM-Klassifikation, der Lokalisation und zumindest knappe Hinweise auf Operation, Bestrahlung und systemische Therapie. Wenn man sich allerdings einem internationalen Vergleich stellen möchte, sind ausführlichere Details zur Therapie und zum Verlaufsschicksal der betroffenen Patienten notwendig [40]. Die Aufgabenstellung dieser Promotionsschrift ist daher die Auswahl und Definition von Parametern für ein sarkomspezifisches klinisches Tumorregister. Ziel ist, einerseits Hinweise auf die Bedeutung von Einflussfaktoren und Ursachenkomplexen zu gewinnen, andererseits sollen Daten für Standardverfahren in Diagnostik und Therapie geliefert werden. Darüber hinaus gilt es retrospektiv und auch prospektiv Faktoren zu ermitteln, die etwa das Auftreten von Lokalrezidiven, Amputationsindikationen und Sterberaten analysieren. Eine Abgleichung mit den Zielparametern und Einflussgrößen, der von der Deutschen Krebsgesellschaft registrierten Tumoren, wurde kontinuierlich vorgenommen und sarkomspezifische Faktoren wurden eingearbeitet. Vor allem im Hinblick auf die Vielzahl von Entitäten und Subtypen maligner Weichgewebstumoren und die damit verbundenen unterschiedlichen Therapiemodalitäten, stellt die konsequente und lückenlose Registrierung einen erfolgversprechenden Weg für eine verbesserte Patientenversorgung dar. 9

10 2. Methodik Den Analysen dieser Arbeit liegen die Daten von 603 Patienten, die in der Klinik für Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte, Handchirurgie-Zentrum, der Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil in Bochum in der Zeit vom bis zum stationär oder ambulant behandelt wurden, zugrunde. In Anlehnung an ausgewählte Literaturangaben und nach Durchsicht von Besonderheiten und Auffälligkeiten des eigenen Patientenkollektivs wurde, in Abgleichung mit den Zielparametern und Einflussgrößen der Deutschen Krebsgesellschaft, ein sarkomspezifisches, klinisches Tumorregister konzipiert. Insgesamt wurde die erstellte Datenbank in folgende sieben verschiedene Abfragemasken unterteilt: Personalien (Abb. 1), Anamnese (Abb. 2), Chirurgie (Abb. 3), Rezidiv (Abb. 4), Pathologie (Abb. 5), Radiatio/Chemo/Hyperthermie (Abb. 6) und Abschlusserhebung (Abb. 7). Abbildung 1: Abfragemaske Personalien 10

11 Abbildung 2: Abfragemaske Anamnese Abbildung 3: Abfragemaske Chirurgie 11

12 Abbildung 4: Abfragemaske Rezidiv Abbildung 5: Abfragemaske Pathologie 12

13 Abbildung 6: Abfragemaske Radiatio/Chemo/Hyperthermie Abbildung 7: Abfragemaske Abschlusserhebung 13

14 Auf die Bedeutung der einzelnen Felder und Abfragen dieser Masken wird im Rahmen der Diskussion dieser Arbeit näher eingegangen. Die Erstellung der Abfragedatenbank erfolgte unter Zuhilfenahme des Programms Access (Version 1997) der Firma Microsoft, Richmont, USA auf einem IBM-kompatiblem Personalcomputer (PC). Um eine möglichst vollständige Dokumentation zu gewährleisten, wurde in Anlehnung an das Tumorregister ein Anamnesebogen erstellt. Dieser dient sowohl einer lückenlosen Erfassung der Krankengeschichte, unter Berücksichtigung aller für die Abfragen wichtigen Besonderheiten, als auch der Übersichtlichkeit und Vereinfachung der anschließenden Dateneingabe (Abb.8.1 bis Abb.8.9). 14

15 Berufsgenossenschaftliche Kliniken Bergmannsheil Universitätsklinik Klinik für Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte - Handchirurgie-Zentrum - - Operatives Referenzzentrum für Gliedmaßentumoren - Anamnesebogen für maligne Weichgewebstumoren Patientendaten: Tumorformel: (Art/epifaszial;subfaszial/Lokalisation/re;li/(c=klinisch, p= patho, y= vorherige multimodale Therapie, re= Rezidiv, Re= Residualtumor (R2-Resektion))TNMGR-Stadium/ Metastasenlokalisation) Wer ist derzeit der behandelnde Hausarzt? Wer hat den Tumor primär entdeckt? Patient Lebenspartner Arzt: im Rahmen eines Tumorscreenings im Rahmen einer Vorsorgeuntersuchung im Rahmen einer anderen Untersuchung Patient s delay? Monate zwischen dem Bemerken des Tumors und dem ersten Arztbesuch 1 Abbildung 8.1: Tumoranamnesebogen (Seite 1) 15

16 Symptomatik: keine Rötung Überwärmung Schwellung Schmerzen Sensibilitätsstörungen funktionelle Ausfälle Exulceration B-Symptomatik andere Vorgeschichte: Trauma im Bereich der Tumorlokalisation Tumor während Schwangerschaft Zweittumor Tumor nach Radiatio Wer hat die Erstuntersuchung vorgenommen? Hausarzt niedergelassener Facharzt Krankenhaus der Grundversorgung Krankenhaus der Maximalversorgung Universitätsklinik BMH Erste Diagnose / Verdachtsdiagnose? Tumor Bakerzyste Ganglion Lymphom Sehnenscheidenfibrom Fremdkörpergranulom Parasitärer Muskelbefall Thrombose Lymphangitis Muskelzerrung Muskelfaserriß Sehnenruptur Hämatom Serom Bagatelltrauma andere Datum der ersten Diagnose: Datum der endgültigen Diagnose: 2 Abbildung 8.2: Tumoranamnesebogen (Seite 2) 16

17 Doctor`s delay? Monate zwischen der Verdachtsdiagnose und der endgültigen Diagnose Diagnosesicherung vor der primären Resektion? keine Histologie Referenzhistologie Biopsieart? Feinnadelaspirationsbiopsie Stanzbiopsie Incisionsbiopsie Excisionsbiopsie Wer hat die Biopsie vorgenommen? Ambulante Chirurgie Krankenhaus der Grundversorgung Krankenhaus der Maximalversorgung Universitätsklinik BMH Ergebnis der Ersthistologie: benigne maligne unklare Dignität Diagnose: Maximale Tumorgröße: Minimaler Sicherheitsabstand: Größe des PE-Blocks: < 2cm² >/= 2cm² Wurden Lymphknoten exzidiert? nein ja: welche Stationen wurden untersucht: wie viele insgesamt: wie viele waren positiv: 3 Abbildung 8.3: Tumoranamnesebogen (Seite 3) 17

18 Welcher Pathologe hat die Ersthistologie erstellt? niedergelassener Pathologe Krankenhaus der Grundversorgung Krankenhaus der Maximalversorgung Universitätsklinik Prof. Müller Prof. Katenkamp Welcher Pathologe hat die Referenzhistologie erstellt? niedergelassener Pathologe Krankenhaus der Grundversorgung Krankenhaus der Maximalversorgung Universitätsklinik Prof. Müller Prof. Katenkamp Armed Forces Institute of Pathology Wer hat den Tumor primär reseziert? Ambulante Chirurgie Krankenhaus der Grundversorgung Krankenhaus der Maximalversorgung Universitätsklinik BMH Klinik im Ausland Datum des ersten auswärtigen operativen Eingriffs: Wie viele auswärtige Eingriffe wurden durchgeführt? Wie wurde Auswärts operiert? PE nicht-onkologiegerecht PE onkologiegerecht R0 Kompartmentresektion R0 onkologiegerecht R0 mit engem Sicherheitsabstand (Sicherheitsabstand 1-2 cm) knapp R0 (Sicherheitsabstand <1cm) R1 R2 Liegt eine auswärtige Amputationsempfehlung vor? nein ja: in welcher Höhe sollte amputiert werden? zu welchem Zeitpunkt sollte amputiert werden? nach Diagnosestellung nach Erstoperation nach 1. Lokalrezidiv nach x. Lokalrezidiv später 4 Abbildung 8.4: Tumoranamnesebogen (Seite 4) 18

19 Status bei Vorstellung im BMH: Tumor nicht reseziert / ohne Fernmetastasen Tumor nicht reseziert / mit Fernmetastasen Tumor reseziert (R0) / ohne Fernmetastasen / ohne Lokalrezidiv Tumor reseziert (R0) / ohne Fernmetastasen / mit Lokalrezidiv Tumor reseziert (R0) / mit Fernmetastasen / ohne Lokalrezidiv Tumor reseziert (R0) / mit Fernmetastasen / mit Lokalrezidiv Tumor reseziert (R1) / ohne Fernmetastasen / ohne Lokalrezidiv Tumor reseziert (R1) / ohne Fernmetastasen /mit Lokalrezidiv Tumor reseziert (R1) / mit Fernmetastasen / ohne Lokalrezidiv Tumor reseziert (R1) / mit Fernmetastasen / mit Lokalrezidiv Tumor reseziert (R2) / ohne Fernmetastasen Tumor reseziert (R2) / mit Fernmetastasen Tumor reseziert (Rx) / ohne Fernmetastasen / ohne Lokalrezidiv Tumor reseziert (Rx) / ohne Fernmetastasen /mit Lokalrezidiv Tumor reseziert (Rx) / mit Fernmetastasen / ohne Lokalrezidiv Tumor reseziert (Rx) / mit Fernmetastasen / mit Lokalrezidiv nicht anwendbar keine Angabe Datum des ersten operativen Eingriffs im BMH: Wie wurde im BMH operiert? PE nicht-onkologiegerecht PE onkologiegerecht R0 R0 mit engem Sicherheitsabstand (Sicherheitsabstand 1-2 cm) knapp R0 (Sicherheitsabstand <1cm) R1 R2 Was wurde in das Resektionsausmaß miteinbezogen? Periost Knochen Gefäße Nerven Kompartment Welche rekonstruktiven Maßnahmen wurden durchgeführt? keine Knochenersatz Gefäßersatz: autolog Kunststoff Nerveninterponat autolog heterolog Sehnentransfer 5 Abbildung 8.5: Tumoranamnesebogen (Seite 5) 19

20 Wie erfolgte die Weichteildeckung? Primärverschluß Spalthaut Verschiebe-Schwenk-Lappen Gestielter Lappen: Muskellappen Muskel-Haut-Lappen Fett-Faszien-Lappen freier Fernlappen Muskellappen Muskel-Haut-Lappen Fett-Faszien-Lappen Welche postoperativen Komplikationen traten auf? keine Serom Hämatom Wundheilungsstörung Hämatom Lymphödem/Lymphfistel Durchblutungsstörungen Lappenrandnekrose Lappenteilnekrose komplette Lappennekrose Infektion andere Wurde aufgrund der Komplikationen eine Revision notwendig? nein ja: Amputation Traten Fernmetastasen auf? nein ja: Dauer des fernmetastasenfreien Intervalls: Lokalisation: chirurgische Therapie? nein ja Radiatio? nein ja Chemotherapie? nein ja 6 Abbildung 8.6: Tumoranamnesebogen (Seite 6) 20

21 Rezidive? nein ja: Dauer des rezidivfreien Intervalls: 1 Rezidiv Rezidive Rezidiv nach Radiatio Rezidiv nach Chemotherapie Rezidiv nach hyperthermer Extremitätenperfusion Spätrezidiv (>5 Jahre) Gradingwechsel beim Rezidiv? nein ja Zustand der operierten Region: reizlos pigmentiert gerötet ödematös druckempfindlich schmerzhaft atrophisch sonstiges Ist eine Radiatio erfolgt? nein ja: Bestrahlungsart: Gesamtdosis: Einzeldosis: Gray/Tag: Fraktionen/Woche: Dauer in Wochen: Zeitpunkt: präoperativ intraoperativ postoperativ Ist die Radiatio unterbrochen worden? nein ja: Gründe für die Unterbrechung: Compliance-bedingt Therapie-bedingt 7 Abbildung 8.7: Tumoranamnesebogen (Seite 7) 21

22 Komplikationen? nein ja: Radioderm Strahlenulkus chronisches Lymphödem Gefäßruptur septische Ruptur Knochenerosion pathologische Fraktur radiogene Osteomyelitis sonstige Haut-Weichteilschäden Tod Ist eine Chemotherapie erfolgt? nein ja: Agens: Anzahl der Zyklen: Zeitpunkt: Präoperativ (neoadjuvant) Postoperativ (adjuvant) Palliativ Chemotherapieschema: EORTC COSS CWS CWS-PÄD-ONK EICESS EURO- EURO Sonstiges Ist die Chemotherapie unterbrochen worden? nein ja: Komplikationen? nein ja Gründe für die Unterbrechung: Compliance-bedingt Therapie-bedingt lokale Komplikationen Paravasat Sepsis/septische Ruptur Herz-Kreislauf-Probleme Blutungsneigung Lungenfibrose sonstige Schäden Tod 8 Abbildung 8.8: Tumoranamnesebogen (Seite 8) 22

23 Ist eine hypertherme Chemoperfusion erfolgt? nein ja: Agens: Angewandte Temperatur: Zeitpunkt: praeoperativ postoperativ Komplikationen? nein ja: Nachblutung ausgedehnte Muskelnekrosen bleibende Schwellneigung Kompartmentsyndrom Erschwerung der Rekonstruktion Systemische Wirkungen Tod Überlebenszeit seit Diagnosestellung: WHO / Karnofsky Index: Todeszeitpunkt: Todesursache: nicht tumorbedingt natürlich nicht-natürlich tumorbedingt nicht entscheidbar 9 Abbildung 8.9: Tumoranamnesebogen (Seite 9) 23

24 3. Diskussion 3.1 Intention eines klinischen Tumorregisters Um eine qualitativ hochwertige onkologische Versorgung von Krebskranken sicherzustellen, bedarf es interdisziplinärer Diskurse über Variabilitäten von Befunden, Behandlungsmaßnahmen, Folgezuständen und Langzeitergebnissen und eines Vergleichs der Studienergebnisse und Resultate mit anderen Ländern [40]. Der klinischen onkologischen Forschung in der Bundesrepublik Deutschland werden insgesamt nur ca. 5% der für die Gesundheitsforschung allgemein eingesetzten Fördermittel zugeführt. Vergleicht man die Forschungsschwerpunkte in der Onkologie in Deutschland und den USA, so lassen sich erhebliche Unterschiede feststellen. So werden in den USA ca. 18% der Forschungsressourcen für klinisch-onkologische Therapiemaßnahmen eingesetzt, in Deutschland werden dagegen nur 1% der bereitgestellten Forschungsgelder für diesen Schwerpunkt ausgegeben. Bei der Defizitanalyse dieses Problembereichs finden sich hauptsächlich strukturelle Widerstände wie z.b. die Überlastung der medizinischen Einrichtungen, Personalknappheit und der Mangel an entsprechenden Ausbildungs- und Forschungsstellen. Darüber hinaus sehen sich die Kostenträger im Gesundheitssystem (Krankenkassen, Rententräger) außer Stande, entsprechende Studien zu finanzieren. Dies verhindert ein systematisches Vorgehen, wie es in anglo-amerikanischen Ländern üblich ist, wo Therapieoptimierungsvergleiche und Phase-I, -II und III -Studien regelmäßig zum Einsatz kommen [58]. Mit der Erstellung von klinischen Tumorregistern werden zunächst retrospektive Therapieoptimierungsvergleiche möglich. Diese Daten sorgen für eine verbesserte Prophylaxe, als erste Präventionsebene, eine Optimierung der Früherkennung, als zweite Präventionsebene, und eine Optimierung der Primärversorgung, als dritte Präventionsebene. 24

25 Die klinische Tumorregistrierung verfolgt unter ärztlichen, organisatorischen und wissenschaftlichen Aspekten folgende verschiedene Zielsetzungen Dokumentation des individuellen Krankheitsverlaufs Das Verlaufsschicksal der Tumorerkrankung jedes einzelnen Patienten wird in einheitlicher und damit vergleichbarer Form dokumentiert. Inhaltlich werden unter Berücksichtigung sarkomspezifischer Aspekte Daten bezüglich Anamnese, Diagnostik, pathohistologischer Befunde, chirurgischer Therapie und Behandlung von Primärtumoren und Lokalrezidiven, Strahlentherapie, Chemotherapie, sowie Verlaufs- und Abschlussdaten erhoben und nach festgelegten Schlüsseln codiert und gespeichert. Um eine möglichst vollständige Dokumentation zu gewährleisten, empfiehlt sich die Konzeption eines, in Anlehnung an das Tumorregister erstellten, Tumoranamnesebogens. Hierdurch wird sowohl bei der routinemäßigen und alltäglichen Datenerfassung als auch bei der anschließenden Dateneingabe für Übersichtlichkeit gesorgt (Abbildung 8.1 bis 8.9) Unterstützung der ärztlichen Tätigkeit und der Patientenlangzeitbetreuung Die suffiziente Behandlung von malignen Weichgewebstumoren kann nur in Kooperation im Rahmen eines Tumorboards erfolgen. Dieser multimodale Therapieansatz schließt das Mitwirken von verschiedensten Fachdisziplinen ein, darunter Chirurgen, Pathologen, Radiologen, Strahlentherapeuten und Onkologen. Somit trifft der, an einem malignen Weichgewebstumor erkrankte Patient, im Verlauf seiner Erkrankung zu unterschiedlichen Zeitpunkten auf die einzelnen Kollegen der verschiedenen Fachdisziplinen. Der konstante persönliche Kontakt, der an der Therapie beteiligten Ärzte im Rahmen eines Tumorboards, ist im Klinikalltag sehr wünschenswert. Erfahrungsgemäß ist dieses Konzept jedoch leider nicht zu jedem Zeitpunkt realisierbar. 25

26 Logistische Hindernisse resultieren aus dem unterschiedlichen Arbeitsrhythmus der einzelnen Fachdisziplinen, aber auch so triviale Gründe, wie z.b. die räumliche Entfernung, bereiten bei der Realisierung eines fachübergreifenden Tumorboards Probleme. Somit ist die Erstellung von klinischen Tumorregistern für die Koordination interdisziplinärer Arbeitsgruppen unentbehrlich. Die vorhandenen Daten werden objektiviert und in überschaubarer Form für alle Ärzte jederzeit verfügbar gemacht, damit therapieentscheidende Fakten jederzeit und unabhängig von logistischen Problemen abrufbar sind. Des weiteren ist es möglich, die Nachsorge der betroffenen Patienten sinnvoll zu ergänzen und damit eine sensitivere Analyse auftretender Lokalrezidive zu gewährleisten. Diesbezüglich empfiehlt es sich, neben der schriftlichen Dokumentation auch eine bildgebende Dokumentation durchzuführen. Zur Hilfestellung bei der Diagnostik von Lokalrezidiven sollten sowohl die präoperativen als auch die postoperativ angefertigten kernspintomographischen Aufnahmen zum Vergleich digital aufgearbeitet und gespeichert werden (Abb. 7) Unterstützung des Qualitätsmanagements Maßnahmen des Qualitätsmanagements sind ohne die umfassende Dokumentation der Befunde von Tumorpatienten nicht denkbar. Die Daten einer klinischen Tumorregistrierung sind Voraussetzung für das Qualitätsmanagement. Sie sind für die klinikinterne Qualitätssicherung, z.b. durch Bestimmung von rezidivfreien Intervallen, Überlebenszeiten und Heilungsraten, geeignet und ermöglichen Untersuchungen zu Indikatoren der Diagnostik und der Früh- und Langzeitergebnisse der Therapie. Auch die klinikexterne Qualitätssicherung lässt sich durch Vergleiche mit Daten und Ergebnissen anderer Kliniken oder mit Angaben aus der Literatur unproblematisch durchführen. Voraussetzung hierfür ist eine adäquate Dokumentation nach uniformen Kriterien. 26

27 3.1.4 Statistische Auswertungen Ein sehr wichtiges und nach mehrjähriger Durchführung immer stärker in den Vordergrund tretendes Ziel der Tumorregistrierung ist die Bereitstellung der Daten für deskriptive und analytisch-statistische Auswertungen. Deskriptiv können Patientenkollektive nach verschiedenen Fragestellungen wie beispielsweise Alters-, Geschlechts- und Lokalisationsverteilung, Tumorart und -stadium, Therapie, Überlebenszeiten etc. ausgewertet werden. Analytisch kann beispielsweise das Outcome von Patienten in gleichen Erkrankungsstadien bei unterschiedlichen Therapieansätzen oder der Vergleich von primären histopathologischen Befunden mit den referenzhistologischen Begutachtungen untersucht werden. Zusammenfassend ist festzuhalten, dass die Erstellung eines klinischen Tumorregisters in Kliniken, beziehungsweise Zentren mit entsprechendem Patientengut, die Qualität der onkologischen Versorgung erheblich erhöhen kann. So werden aus den gesammelten Daten Standardanweisungen formuliert, die aufgrund der laufenden Aktualisierung einer ständigen kritischen Überprüfung unterzogen sind. 27

28 3.2 Krankheitsbild: Maligner Weichgewebstumor Begriffsdefinition Zum Weichgewebe zählen alle extraskelettalen, nicht-epithelialen Gewebe unter Ausschluss des Gliagewebes, des Binde- und Stützgewebes parenchymatöser Organe sowie des retikuloendothelialen Systems. Damit werden Bindegewebe, Fettgewebe und Muskulatur inklusive der dort verlaufenden Hüllgewebe von Gefäßen und Nerven zusammengefasst. Die aus mesenchymalen Gewebe entstehenden bösartigen Tumore werden als Weichgewebssarkome bezeichnet. Heute gebräuchlich ist auch der Begriff Weichgewebstumor entsprechend dem englischen Soft-tissue tumors (STS). Sie differenzieren in Richtung Binde- oder Fettgewebe, in glatte und quergestreifte Muskulatur oder Gefäßgewebe. Die dem peripheren Nervengewebe zugeordneten Malignome, die Mesotheliome des Peritoneums, der Pleura und des Perikards, zählen ebenfalls zu den Weichgewebssarkomen, nicht jedoch die mesenchymalen Tumoren des Knochens und die Geschwülste des hämatopoetischen und lymphatischen Systems [51] Ätiologie Ein spezifischer ätiologischer Faktor lässt sich für die Mehrzahl der betroffenen Patienten nicht erkennen, jedoch konnten einige prädisponierende Faktoren identifiziert werden (Tabelle 2). Weichgewebssarkome treten im Erwachsenenalter vornehmlich sporadisch auf. Nur bei einer Minderheit von Patienten können genetische Prädispositionen nachgewiesen werden. Zu diesen familiären Prädispositionssyndromen zählen der Morbus von Recklinghausen (Neurofibromatose Typ 1), die familiäre adenomatöse Polypose (FAP, Gardner-Syndrom), das Werner-Syndrom, das Li-Fraumeni-Syndrom und das hereditäre Retinoblastom [4,66,89,143]. 28

29 Tabelle 2: Übersicht der prädisponierenden Faktoren der Sarkome Prädisponierende Faktoren - Genetische Prädisposition a. Morbus von Recklinghausen (Neurofibromatose Typ 1) b. Li-Fraumeni-Syndrom c. Gardner-Syndrom d. Werner-Syndrom e. hereditäres Retinoblastom - Trauma - Chemische Noxen - Ionisierende Strahlung - Lymphödem Der kausale Zusammenhang zwischen traumatischen Geschehen und der Entstehung maligner Weichgewebstumoren ist nicht eindeutig geklärt. Ein Trauma scheint eher ein Ereignis darzustellen, das die Aufmerksamkeit des Patienten und des Arztes auf das zusätzlich bereits vorhandene Weichgewebssarkom lenkt, nur in seltenen Fällen wird ein kausaler Zusammenhang angenommen [28]. Ebenso ist die Rolle chemischer Noxen mit karzinogener Potenz noch nicht abschließend geklärt. Nennenswert ist hier das Fasermaterial Asbest. Bei entsprechender Expositionsdauer und entsprechendem Faserdurchmesser gilt es als ein wesentlicher Risikofaktor für die Entwicklung von malignen Mesotheliomen, welche zu den Weichgewebssarkomen gerechnet werden [102]. Weiterhin nennenswert ist Thorotrast, ein kolloidales Thoriumdioxid, das als Kontrastmittel für Gefäßdarstellungen in den 50er Jahren bei Patienten eingesetzt wurde. Mit einer Latenz von einigen Jahrzehnten wird bei Patienten nach einer Thorotrastapplikation das Auftreten von sogenannten Thorotrastomen der Leber beobachtet. Bei diesen Tumoren handelt es sich um intrahepatisch gelegene Angiosarkome. Aufgrund dieser Beobachtungen wurden klinische Applikationen dieses Kontrastmittels eingestellt und die betroffenen Patienten in engmaschige Früherkennungsprogramme aufgenommen [126]. 29

30 Ein Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Weichgewebssarkomen und der Anwendung von Herbiziden in der Landwirtschaft und Chlorphenolen in der chemischen Industrie wird bis heute kontrovers diskutiert [72]. Ein bis zu 50-fach erhöhtes Erkrankungsrisiko nach Therapie mit ionisierenden Strahlen ist bekannt und unumstritten [54]. Im Median wird bis zum Auftreten eines sekundären Sarkoms ein Interwall von 8 bis 10 Jahren angenommen [61]. In diesem Zusammenhang beschreibt das Stewart-Treves Syndrom das Auftreten eines Lymphangiosarkoms bei Patienten mit chronischem Lymphödem der oberen Extremität, infolge der operativen Therapie eines Mammacarcinoms in Verbindung mit adjuvanter Radiatio [73]. Auch das alleinige Auftreten von chronischen Lymphödemen, gleichgültig welcher Genese und ohne vorausgegangene Radiotherapie, gilt als Risikofaktor für die Entstehung eines Lymphangiosarkoms [24]. Das Vorliegen prädisponierender Faktoren, wie genetischer familiärer Prädispositionssyndrome, Kontakt mit chemischen Noxen mit karzinogener Potenz, Kontakt mit ionisierender Strahlung und das Vorhandensein chronischer Lymphödeme wurden in entsprechenden gleichnamigen Abfragen des Tumorregisters eingearbeitet (Abb. 2) Inzidenz und Epidemiologie Weichgewebssarkome des Rumpfes und der Extremitäten umfassen in den westlichen Industrienationen nur 1% aller malignen Tumorerkrankungen und machen ca. 2% aller Malignom-Todesfälle aus [78]. Die jährliche Inzidenz beträgt etwa 2-3 Erkrankungen pro Einwohner. Anhand dieser Daten kann für die Bundesrepublik Deutschland mit 1600 bis 2400 Neuerkrankungen pro Jahr gerechnet werden. Darüber hinaus entstehen zusätzlich ca. 600 Lokalrezidive jährlich. Maligne Neoplasien des Weichgewebes kommen prinzipiell überall im Körper vor. Es lassen sich jedoch bei der Mehrzahl dieser Tumoren Prädilektionsstellen im Bereich der Extremitäten (ca. 55%), hier vor allem an der oberen 30

31 Extremität im Bereich des Oberarms und an der unteren Extremität im Bereich des proximalen Oberschenkels, feststellen. Weitere bevorzugte Lokalisationen sind Körperstamm (ca.32%) und Retroperitoneum (ca. 13%), seltener entstehen Weichgewebssarkome im Bereich der Kopf-Hals-Region (ca. 15%) (Abb. 9) [28,93]. Zur Erfassung der Tumorlokalisation wurde ein gleichnamiges Feld eingerichtet. Die Auswahl erfolgt nach einem festgelegten Kodierschlüssel, der nicht nur die genaue Lokalisation sondern auch die betroffene Körperseite verschlüsselt. Weiterhin wird im folgenden Abfragefeld Tumorlage eine Unterscheidung zwischen primär epifaszial und primär subfaszial gelegenen Tumoren vorgenommen, da dies als wesentliches prognostisches Kriterium gilt (Abb. 2). Kopf + Hals Obere Extremität Rumpf Untere Extremität Abbildung 9: Lokalisationsverteilung der Patienten mit Weichgewebssarkomen (n=603) im untersuchten Zeitraum bis

32 Die Altersverteilung zeigt sowohl in der Literatur als auch im eigenen Krankengut eine mit dem Alter zunehmende Anzahl der Erkrankungsfälle, die in der siebten Lebensdekade ein Maximum erreicht (Abb. 10). Patientenanzahl bis 9 10 bis bis bis bis bis bis bis bis bis 99 Abbildung 10: Altersstruktur der im Zeitraum bis zum behandelten Patienten (n=603), unabhängig von der Tumorentität Wird allerdings eine Abhängigkeit zu den einzelnen Tumorentitäten hergestellt, so findet sich eine erhöhte Inzidenz von verschiedenen Sarkomtypen in bestimmten Altersabschnitten. So liegt beispielsweise der Erkrankungsgipfel bei den Liposarkomen in der sechsten und siebten Lebensdekade, wobei einzelne wenige Fälle auch in der zweiten und dritten Lebensdekade registriert werden (Abb. 11). In der heterogenen Gruppe der malignen fibrösen Histiozytome (MFH/NOS) findet sich ebenfalls der Erkrankungsgipfel in der siebten Lebensdekade, allerdings ist in dieser Gruppe kein Patient jünger als 30 Jahre, so dass sich im Vergleich zu der Gruppe, der an Liposarkomen erkrankten Patienten, ein anderes Verteilungsmuster ergibt (Abb. 12). 32

33 Patientenanzahl bis 9 10 bis bis bis bis bis bis bis bis bis 99 Abbildung 11: Altersstruktur der im Zeitraum bis zum behandelten Patienten (n=145), die an einem Liposarkom erkrankt sind Patientenanzahl bis 9 10 bis bis bis bis bis bis bis bis bis 99 Abbildung 12: Altersstruktur der im Zeitraum bis zum behandelten Patienten (n=115), die an einem MFH erkrankt sind 33

34 In der Gruppe der Patienten, die an einem Synovialsarkom erkrankt sind, zeigt sich der Altersgipfel bereits in der vierten Lebensdekade, weiterhin finden sich in der Gruppe der jährigen Patienten genauso viele Erkrankte wie in der Gruppe der jährigen Patienten (Abb. 13). Patientenanzahl bis 9 10 bis bis bis bis bis bis bis bis bis 99 Abbildung 13: Altersstruktur der im Zeitraum bis zum behandelten Patienten (n=62), die an einem Synovialsarkom erkrankt sind Als vorherrschende Tumorentitäten können das Liposarkom, das maligne fibröse Histiozytom (MFH) und das Synovialsarkom festgestellt werden (Abb.14). Dabei treten bestimmte histologische Typen an bestimmten Lokalisationen gehäuft auf: im Bereich der Extremitäten vor allem Liposarkome und maligne fibröse Histiozytome, bei der Mehrzahl der retroperitonealen, intraabdominellen oder visceralen Tumoren handelt es sich meist um Leiomyosarkome [11]. 34

35 25% 19% 10% 20% 10% 6% 4% 6% Liposarkom MFH Synovialsarkom Leiomyosarkom Fibrosarkom MPNST Desmoidtumor andere Abbildung 14: Prozentuale Verteilung der 7 häufigsten Tumorentitäten unter den insgesamt vorhandenen 28 Entitäten Klassifikation Weichgewebssarkome werden entsprechend ihrer realisierten Differenzierung auf zellulärer Ebene benannt, unabhängig davon, aus welchem Gewebe sie sich tatsächlich entwickelt haben. Die Mehrzahl der malignen Weichgewebstumoren leitet sich von undifferenzierten mesenchymalen Stammzellen ab und besitzt somit keine typenspezifische Herkunft [53]. Gemäß der derzeit gültigen Einteilung der WHO werden Weichgewebstumoren in eine Vielzahl von Tumorentitäten und Subtypen unterteilt (Tabelle 3) [134]. 35

36 Tabelle 3: Histomorphologische Typisierung der Weichgewebssarkome entsprechend der WHO-Klassifikation [93,134] I. Bindegewebige Tumoren 1. Fibrosarkom a. Adultes Fibrosarkom b. Kongenitales und infantiles Fibrosarkom II. Fibrohistiozytäre Tumoren 1. Malignes fibröses Histiozytom a. Storiform-pleomorph b. Myxoid c. Riesenzellig d. Xanthomatös (inflammatorisch) III. Lipomatöse Tumoren 1. Hochdifferenziertes Liposarkom a. Lipomartig b. Sklerosierend c. Inflammatorisch 2. Myxoides Liposarkom 3. Rundzelliges Liposarkom 4. Pleomorphes Liposarkom 5. Dedifferenziertes Liposarkom IV. Glattmuskuläre Tumoren 1. Leiomyosarkom a. Klassisch b. Myxoid c. Inflammatorisch d. Granularzellig e. Mit osteoklastären Riesenzellen 2. Epitheloides Leiomyosarkom V. Skelettmuskuläre Tumoren 1. Rhabdomyosarkom a. Embryonal b. Botryoid c. Spindelzellig d. Alveolär e. Pleomorph 2. Ektomesenchymom (Rhabdomyosarkom mit gangliozytärer Differenzierung) VI. Vaskuläre Tumoren 1. (Häm)Angiosarkom a. Klassisch b. Epitheloid 2. Lymphangiosarkom 3. Kaposi Sarkom VII. Perivaskuläre Tumoren 1. Malignes Hämangiosarkom 2. Maligner Glomustumor VIII. Synoviale Tumoren 1. Maligner tendosynovialer Riesenzelltumor IX. Mesotheliale Tumoren 1. Maligner solitärer fibröser Tumor der Pleura und des Peritoneums (malignes lokalisiertes fibröses Mesotheliom) 2. Diffuses Mesotheliom a. Epithelial b. Spindelzellig (sarkomatoid) c. Biphasisch X. Neurale Tumoren 1. Maligner peripherer Nervenscheidentumor (Malignes Schwannom, Neorofibrosarkom) a. Klassisch b. Mit Rhabdomyosarkom (Maligner Tritontumor) c. Mit drüsiger Differenzierung d. Epitheloid 2. Maligner Granularzelltumor 3. Klarzellsarkom 4. Malignes melanozytäres Schwannom 5. Neuroblastom 6. Gonglioneuroblastom 7. Neuroepitheliom (Peripherer neuroektodermaler Tumor (PNET), peripheres Neuroblastom) XI. Paraganglionäre Tumoren 1. Malignes Paraganglion XII. Chondromatöse und ossäre Tumoren der Weichteile 1. Extraskeletales Chondrosarkom a. Hochdifferenziert b. Myxoid c. Mesenchymal d. Dedifferenziert 2. Extraskeletales Osteosarkom XIII. Mesenchymale Tumoren mit mehrfacher, histologisch unterschiedlicher Differezierung 1. Malignes Mesenchymom XIV. Verschiedenartige (teilweise nicht eindeutig zuordenbare) Tumoren 1. Alveoläres Weichteilsarkom 2. Epitheloides Sarkom 3. Extraskeletales Ewing Sarkom 4. Synovialsarkom a. Biphasisch b. Monophasisch fibrös 5. Maligner (extrarenaler) Rhabdoidtumor 6. Desmoplastischer kleinzelliger Tumor der Kinder XV. Unklassifizierbare Tumoren Die feingewebliche Diagnose wird heutzutage nicht länger nur histogenetisch am Lichtmikroskop gestellt, sondern durch elektronenmikroskopische und immunhistochemische Zusatzuntersuchungen ergänzt. Durch die Nutzung zytogenetischer Analysen und durch die Einführung molekularbiologischer 36

37 Arbeitstechniken wurde die morphologische Diagnostik weiter verbessert und verfeinert. Basierend auf den aktuellen Wissensstand wird diese Auflistung laufend erweitert und aktualisiert. Unter Einbeziehung klinischer Befunde und unter Berücksichtigung von Verlaufsschicksalen betroffener Patienten können neue Entitäten herausgearbeitet und bereits definierte um Subtypen erweitert werden. Des weiteren können sich aber auch bei länger bekannten Weichgewebstumoren Änderungen im Hinblick auf die biologische Interpretation einstellen, so dass auch in diesem Bereich ständig aktualisiert werden muss. Diese Problematik lässt sich gut am Beispiel des malignen fibrösen Histiozytoms (MFH) und des Fibrosarkoms veranschaulichen. Das MFH (NOS) steht für nicht weiter einzuordnende pleomorphe Sarkome. Da einige definierte Weichgewebssarkome und sogar Karzinome, T-Zell- Lymphome und maligne Melanome das MFH bei eintretender Entdifferenzierung nachahmen, wurde diese Diagnose in der Vergangenheit viel zu häufig gestellt [19,54]. Manche Autoren lehnen daher die Diagnose eines MFH ab, die WHO hingegen führt diese Entität weiterhin als Ausschlussdiagnose, wenn bei Ausschöpfung aller heute zur Verfügung stehenden Differenzierungsmöglichkeiten eine andere Einordnung trotzdem nicht gelingt [30]. Bei der Diagnose Fibrosarkom besteht eine ähnliche Problemstellung, da sich herausgestellt hat, dass nahezu alle Weichgewebssarkome abschnittsweise das phänotypische Bild eines Fibrosarkoms bieten können. Auch diese Tumorentität wurde in der Vergangenheit häufiger als heute diagnostiziert, was nicht zuletzt auf die Entwicklung und Einführung neuer subtiler Untersuchungsmethoden zurückzuführen ist. Bei bösartigen Tumoren gilt der Malignitätsgrad (Grading) als wesentlicher Parameter für das biologische Verhalten und ist damit von zentraler klinischer Bedeutung für die präoperative Evaluierung, die Therapiestrategie und die Prognose der betroffenen Patienten. Von der UICC wurde bislang kein konkretes Schema zur Durchführung der Graduierung von Sarkomen vorgegeben [38,141]. 37

38 Einige histologische Tumortypen geben an sich schon Hinweise auf den vorliegenden Grad der Malignität (Tab. 4). Tabelle 4: Malignitätsspektrum bei Weichgewebstumoren entsprechend dem histologischen Typ und Graduierung (X = häufig, x = selten) [47] Histologischer Typ G I G II G III Fibrosarkom X X X Infantiles Fibrosarkom X X Dermatofibrosarkoma protuberans X MFH X X X Liposarkom X X X Gut differenziert X Myxoid X x Rundzellig x X Pleomorph X X Leiomyosarkom X X X Rhabdomyosarkom X Angiosarkom x X X Malignes Hämangioperizytom X X X Synoviales Sarkom x X X Malignes Mesotheliom x X Malignes Schwannom (MPNST) x X X Neuroblastom X Ganglioneuroblastom X Extrasklettales Chondrosarkom x X X Myxoides Chondrosarkom x X x Mesenchymales Chondrosarkom X Extrasklettales Osteosarkom x X Maligner Granularzelltumor X x Alveoläres Weichteilsarkom X x Epitheloides Sarkom X x Klarzellsarkom X x PNET / Ewing-Gruppe X 38

39 Der Malignitätsgrad (Grading) muss bei vielen Malignomen jedoch getrennt von der vorliegenden histologischen Tumorentität bestimmt werden. Parameter, die für das Grading herangezogen werden, sind vor allem die Zelldichte, Zellpolymorphie, Zelldifferenzierung, Kernpolymorphie, Mitoserate, intratumoralen Blutungen, reaktiven entzündlichen Infiltrationen und das Nekroseausmaß, wobei die Menge der Interzellularsubstanz wie Kollagen oder mukoides Material berücksichtigt wird. Diese Faktoren werden von verschiedenen Autoren in Ihren Graduierungssystemen unterschiedlich bewertet, so dass die einzelnen Systeme kaum miteinander vergleichbar sind. Ein weiteres Handicap stellen beträchtliche Diskordanzen bei der Einordnung dar, da Graduierungen durch subjektive Einschätzungen des jeweiligen Untersuchers gewonnen werden. In der Literatur finden sich verschiedene Studien, die Signifikanz und Reproduzierbarkeit von Graduierungsparametern untersucht haben. Die größte Akzeptanz fand die, vor allem in Europa angewendete, Malignitätsgraduierung französischer Tumorzentren nach Coindre, welche nach einer Multivarianzanalyse der verschiedenen histologischen Parameter erstellt wurde (Tab. 5) [16]. Tabelle 5: Parameter Graduierungsschema der Weichgewebssarkome nach Coindre Punktzahl 1.Tumorzelldifferenzierung große Ähnlichkeit mit reifem Gewebe Zelltyp noch klar erkennbar Zelltyp kann keinem Gewebe zugeordnet werden 2. Nekroseausmaß Fehlt Unter 50 % Über 50 % 3. Mitoserate 0-9 Mitosen / 10 HPF / 400-fache Vergrößerung Mitosen / 10 HPF / 400-fache Vergrößerung Über 20 Mitosen / 10 HPF / 400-fache Vergrößerung Bewertung des Malignitätsgrades Grad 1 (G1) = Score von 2 oder 3 Punkten Grad 2 (G2) = Score von 4 oder 5 Punkten Grad 3 (G3) = Score von 6,7 oder 8 Punkten 39

40 Aus der Kombination der drei Parameter Tumorzelldifferenzierung, Mitoserate und Ausmaß der Nekrosen wurde ein Graduierungsschema entwickelt, dass sich nach Testung durch unabhängig voneinander bewertende Pathologen als geeignet erwies. Dabei wird zwischen gut differenzierten Tumoren (G1) mit geringem Malignitätsgrad, mäßig differenzierten Tumoren (G2) mit mittlerem Maligniätsgrad und schlecht differenzierten Tumoren (G3) mit hohem Malignitätsgrad unterschieden. Gänzlich undifferenzierte Sarkome (G4) werden der Gruppe mit hohem Malignitätsgrad zugeordnet (G3). Von der EORTC wurde ebenfalls ein Schema entwickelt, welches versucht auf subjektive Faktoren wie beispielsweise den Grad der Differenzierung zu verzichten. Der wichtigste Parameter ist hierbei die Mitoserate und beim Parameter Ausmaß der Nekrosen wurde die semiquantitative Einordnung verlassen und nur das Fehlen oder Vorhandensein von Tumornekrosen bewertet (Tab. 6) [127,128]. Tabelle 6: Graduierungsschema der Weichgewebssarkome der EORTC: Empfehlungen nach objektivierbaren Kriterien [127,128]. Parameter Punktzahl 1. Mitosen a. 0-2 Mitosen/10 HPF/400-fache Vergrößerung b Mitosen/10 HPF/400-fache Vergrößerung c. über 20 Mitosen/10 HPF/400-fache Vergrößerung 2. Nekrosen a. Fehlend b. Vorhanden Bewertung des Malignitätsgrades Grad 1 (G1) Grad 2 (G2) Grad 3 (G3) Mitosen Nekrosen

41 Schließlich werden Malignome nach dem TNM-System des UICC klassifiziert. Das T beschreibt die lokale Tumorausbreitung, wobei T1a-Tumoren einen maximalen Durchmesser von unter 5 cm bei epifaszialer Primärlokalisation, T1b-Tumoren gleichfalls einen maximalen Durchmesser von unter 5 cm jedoch bei subfaszialer Primärlokalisation und dazu analog T2a-Tumoren einen Durchmesser von über 5 cm bei epifaszialer Primärlokalisation und T2b- Tumoren einen Durchmesser von über 5 cm bei subfaszialer Primärlokalisation aufweisen. Das N beschreibt die, für Weichteilsarkome seltene, regionäre, lymphogene Metastasierung, wobei N0 das Fehlen und N1 das Vorhandensein einer lymphogenen Metastasierung kennzeichnet. Das M beschreibt die Fernmetastasierung, wobei M0 das Fehlen und M1 das Vorhandensein von Fernmatastasen beschreibt. Tx, Nx und Mx codieren nicht bekannte, beziehungsweise unklare Befunde. Zusammen mit dem Grading (G) und der chirurgisch-pathologisch festgesetzten R-Klassifikation (R), auf die später näher eingegangen wird, ergibt sich für jeden Patienten eine TNMGR-Tumorformel. Die Erhebung dieser onkologischen Stammdaten ist dabei unabdingbare Voraussetzung zur weiteren Therapieplanung, notwendige Grundlage für statistisch abgesicherte klinische Nachuntersuchungen und begleitet den Patienten, jeweils aktualisiert, bis in die Tumornachsorge. Diese wichtige Tumorformel wird in einem optisch hervorgehobenen Feld festgehalten, wobei für die einzelnen Parameter T, N, M, G und R jeweils einzelne Abfragen eingerichtet wurden. In der darauffolgend Abfrage TNM- Diagnosesicherung wird die Zusatzinformation kodiert, ob die vorgenommene Klassifizierung anhand von klinischen Befunden (c) oder durch histopathologische Befunde (p) abgesichert vorgenommen wurde, ob eine vorherige multimodale Therapie (y) stattgefunden hat und ob es sich um einen rezidivierenden Tumor (r) oder um einen Residualtumor (Re) handelt. Somit erhält die vorgenommene TNMGR-Einordnung der betroffenen Patienten eine besser vergleichbare und differenziertere Aussagekraft (Abb. 2). 41

42 3.2.5 Stadieneinteilung Zur Zeit wird die Tumorstadieneinteilung gemäß den empfohlenen Richtlinien der UICC vorgenommen [38,141]. Die Festlegung des Tumorstadiums erfolgt dabei anhand der Parameter Grading, Tumorgröße, Tumorlokalisation sowie der Feststellung von Lymphknotenmetastasen und hämatogenen Fernmetastasen (Tab. 7). Der Lokalisation von Tumoren wird, entgegen der früher gültigen UICC- Tumorstadieneinteilung (Tab. 9), eine deutlich stärkere Gewichtung beigemessen. Neu hinzugekommen ist die Unterscheidung zwischen epifaszialer und subfaszialer Primärtumorlage, wobei retroperitoneale Tumoren der Gruppe der subfaszialen Lokalisation zugeordnet werden [141]. Tabelle 7: UICC-Klassifikation zur Stadieneinteilung der Weichgewebssarkome von 1997 [141]. UICC- Stadium Grading Tumorgröße Tumorlokalisation Lymphknoten Fernmetastasen I A G1 oder G2 T1 (<5cm) a (epifaszial) oder b (subfaszial) N0 (nein) M0 (nein) I B G1 oder G2 T2 (>5cm) a (epifaszial) N0 (nein) M0 (nein) II A G1 oder G2 T2 (>5cm) b (subfaszial) N0 (nein) M0 (nein) II B G3 oder G4 T1 (<5cm) a (epifaszial) oder b (subfaszial) N0 (nein) M0 (nein) II C G3 oder G4 T2 (>5cm) a (epifaszial) N0 (nein) M0 (nein) III A G3 oder G4 T2 (>5cm) b (subfaszial) N0 (nein) M0 (nein) IV G1 bis G4 T1 oder T2 a (epifaszial) oder b (subfaszial) N1 (ja) N0 (nein) M0 (nein) M1 (ja) 42

43 Mehr aus historischem Interesse soll an dieser Stelle auch die Enneking- Klassifikation zur Stadieneinteilung der Weichgewebssarkome erwähnt werden, bei der insbesondere die Lokalisation des Primärtumors im Verhältnis zu den muskulären Kompartimenten berücksichtigt wurde (Tab. 8) [26]. Tabelle 8: Enneking-Klassifikation von 1980: als weiterer Faktor neben Grading und Metastasierung wird die Lokalisation bezüglich muskulärer Kompartimente einbezogen [26]. Stadium Grading Lokalisation Metastasen I A G1 Intrakompartimental Nein I B G1 Extrakompartimental Nein II A G2 oder G3 Intrakompartimental Nein II B G2 oder G3 Extrakompartimental Nein III G1 bis G3 Intra-/extrakompartimental Ja Klinische Prognoseparameter Die Prognoseabschätzung ist von zentraler klinischer Relevanz für die Erarbeitung eines onkologiegerechten Therapiekonzeptes. In dem von der UICC vorgeschlagenen Klassifikationssystem werden die wesentlichen einzelnen Prognosekriterien zusammengefasst und ermöglichen über die Zuweisung zu bestimmten Prognosegruppen eine Beurteilung im Einzelfall und den Vergleich zwischen verschiedenen Patientengruppen. In der UICC-Klassifikation von 1997 der Weichgewebssarkome werden neben der Tumorgröße (T1< 5cm; T2> 5cm) das Tumorgrading (G1 bis G4), die 43

44 lymphogene (N0/N1) sowie die hämatogene Metastasierung (M0/M1) und neuerdings die Tumorlokalisation (a, epifaszial; b, subfaszial und retroperitoneal), als Einstufungskriterien zugrundegelegt (Tab. 7). Es wurde eine Neugruppierung der Stadien vorgenommen, bei der die G1- und G2- Sarkome sowie die G3- und G4- Sarkome und die lymphogen und hämatogen metastasierten Tumoren, zusammengefasst wurden [38,141]. In der früheren UICC-Klassifikation von 1987, wurde die Tumorlokalisation nicht bewertet und die lymphogene sowie die hämatogene Metastasierung waren getrennt klassifizierbar (Tabelle 9). Tabelle 9: Frühere UICC-Klassifikation zur Stadieneinteilung der Weichgewebssarkome von UICC- Stadium Grading Tumorgröße Lymphknotenbefall Fernmetastasen I A G1 T1 (<5cm) N0 (nein) M0 (nein) I B G1 T2 (>5cm) N0 (nein) M0 (nein) II A G2 T1 (<5cm) N0 (nein) M0 (nein) II B G2 T2 (>5cm) N0 (nein) M0 (nein) III A G3 T1 (<5cm) N0 (nein) M0 (nein) III B G3 T2 (>5cm) N0 (nein) M0 (nein) IV A G1 bis G3 T1 oder T2 N1 (ja) M0 (nein) IV B G1 bis G3 T1 oder T2 N0 (nein) M1 (ja) Verschiedene Studien konnten belegen, dass Patienten mit hochdifferenzierten Sarkomen (G1) eine signifikant bessere Prognose hinsichtlich der Überlebenswahrscheinlichkeit aufweisen als diejenigen mit mäßig oder niedrig differenzierten Sarkomen (G2 bis G4) und somit die Gesamtprognose von 44

45 Erwachsenen hauptsächlich von dem jeweiligen Malignitätsgrad der Tumoren abhängig zu sein scheint [10,82,99,108]. Bezüglich der Tumorgröße ist festzustellen, dass diese eine direkte Korrelation zur Rezidivwahrscheinlichkeit aufweist [104]. Patienten mit einer lymphogenen oder hämatogenen Metastasierung besitzen ebenfalls eine signifikant schlechtere Prognose als Patienten mit einer lokalisierten Sarkomerkrankung [28,104]. In dieser Hinsicht wurde festgestellt, dass Patienten mit einer synchronen oder frühzeitigen hämatogenen Metastasierung nach Primärtumoroperation ein kürzeres medianes Überleben aufweisen als Patienten mit einer metachronen Metastasierung oder einem Tumorrezidiv nach 12 bzw. 18 Monaten [129,138]. Die Tumorentität als Prognosekriterium spielt in der Gesamtheit der adulten Weichgewebssarkome, mit einigen Ausnahmen, eher eine untergeordnete Rolle und fand somit keinen Eingang in die UICC-Klassifikation [38,141]. Dennoch sollte beachtet werden, dass bestimmte histologische Entitäten, wie beispielsweise das Rhabdomyosarkom und das Angiosarkom aufgrund einer aggressiven Fernmetastasierung eine signifikant schlechtere Prognose besitzen als die meisten anderen Weichgewebssarkome [129]. Auch innerhalb der histologischen Sarkomentitäten zeigen einzelne Subtypen eine signifikant schlechtere Prognose. Bei der Entität Liposarkom beispielsweise, weisen lipom-ähnliche Tumoren eine bessere Prognose auf als myxoide und diese wiederum eine bessere als rundzellige. Die schlechteste Prognose findet sich schließlich bei pleomorphen Liposarkomen (Tab. 4) [28]. Obwohl der Resektionsstatus (R) die postoperativen rezidivfreien Intervalle als auch das Langzeitüberleben entscheidend beeinflusst, wurde dieser Parameter in der aktuellen UICC-Klassifikation ebenfalls nicht berücksichtigt. Dabei finden sich zwischen den Kategorien mikroskopisch tumorfreie Absetzungsränder, mikroskopisch befallene Absetzungsränder und verbliebener Tumorrest in situ, unabhängig von der Primärtumorlokalisation, signifikante Unterschiede [99,104,111]. 45