Da Spinale Muskelatrophien selten sind, zählt jeder einzelne Patient!

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1 Ausgabe Nr. 07 / Januar 2017 Da Spinale Muskelatrophien selten sind, zählt jeder einzelne Patient! BITTE DENKEN SIE DARAN, IHRE ANGABEN IM REGISTER REGELMÄßIG ZU AKTUALISIEREN! Das Patientenregister kann nur genutzt werden, wenn die über Sie enthaltenen Informationen vollständig und aktuell sind! Herzlich Willkommen zum 7. Newsletter des DeutschÖsterreichischen SMA-Patienten-registers! Inhalt 1) SMA-Register-Statistik 2) Aktuelle Informationen für SMA was gibt an Neuem und über Ergebnisse zu a. Antisense Oligonukleotiden b. Gentherapie c. unserer Studie zur Untersuchung der Belastung von Patienten und Familien durch die SMA Ein Ziel des SMA-Registers ist es, Patienten für klinische Studien und Forschungsvorhaben leichter zu finden. Es ist wichtig, eine Kopie des genetischen Befundes zu erhalten, um Ihre Eignung für die Teilnahme an klinischen Studien oder Forschungsvorhaben einschätzen zu können. Bitte senden Sie uns eine Kopie Ihres Befundes, damit wir die Informationen in das Register aufnehmen können! Genetischer Befund: 1) SMA-Register-Statistik Liebe Patienten, liebe Eltern und liebe Interessierte, herzlichen Dank für Ihr Engagement rund um das Patientenregister - unser SMA-Patientenregister ist auf 701 Einträge gewachsen! Abb. 2: Diagramm zum Vorhandensein des humangenetischen Befundes Nur mit Ihrer Hilfe kann das Patientenregister erfolgreich weiterarbeiten! 2) Aktuelle Informationen für SMA was gibt es Neues zu a. Antisense Oligonukleotide US-FDA genehmigt mit SPINRAZA (Nusinersen) die erste Behandlung für SMA in USA Abb. 1: Diagramm zur Verteilung Am erfolgte durch die FDA die Zulassung von SPINRAZA (Nusinersen) zur Behandlung spinaler Muskelatrophie (SMA) bei Kindern und Erwachsenen

2 Patienten in USA. SPINRAZA wird als Injektion in die Rückenmarksflüssigkeit verabreicht. Wann und in welchem Umfang die Genehmigung für Deutschland erfolgen wird, ist noch unbekannt, von Experten wird eine Zulassung im ersten Halbjahr 2017 erwartet. Hintergrund: Die Transkription (Proteinbiosynthese) ist ein Vorgang, bei dem ein kleiner Teil der DNA einer menschlichen Zelle (Gen) in ein Botenmolekül (RNA) umgeschrieben wird, welches am Ribosom in ein Protein übersetzt werden kann (Translation). Die codierenden Bereiche (Exons) unserer DNA sind immer wieder durch so genannte Introns unterbrochen. Diese nicht-codierenden Bereiche sind zunächst auch in der RNA enthalten, müssen jedoch später durch Spleißen (engl. splicing, Bezeichnung für das Herausschneiden von Introns aus der abgelesenen RNA), entfernt werden, so dass für die Übersetzung in ein Protein geeignete RNAs entstehen. In der menschlichen Zelle sind normalerweise zwei Kopien des SMN1-Gens und bis zu sechs Kopien des SMN2-Gens vorhanden. Bei Menschen mit spinaler Muskelatrophie (SMA) fehlen beide Kopien des SMN1- Gens oder sind verändert. In einigen Fällen haben Personen drei oder mehr SMN2-Kopien. Zusätzliche Kopien des SMN2-Gen sind mit einem milderen Verlauf der Erkrankung assoziiert. Auch das SMN2-Gen enthält Anweisungen für die Herstellung des Survival of Motor Neuron (SMN)-Proteins. Dieses Protein ist besonders wichtig für den Erhalt von spezialisierten Nervenzellen (Motoneuronen), die sich in Gehirn und Rückenmark befinden. Über Motoneurone werden Muskelbewegungen gesteuert. Durch den Austausch eines Grundbausteins in der DNA (im Exon 7 des SMN2 Gens) wird zu 90 % eine mrna (messenger RNA; auch Boten-RNA genannt) produziert. In dieser einzelsträngigen Abschrift eines DNA-Teilstücks fehlt das Exon 7. Das daraus entstehende Proteinprodukt ist nicht mehr funktional. In den restlichen 10 % SMN2-mRNA ist Exon 7 enthalten und es entsteht ein voll funktionsfähiges SMN-Protein. Modifizierte komplementäre RNA-Moleküle (Antisense Oligonukleotide) haben das Ziel, direkt in den Spleißvorgang der SMN2-mRNA einzugreifen und den Verlust von Exon 7 zu verhindern. SPINRAZA (Nusinersen) ist ein Antisense-Oligonukleotid, das ein alternatives Spleißen des SMN2-Gens moduliert und funktionell in das SMN1-Gen umwandelt. In der CHERISH-Studie wurde das Präparat, damals bekannt unter dem Namen ISIS-SMNrx, an Kindern im Alter von 2-12 Jahren mit SMA Typ II getestet, um die Marktzulassung unter dem Namen Nusinersen bei Kindern mit spinaler Muskelatrophie (SMA) zu unterstützen. Im Dezember 2015 änderte das Unternehmen Isis Pharmaceuticals, Inc., seinen Namen in Ionis Pharmaceuticals, Inc. ( Am 12. Januar 2016 gab die Firma bekannt, dass das Rekrutierungsziel der Phase-3- Studie CHERISH erreicht wurde. Teilnehmer aus beiden Studien, der CHERISH- Studie für Kinder, der Baby-Studie ENDEAR sowie Teilnehmer aus früheren Studien, wurden in die Anschlussstudie SHINE eingeladen. Im Journal of Child Neurology (DOI: / ) wurden Ergebnisse aus einer Phase-1-Studie von Nusinersen (ISIS-SMNRx) bei Kindern mit spinaler Muskelatrophie veröffentlicht; Nusinersen wurde dabei in vier verschiedenen Dosierungen (1, 3, 6 und 9 mg) einmalig verabreicht. Insgesamt 28 Teilnehmer mit spinaler Muskelatrophie Typ 2 und 3 im Alter von 2-14 Jahren wurden untersucht (6-10 Teilnehmer pro Kohorte). Es wurde berichtet, dass die Injektion von Nusinersen in die Flüssigkeit, die das Rückenmark umspült, gut verträglich ist. Es konnte eine signifikante Verbesserung der Muskelfunktion anhand der Hammersmith Functional Motor Skala (HFMSE) beobachtet werden (3,1 Punkte nach 3 Monaten Verabreichung der 9-mg-Dosis; 5,8 Punkte nach der Verlängerungsstudie). Aufgrund der hohen Kosten für Forschung und Entwicklung von Medikamenten für seltene Erkrankungen kann durch das jeweilige Pharmaunternehmen ein Antrag bei der USamerikanischen Gesundheitsbehörde (Food and Drug Administration - FDA) auf ein beschleunigtes Zulassungsverfahren gestellt werden. Die FDA arbeitete aufgrund des Orphan drug status eng mit dem Sponsor zusammen (ein Orphan Drug ist dabei ein Medikament zur Behandlung einer seltenen Krankheit,

3 die weniger als Patienten in den Vereinigten Staaten betrifft). Die Wirksamkeit von Nusinersen wurde in einer Phase III-Studie bei 121 Patienten mit infantiler SMA, die vor dem 6. Lebensmonat diagnostiziert wurde und die zum Zeitpunkt der ersten Dosis weniger als 7 Monate alt waren, nachgewiesen. Bewertet wurde die Verbesserung der motorischen Meilensteine (wie z.b. Kopf-Kontrolle, Sitzen, Rollen, Krabbeln, Stehen und Gehen). Die FDA forderte den Sponsor auf, eine Zwischenanalyse durchzuführen, um so früh wie möglich die Ergebnisse der Studie zu bewerten; 82 von 121 Patienten kamen für diese Analyse in Betracht. Vierzig Prozent der Patienten, welche mit Nusinersen behandelt wurden, erreichten eine Verbesserung der motorischen Meilensteine; keiner der Patienten der Kontrollgruppe. Die häufigsten Nebenwirkungen bei den Teilnehmern der klinischen Studien unter Nusinersen waren Infektionen der Atemwege und Verstopfung. Vorsichtsmaßnahmen betreffen eine zu niedrige Thrombozytenzahl (Blutplättchen) und renale Toxizität. SPINRAZA wird von der Firma Biogen (Cambridge, Massachusetts) vertrieben und wurde von Ionis Pharmaceuticals (Carlsbad, Kalifornien) mit finanzieller Unterstützung von der SMA Foundation ( und Cure SMA ( entwickelt. Es handelt sich um die erste Behandlung, die in den USA für SMA zugelassen ist. Wir werden alle Patienten im Register selbstverständlich zeitnah über die weiteren Entwicklungen informieren! b. Gentherapie Zwischenergebnisse aus der laufenden klinischen Phase-1-Studie von AVXS-101 bei SMA Typ 1 AVXS-101 ist der erste Gentherapie-Kandidat von AveXis und befindet sich derzeit in einer klinischen Phase 1-Studie für die Behandlung von SMA Typ 1. AveXis Inc., ein Unternehmen mit Hauptsitz in Bannockburn (Illinois), wurde 2010 gegründet, und beschäftigt sich mit der Entwicklung und Kommerzialisierung von Gentherapie für Patienten mit seltenen genetischen Erkrankungen. Gentherapie könnte aufgrund der monogenen Ursache der SMA (wird durch Mutationen in einem einzelnen Gen verursacht) ein geeigneter Ansatz für die Therapie der Erkrankung sein. Mit Hilfe des adeno-assoziierte Virus 9 (AAV9) überwindet die Prüfsubstanz AVXS-101 die Blut-Hirn-Schranke - eine enge Schutzbarriere, die den Durchgang von Substanzen zwischen Blutkreislauf und Gehirn reguliert, so dass auch die Möglichkeit der intravenösen Verabreichung ermöglicht wird. AAV9 konnte, intrathekal oder intravenös verabreicht, in präklinischen Studien effizient auf motorische Nervenzellen zugreifen. Der Inhalt der Kapsidhülle ist so konstruiert, dass ein stabiles, vollständig funktionierendes humanes SMN-Transgen in den Zellkern der Patienten integriert wird, und so die Erzeugung des SMN-Proteins ergänzt werden kann. Eine Open-Label-Studie (nicht verblindete Studie, d.h. sowohl die Studienteilnehmer als auch die behandelnden Ärzte wissen, welche Behandlung ein Patient erhält) mit einer einmaligen, intravenösen Behandlung wurde entwickelt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von AVXS-101 bei Patienten mit SMA Typ 1 zu bewerten. Eingeschlossen wurden SMA1 Patienten bis zum Alter von 6 Monaten, getestet werden zwei verschiedene Dosierungen der Prüfsubstanz. Die kurzfristige Sicherheit wird über einen Zeitraum von zwei Jahren evaluiert. Die primäre Wirksamkeitsanalyse wird beurteilt, wenn alle Patienten 13,6 Monate alt sind. Eine Follow-up-Sicherheitsanalyse schließt sich zwei Jahre nach der Gabe der Prüfsubstanz an den letzten Studienteilnehmer an. Die Teilnehmer werden bis zu 15 Jahre nach Beendigung der Studie jährlich überwacht. Eine Interimsanalyse, die am 1. Juli 2016 durchgeführt wurde, zeigte ein günstiges Sicherheitsprofil, ohne dass neue behandlungsbezogene Sicherheits- oder Verträglichkeitsprobleme festgestellt wurden. Eine Verbesserung der motorischen Fähigkeiten wurde in beiden Dosisgruppen beobachtet. Jerry Mendell, MD, Direktor des Zentrums für Gentherapie am Forschungsinstitut am landesweiten Kinderkrankenhaus in Columbus, Ohio, präsentierte auf

4 der 21. Internationalen Jahrestagung der World Muscle Society ( ) in Granada, Spanien, Zwischenergebnisse dieser Phase I/II-Studie. Zwei Drittel der Patienten einer Kohorte erreichten die Fähigkeit, frei zu sitzen. 11 von 12 Patienten einer Dosierungsgruppe erlangten die Kopfkontrolle, 7 von 12 Patienten gewannen die Fähigkeit, zu rollen und 11 von 12 Patienten konnten mit Unterstützung sitzen. Zwei Patienten können sogar mit Unterstützung gehen! "Bisher hat die Mehrheit der Patienten, die die vorgeschlagene therapeutische Dosis von AVXS-101 erhalten haben, wichtige Meilensteine erreicht, und zwei Drittel dieser Patienten können frei sitzen - eine Tatsache, die völlig unvereinbar mit dem bekannten Krankheitsverlauf ist, da Kinder mit unbehandelter SMA Typ 1 in der Regel nicht frei sitzen können", berichtete Sean Nolan, President und Chief Executive Officer von AveXis. "Die vorläufigen klinischen Beobachtungen über ein verlängertes ereignisfreies Überleben, eine anhaltende Steigerung der motorischen Funktion und die Erreichung von Entwicklungsmeilensteinen bei Patienten, die eine einmalige Infusion von AVXS-101 erhielten, haben das, was bei natürlichem Verlauf zu erwarten wäre, weit übertroffen", sagte Dr. Suku Nagendran, Senior Vice President and Chief Medical Officer von AveXis. "Diese vorläufigen Ergebnisse zeigen das Potenzial von AVXS-101, die Lebensqualität positiv zu beeinflussen und so den Krankheitsverlauf bei diesen Kindern mit SMA-Typ 1 zu verändern." AveXis plant eine Phase-1-Sicherheits- und Dosierungsstudie über die intrathekale Gabe von AVXS Obwohl diese Daten ausgesprochen vielversprechend und ermutigend im Kampf gegen die SMA sind, müssen noch weitere Studienergebnisse abgewartet werden, bevor über eine Zulassung der Substanz für Patienten entschieden werden kann. Wir werden alle Patienten im Register selbstverständlich zeitnah über die weiteren Entwicklungen informieren! c. Studie zur Untersuchung der Belastung von Patienten und Familien durch die SMA Ergebnisse der Patientenbefragung Auswirkungen von Spinaler Muskelatrophie auf die Lebenssituation von Betroffenen und deren Umfeld Unsere Querschnittsstudie diente dazu, die Belastung von Patienten und Familien durch die Diagnose Spinale Muskelatrophie (SMA) in Deutschland zu untersuchen. An dieser Studie haben 189 Patienten mit genetisch bestätigter Diagnose bzw. ein pflegender Angehöriger mittels Papierfragebogen teilgenommen. Die Erkrankung wird anhand des Symptombeginns und der besten erreichten motorischen Leistung in drei Erkrankungstypen eingeteilt, wobei SMA I die schwerste und SMA III die mildeste Verlaufsform darstellt. Im Rahmen der Zulassung von Therapien sind umfassende gesundheitsökonomische Betrachtungen unerlässlich; nur wenige Studien haben die SMAbedingte Krankheitslast für Deutschland untersucht. Vorranginge Ziele unserer Studie waren daher die objektive Ermittlung der Krankheitsbelastung und der Lebensqualität von Patienten mit SMA im Erkrankungsverlauf. Hierfür wurden die Inanspruchnahme von medizinischen und nichtmedizinischen Leistungen, die Lebensqualität, (frühere) berufliche Beschäftigungsverhältnisse und persönliche Angaben insbesondere von Betroffenen bzw. von Betreuungspersonen erhoben und statistisch ausgewertet. Die Erkrankungskosten wurden aus Sicht des Patienten, der Angehörigen/Familien und der Gesellschaft betrachtet. Direkte Kosten umfassen Ausgaben für die medizinische Versorgung (z.b. Krankenhausaufenthalte, medikamentöse Behandlung oder Heilmittelanwendungen), aber auch Aufwendungen für nicht-medizinische Leistungen (z.b. Fahrtkosten oder bauliche Anpassungen). Wie die nachfolgende Abbildung zeigt, war die Inanspruchnahme direkter medizinischer Leistungen bei SMA I meist am höchsten, insbesondere hinsichtlich der Inanspruchnahme von künstlicher Ernährung, ambulanten ärztlichen Behandlungen und Krankenhausaufenthalten. Dagegen war die Nachfrage nach Medikamenten, Hilfsmitteln

5 und künstlicher Beatmung sowie das Aufsuchen von Schlaflaboren bei SMA II-Patienten am höchsten; SMA III-Patienten nahmen insbesondere psychologische Unterstützung in Anspruch. Abb. 3: Inanspruchnahme direkter medizinischer Ressourcen durch SMA Klug C*, Schreiber-Katz O* et al. Disease burden of spinal muscular atrophy in Germany, in: Orphanet Journal of Rare Diseases, 11(2016). Betrachtet man die Gesamtkosten fielen insbesondere Kosten für medizinische Hilfsmittel und Krankenhausaufenthalte ins Gewicht, wobei die Kosten bei weniger stark betroffenen Patienten geringer ausfielen. Bei den nicht-medizinischen direkten Kosten waren Ausgaben für die häusliche Unterstützung (z.b. durch ambulante Pflegedienste) besonders relevant, gerade für SMA II. Darüber hinaus wurden Angaben zur informellen Pflege erfasst. Hierbei handelt es sich um pflegerische Unterstützungstätigkeiten, die von nichtprofessionellem Pflegepersonal erbracht werden, bspw. durch Angehörige. Die informelle Pflege wurde meist von den Eltern übernommen (bei 69% der Patienten), aber auch von den Partnern der Befragten (bei 21%, nicht bei SMA I). In unserer Studie setzt sich die informelle Pflege aus dem Pflegeaufwand und der Unterstützung bei organisatorischen Tätigkeiten (z.b. Bearbeiten von Anträgen für die Krankenkasse) zusammen. Der durchschnittliche Pflegeaufwand war bei SMA I- Patienten mit 15 Stunden/Tag am höchten (SMA II: 11 Stunden/Tag, SMA III: 4 Stunden/Tag). Zur Berechnung der informellen Kosten werden die Zeitkosten von Angehörigen zur Pflege von erkrankten oder behinderten Personen monetär bewertet. Dabei wurde der Aufwand nicht erwerbstätiger Betreuungspersonen in Stunden pro Tag mit dem Mindeslohn für pflegerische Tätigkeiten multipliziert. Die mittleren jährlichen informellen Kosten hatten ebenfalls einen großen Einfluss auf die Gesamtkosten. Insgesamt beliefen sich die durchschnittlichen direkten Kosten aufgrund der notwendigen Inanspruchnahme von Ressourcen bei SMA auf pro Jahr. Indirekte Kosten sind der volkswirtschaftliche Produktionsverlust, bspw. durch erkrankungsbedingte Abwesenheiten vom Arbeitsplatz. In unserer Befragung wurden die indirekten Kosten, verursacht durch Fehlzeiten oder Änderungen der Arbeitssituation aufgrund der Erkrankung, für Patienten und Angehörige erhoben. Von den befragten Patienten waren ein Drittel der SMA II-Patienten (38%) und rund die Hälfte der SMA III- Patienten (53%) berufstätig. Das durchschnittliche Einkommen der befragten SMA II-Patienten war niedriger als bei SMA III (SMA II: ; SMA III: pro Jahr). Auf dieser Grundlage wurden die erkrankungsbedingten indirekten Kosten auf jährlich für SMA II und für SMA III geschätzt. Etwa die Hälfte (55%) der befragten SMA I-Eltern gab ihre Beschäftigung auf, um sich um ihr erkranktes Kind kümmern zu können. Im Gegensatz dazu beendeten nur 29% der befragten SMA II-Angehörigen und 19% der befragten SMA III-Angehörigen ihre Berufstätigkeit. Die Höhe der Brutto-Gehälter der befragten Angehörigen im Jahr 2013 lagen bei für SMA I; für SMA II und für SMA III. Die durchschnittlichen indirekten Kosten auf Angehörigenseite lagen in Höhe von pro Jahr (SMA I: ; SMA II: ; SMA III: ). Auf dieser Grundlage konnten die durchschnittlichen Krankheitskosten für die Diagnose Spinale Muskelatrophie auf pro Jahr berechnet werden, wobei die Kosten für die informelle Pflege den größten Anteil an den Gesamtkosten hatte. Unsere Analyse beinhaltete weiterhin Informationen zu pflegebedingten gesundheitlichen Beschwerden der Angehörigen. Fast drei Viertel der Befragten (73,3%) entwickelten selbst gesundheitliche Probleme aufgrund der Belastung durch die Erkrankung ihres Angehörigen. Hierbei überwogen gerade die psychischen bzw. psychosomatischen Erkrankungen (siehe nachfolgende Abbildung).

6 Abb. 4: Entwicklung gesundheitlicher Probleme der pflegenden Angehörigen aufgrund der Pflege für SMA. Klug C*, Schreiber-Katz O* et al. 8. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Gesundheitsökonomie e.v. (dggö). Berlin Abschließend wurden die befragten Patienten gebeten, ihre Lebensqualität einzuschätzen im Falle eines zu jungen Alters bzw. stark vorangeschrittener Pflegebedürftigkeit wurde dies von einem pflegenden Angehörigen übernommen. Dabei gab es keinen relevanten Unterschied zwischen der Bewertung des Patienten und der Angehörigen für SMA II und III. SMA III-Patienten bewerteten ihre Lebensqualität als relativ hoch, während die Angehörigen von SMA I- Patienten deren Lebensqualität als deutlich geringer einschätzten (vgl. Abbildung 3). Abb. 5: Einschätzung der Lebensqualität bei SMA durch die Patienten bzw. deren Angehörige (je höher die Werte, desto besser die Lebensqualität) Klug C*, Schreiber-Katz O* et al. Disease burden of spinal muscular atrophy in Germany, in: Orphanet Journal of Rare Diseases, 11(2016). Unsere Studie ist die erste Analyse der Auswirkungen der Erkrankung aus verschiedenen Perspektiven und der Entwicklung der Krankheitsbelastung der beiden Phänotypen im Vergleich in Deutschland. Da wir bei den Analysen von den spezifischen Gegebenheiten des Gesundheitswesens in der Bundesrepublik Deutschland ausgegangen sind und Gesundheitssysteme unterschiedlich organisiert sind, können die Ergebnisse nur bedingt auf andere Länder übertragen werden. Wir danken allen Teilnehmern sehr herzlich für Ihre Teilnahme! Die vollständige Veröffentlichung finden Sie im Original unter: BITTE DENKEN SIE DARAN, IHRE ANGABEN IM REGISTER REGELMÄßIG ZU AKTUALISIEREN! Wir freuen uns, wenn Sie das Register weiterempfehlen, damit wir weiterhin steigende Patientenzahlen verzeichnen können, und Sie Ihre Angaben vervollständigen. Gerne stehen wir Ihnen unter bei Fragen zur Verfügung! Nützliche Links: oder