Medikation bei Schwangeren Eine Übersicht

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1 Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz : DOI /s Originalien und Übersichtsarbeiten C. Schaefer Berliner Betrieb für Zentrale Gesundheitliche Aufgaben, Berlin Medikation bei Schwangeren Eine Übersicht Zusammenfassung Arzneimitteltherapie in der Schwangerschaft erscheint als unsicheres Terrain. Kurzinformationen in Roter Liste und auf Beipackzetteln vermitteln den Eindruck, dass die meisten Arzneimittel nicht verwendet werden dürfen. In der Tat ist die Mehrzahl der heute angebotenen Medikamente formal unzureichend im Hinblick auf die Embryo- oder Fetotoxizität beim Menschen untersucht.dennoch müssen auch Schwangere behandelt und Empfehlungen hierzu jenseits der genannten Kurzinformationen gesucht werden. Die Berliner Beratungsstelle für Embryonaltoxikologie wird seit 15 Jahren außer von Humangenetikern vor allem auch von Gynäkologen aus dem gesamten Bundesgebiet zum Risiko eingenommener Medikamente in Schwangerschaft (und Stillzeit) befragt. Gleichzeitig werden hier Therapieempfehlungen gegeben sowie Risikoabschätzungen zu diagnostischen Eingriffen (Röntgendosis), Drogen, Schadund Arbeitsstoffen vorgenommen. Solche individuellen Beratungen können helfen, äußerlich induzierte Entwicklungsschäden durch Auswahl unbedenklicher Medikamente zu vermeiden und überzogene Diagnostik sowie den Abbruch gewünschter und intakter Schwangerschaften aufgrund von Risikoüberschätzung nach Arzneianwendung zu verhindern. Neben grundsätzlichen Aspekten einer Arzneitherapie wird der derzeitige Diskussionsstand zu ausgewählten Arzneimitteln, wie z. B. Antiepileptika, Cumarinderivate, Co-trimoxazol/Trimethoprim, Antiallergika und Retinoiden, skizziert. Schlüsselwörter Arzneimittel Schwangerschaft Teratogenität Risikobewertung Obwohl über 40 Jahre zurückliegend, ist die Thalidomid-Embryopathie sowohl bei Ärzten aller Fachrichtungen als auch bei Laien als Synonym für das Arzneimittelrisiko in der Schwangerschaft präsent. Zur heutigen Situation ist festzustellen: Es wurden bisher keine weiteren Medikamente gefunden, die in ähnlicher Weise mit ihrer teratogenen Wirkung überraschten wie Contergan.Aber: Zu den meisten Arzneimitteln existieren keine für eine differenzierte Risikobewertung erforderlichen Daten. Dies gilt erst recht für funktionelle Störungen, die sich erst nach der Neugeborenenperiode manifestieren. Informationen in der Roten Liste, auf Beipackzetteln sowie in manchen Therapie- und Pharmakologie-Handbüchern vermitteln häufig den Eindruck eines hohen Risikos für den Feten. Daher sollten vor einer Entscheidung über Konsequenzen nach fraglich riskanter Exposition, aber auch bei Planung einer Therapie einschlägige Fachliteratur oder eine Beratungsstelle für Medikamente in der Schwangerschaft konsultiert werden. Die Berliner Beratungsstelle für Embryonaltoxikologie wird seit 15 Jahren außer von Humangenetikern vor allem auch von Gynäkologen aus dem gesamten Bundesgebiet zum Risiko von Medikamenten in der Schwangerschaft befragt. Gleichzeitig werden hier Therapieempfehlungen gegeben sowie Risikoabschätzungen zu diagnostischen Eingriffen (Röntgendosis),zu Drogen,Schad- sowie Arbeitsstoffen vorgenommen. Solche individuellen Beratungen können helfen, äußerlich induzierte Entwicklungsschäden durch Auswahl unbedenklicher Medikamente zu vermeiden und überzogene Diagnostik sowie den Abbruch gewünschter und intakter Schwangerschaften aufgrund von Risikoüberschätzung nach Arzneianwendung zu verhindern. Dokumentation embryotoxischer Risiken beim Menschen Arzneimittel mit einem reproduktionstoxischen Potenzial werden tierexperimentell mit gewisser Wahrscheinlichkeit schon vor der Marktzulassung identifiziert. Die tatsächliche schädigende Potenz beim Menschen kann hingegen erst nach Markteinführung durch Auswertung exponierter Schwangerschaften ermittelt werden. Einzelfallberichte über einen pathologischen Schwangerschaftsausgang helfen hier allerdings nicht weiter. Diese können lediglich einen Verdacht begründen, belegen aber keinen Kausalzusammenhang zwischen Arzneimittelexposition und einer ggf. beobachteten Entwicklungsanomalie (zu den Kriterien für einen Kausalitätsbezug s. Übersicht 1). Aufschlussreicher sind Kohortenuntersuchungen mit größeren Zahlen exponierter Schwangerer. Solche Daten sind allerdings nicht so leicht verfügbar. Einerseits verbieten es ethische Gründe, Schwangere zu Studienzwecken mit Arzneimitteln zu exponieren. Andererseits ist eine flächendeckende Erfassung von Arzneianwendungen oder -verordnungen in der Schwangerschaft ge- Springer-Verlag 2003 Dr. C. Schaefer Fachbereich Embryonaltoxikologie, Berliner Betrieb für Zentrale Gesundheitliche Aufgaben (BBGes), Spandauer Damm 130, Haus 10, Berlin schaefer@embryotox.de 744

2 Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz : DOI /s C. Schaefer Medication during pregnancy A review Abstract Obstetricians,geneticists,pediatricians,as well as other health professionals are frequently questioned by pregnant women concerned about the risk of medicinal products to the unborn infant.these professionals should be well informed with regard to acceptable prescription drugs and be able to assess the risk of an (inadvertent) exposure. Both aspects of drug counseling are inadequately supported by various sources of information such as the Physicians Desk Reference, package leaflets or general pharmacotherapy handbooks. Formal drug risk classifications or statements such as contraindicated during pregnancy lead to a simplified perception of risk, e.g. an overestimation of the risk or simple fatalism. Withholding of essential therapy or the prescription of insufficiently studied and potentially risky drugs may result.when exposure has already taken place, the termination of wanted pregnancies, or unjustified (invasive) prenatal diagnostic measures are not infrequent.the Berlin Teratology Information Service (TIS) supplies physicians, mainly obstetricians and geneticists, with individual risk characterization and published information on the risks of drug and chemical exposure during pregnancy. Apart from the essentials of drug safety and drug prescription during pregnancy in general, this article discusses some actual aspects of anti-epileptics, coumarin derivates, co-trimoxazole/ trimethoprim, anti-allergics, and retinoids. Keywords Drug therapy Pregnancy Abnormalities, drug-induced Risk assessment Übersicht 1: Kriterien für einen kausalen Zusammenhang zwischen einer äußeren Einwirkung und angeborenen Entwicklungsstörungen (nach [26]) 1. Eine spezifische Missbildung tritt plötzlich gehäuft auf. 2. In der gleichen Region ist gleichzeitig die vermehrte Einnahme eines Medikamentes in der Schwangerschaft zu beobachten. 3. Der Expositionszeitraum stimmt zeitlich mit der Entwicklungsphase des Organs überein, an dem der angeborene Defekt aufgetreten ist. 4. Die Schwangere ist gleichzeitig keinem anderen embryotoxischen Einfluss ausgesetzt. Dies könnte z. B. auch die Erkrankung sein, die Anlass für die Medikation war. 5. Mehrere, voneinander unabhängig durchgeführte epidemiologische Untersuchungen kommen zu gleichen Ergebnissen eines erhöhten relativen Risikos, das möglichst über 6 liegen sollte. koppelt mit pädiatrischem Befund des Neugeborenen zu aufwändig, um seltene, potenziell riskante Medikamente aufzuspüren. Mit dieser Vorgehensweise würde man vorwiegend Bagatellbehandlungen dokumentieren, die nicht mehr Gegenstand wissenschaftlichen Interesses sind. Einen Lösungsweg bieten hier die Follow-up-Daten aus Beratungsstellen für Medikamente in der Schwangerschaft. Diese Institutionen sind durch ihren Aufgabenbereich prädestiniert, die eher selten angewendeten und (hypothetisch) riskanten Arzneistoffe zu erfassen, da gerade die hiermit exponierten Schwangeren bzw. deren behandelnde Ärzte solche Einrichtungen konsultieren. Die Beratungsstelle in Berlin kooperiert zusammen mit 30 anderen europäischen Zentren im 1990 gegründeten European Network of Teratology Information Services (ENTIS). ENTIS hat inzwischen mehrere prospektive Kohortenstudien durchgeführt, beispielsweise zu Gyrase-Hemmstoffen, Antidepressiva, Antiepileptika, Conazol -Antimykotika,Vitamin A in hoher Dosis, Gelbfieberimpfung, Mefloquin, PUVA-Therapie 1 bei 1 Die Abkürzung PUVA steht für die Behandlung mit einem Medikament, das als wirksame Substanz ein Psoralen enthält, und nachfolgender Bestrahlung mit langwelligem UV-Licht (UVA). Psoriasis, Protonenpumpenblockern, Mesalazin, Cumarin-Antikoagulanzien, Calciumantagonisten etc. (z. B. [1, 2, 3, 4]). Risikoklassifizierung von Arzneimitteln Verschiedentlich ist versucht worden, Arzneimittel hinsichtlich ihres entwicklungstoxischen Potenzials zu kategorisieren. In der Roten Liste werden zurzeit zu diesem Zweck 11 sog. Gr-Chiffren (Graviditätschiffren) benutzt. Für die meisten Arzneimittel liegen keine ausreichenden Daten zur pränatalen Verträglichkeit beim Menschen vor, sodass die ersatzweise zu Hilfe genommenen tierexperimentellen Ergebnisse eine Zuordnung zu Gr 4 bis Gr 6 begründen. Man kann davon ausgehen, dass die überwiegende Mehrheit dieser Pharmaka keine nennenswerte embryotoxische Potenz beim Menschen besitzt. Kategorisierungen dürfen aufgrund ihrer formelhaften Verkürzung nicht für eine individuelle Risikoabschätzung herangezogen werden. Hierfür sind differenzierte, ausformulierte Bewertungen vorzuziehen, die strikt zwischen Therapie-Empfehlung einerseits und Bewertung einer bereits zurückliegenden Exposition andererseits unterscheiden. Der Eindruck, dass die meisten Medikamente in der Schwangerschaft nicht verwendet werden dürfen, ist unzutreffend Die in Packungsbeilagen, Firmenmitteilungen und Roter Liste üblichen Informationen sind,u.a.aus Gründen der Produkthaftung, zu allgemein gehalten und nicht selten irreführend. Inkonsistenzen zwischen Produkten mit gleichen Wirkstoffen sind häufig. Substanzen, die heute tatsächlich als embryo- oder fetotoxisch beim Menschen angesehen werden, sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Ein derartiges entwicklungstoxisches Potenzial impliziert jedoch keineswegs, dass jedes exponierte Kind geschädigt wird. Andererseits darf aus dieser Zusammenstellung nicht geschlossen werden, dass alle nicht genannten Wirkstoffe unbedenklich sind. Man kann nicht ausschließen, dass zahlreiche schwache Teratogene noch nicht entdeckt sind: Arzneimittel, die nur bei einer kleinen Untergruppe Schwangerer mit einer Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz

3 Originalien und Übersichtsarbeiten noch nicht definierten genetisch determinierten Prädisposition ihr teratogenes Potenzial entfalten, in der Gesamtgruppe aller Schwangeren jedoch nicht auffallen. Genetische Dispositionen zur Entfaltung teratogener Wirksamkeit sind inzwischen für einige Antiepileptika und für die Assoziation von Rauchen und Gaumenspalten nachgewiesen. Regeln für die Planung einer Arzneitherapie Bei jeder Arzneitherapie im gebärfähigen Alter muss mit einer Schwangerschaft gerechnet werden. Daher sollten primär nur solche Medikamente verordnet werden, die schon seit vielen Jahren erprobt sind. Neue Arzneimittel bergen ein unwägbares Risiko, oft handelt es sich obendrein um Pseudoinnovationen ohne erwiesenen therapeutischen Vorteil. Erwiesene Teratogene, insbesondere solche mit langer Halbwertzeit (z. B. Retinoide), erfordern eine zuverlässige Kontrazeption. Spätestens nach Feststellen einer Schwangerschaft ist jede medikamentöse Behandlung kritisch zu prüfen. Im Zeitraum zwischen dem 15. und Übersicht 2: Arzneimittelwirkstoffe der 1. Wahl Antibiotika Penicilline Cephalosporine Erythromycin Analgetika/ Paracetamol (+Codein) Antirheumatika Ibuprofen (bis Woche 30) Antihypertensiva Dihydralazin α-methyldopa Metoprolol Antiasthmatika β 2 -Sympathikomimetika (per inhal.) Glukokortikoide (per inhal., ggf. auch systemisch) Cromoglicinsäure Theophyllin Antitussiva Dextromethorphan Codein Antiallergika Clemastin Dimetinden zumindest nach 1.Trimenon auch: Cetirizin Loratadin Antiemetika Meclozin Dimenhydrinat Sedativa Diphenhydramin Diazepam (kurzzeitig, cave sub partu) Antacida Magaldrat 60. Tag nach der Befruchtung ist das Risiko für eine teratogene Schädigung der embryonalen Entwicklung am größten. Eine Monotherapie ist anzustreben; die Dosis eines Medikaments ist so niedrig wie therapeutisch möglich zu wählen. Gravierende Erkrankungen wie Asthma bronchiale, Epilepsie oder Infektionen müssen auch in der Schwangerschaft behandelt werden, weil sonst Mutter und Fet gefährdet sein können. Für einige ausgewählte Behandlungsindikationen sind in Übersicht 2 Arzneimittelwirkstoffe der Wahl zusammengestellt, die im therapeutischen Dosisbereich als nicht embryo-/fetotoxisch angesehen werden. Die Risikoabschätzung nach einer zurückliegenden Behandlung Die Risikoabschätzung nach bereits erfolgter Exposition erfordert sowohl bei der Interpretation einschlägiger Literaturangaben als auch im Umgang mit der Patientin ein anderes Vorgehen als die Planung einer Therapie. Die Schwangere ist häufig besorgt wegen einer möglichen Schädigung ihres Kindes. Die üblichen Fachinformationen vergrößern eher die Angst einer werdenden Mutter statt aufklärend und beruhigend zu wirken. Tierexperimentelle Ergebnisse, Kasuistiken zu Fehlbildungen und Ergebnisse einzelner Studien (mit einem Relative Risk über 1) dürfen im Patientengespräch nicht als Beleg für ein teratogenes Potenzial präsentiert werden. Zu tragischen Fehlentscheidungen kommt es, wenn die Klassifizierung eines Medikamentes als unzureichend untersucht, tierexperimentell verdächtig oder kontraindiziert in der Schwangerschaft zum Anlass genommen wird, eine erwünschte und intakte Schwangerschaft abzubrechen. In den meisten Fällen zeigt sich, dass selbst nach Einnahme kontraindizierter Medikamente keineswegs zwangsläufig eine Indikation zum Abbruch einer im Übrigen unkomplizierten und erwünschten Schwangerschaft besteht. Im Patientengespräch ist die Quantifizierung des teratogenen Risikos von erheblicher Bedeutung, da Schwangere selbst nach harmlosen Arzneimitteln ihr individuelles Missbildungsrisiko stark überhöht wahrnehmen. Insofern ist es unerlässlich, nach Erläuterung des für alle Schwangeren gültigen Hintergrundsrisikos (2 3% grobstrukturelle, bei der Geburt sichtbarer Anomalien) verständlich zu machen, dass selbst die meisten erwiesenen Teratogene, z. B.Antiepileptika, bei Monotherapie lediglich eine Verdopplung bis Verdreifachung des Hintergrundsrisikos bewirken, d. h., dass auch nach einer solchen Therapie im sensiblen Zeitraum der Embryogenese über 90% der Kinder gesund geboren werden. Im Einzelfall können zusätzliche Vorsorgeuntersuchungen wie Ultraschallfeindiagnostik indiziert sein. Zum Programm der erweiterten Diagnostik nach Einnahme potenziell teratogener Substanzen gehören primär keine invasiven Maßnahmen, wie z. B. die Amniozentese, weil ein embryotoxischer Schaden nicht durch eine Chromosomenanalyse aufzudecken ist. Ausgewählte Arzneimittel und deren Auswirkungen in der Schwangerschaft Klassische Antiepileptika Klassische Antiepileptika, hierzu zählen Carbamazepin,Valproinsäure, Phenytoin 746

4 Tabelle 1 Arzneimittelwirkstoffe, Chemikalien und Genussmittel mit erwiesenem embryo-/fetotoxischem Potenzial (u. a. nach [16, 25]) Noxe (Leit-)Symptome ACE-Hemmstoffe Anurie,Verknöcherungsstörung der Schädelkalotte, Kontrakturen, Lungenhypoplasie Alkohol Embryofetales Alkoholsyndrom Androgene Maskulinisierung Antimetabolite AT-II-Rezeptor-Antagonisten Wie ACE-Hemmstoffe Benzodiazepine (hohe Dosis Floppy-Infant-Syndrom präpartal bzw. Langzeittherapie) Blei Kognitive Entwicklungsstörung Carbamazepin a Spina bifida, Dysmorphien der Endphalangen u. a. Cumarinderivate Hypoplasie der Nase, proximale Gliedmaßenverkürzung u.a. Diethylstilbestrol Scheidenkarzinome Ionisierende Strahlen Mikrozephalie, multiple Fehlbildungen Jodüberdosierung Passagere Hypothyreose, (ZNS-Reifungsstörung) Kokain ZNS-, Intestinal-, Nierenschädigung Lithium Herz-/Gefäßfehlbildungen b Methylquecksilber Zerebralparesen, mentale Retardierung Misoprostol (zur versuchten Möbius-Sequenz Aborteinleitung)? Polychlorierte Biphenyle Mentale Retardierung, Hautveränderungen Penicillamin Cutis laxa Phenobarbital/Primidon a (antiepileptische Dosis) Phenytoin a Retinoide Ohr-, ZNS-, Herz-Kreislauf-, Skelettfehlbildungen Tetrazykline (nach 15. SSW) Verfärbung der Milchzähne Thalidomid Extremitätenfehlbildungen Trimethadion Valproinsäure a Spina bifida, multiple Fehlbildungen Vitamin A c (> IE/Tag) Wie Retinoide (?) a Bei antiepileptischer Behandlung möglichst Monotherapie, Kombinationen erhöhen Teratogenese überproportional. b Nach neueren Publikationen scheint das teratogene Risiko für eine Ebstein-Anomalie sehr gering zu sein. c Substitution > IE/Tag meiden. Provitamin A=Beta-Carotin ist unproblematisch. Achtung: Eine Exposition mit einer der genannten Substanzen im sensiblen Zeitraum der Schwangerschaft kann das statistische Risiko einer Schädigung erhöhen. Eine hohe individuelle Schadenswahrscheinlichkeit ist daraus aber nicht zwangsläufig abzuleiten! und Phenobarbital sowie verwandte Substanzen, können beim Menschen teratogen wirken. Generell ist eine Mehrfachtherapie riskanter für die Embryonalentwicklung als eine Monotherapie. Eine Dosis-Risiko-Relation wurde inzwischen nachgewiesen. Obwohl diese Arzneigruppe heute zu den am besten untersuchten zählt, sind individuelle Risikoabschätzungen immer noch schwierig. Zwar geht man bei Monotherapie mit klassischen Antiepileptika generell von einer lediglich 2- bis 3fach erhöhten Rate grobstruktureller Fehlbildungen aus. Doch weichen die Ergebnisse auch neuerer Untersuchungen erheblich voneinander ab, was z. T. am unterschiedlichen Studiendesign liegt. Noch mehr unterscheiden sich die Ergebnisse, wenn Auswirkungen auf die mentale Entwicklung untersucht werden. Gesichtsdysmorphien werden hier als prädiktiver Faktor erörtert. Valproinsäure Ein Valproinsäure-Syndrom wurde Anfang der 80er-Jahren definiert, das dysmorphe Entwicklungen an Augenlidern, Nase und Mund umfasst,wie z.b.epikanthus, flache Nasenwurzel, flaches Philtrum sowie schmale sich überkreuzende Finger und Zehen und hyperkonvexe Nägel [5]. Typisch ist außerdem das 20- bis 40fach erhöhte Risiko für Neuralrohrdefekte, wenn die Mutter zwischen dem 17. und 28. Tag nach Konzeption behandelt wurde [6].Außerdem werden verschiedene Fehlbildungen der Muskulatur, des Skeletts (insbesondere Extremitätendefekte), der Haut, des Herz-Kreislauf-Systems, der Genitalien und der Lungen dem Valproat zugeschrieben [6, 7]. Die Angaben zu gehäuftem Auftreten von Kraniosynostose sind widersprüchlich [8]. In neueren Studien werden mentale Entwicklungseinschränkungen durch Valproinsäure thematisiert und Häufigkeiten bis 20% angegeben [6]. Verhaltensauffälligkeiten wie Aufmerksamkeitsdefizit, Hyperaktivität und neuerdings Autismus werden auch von verschiedenen Autoren beschrieben [9, 10]. Neuere Antiepileptika Bei den neueren antiepileptischen Wirkstoffen Felbamat, Gabapentin, Lamotrigin, Vigabatrin etc. reichen die vorliegenden Daten für eine fundierte Bewertung noch nicht aus. Zu Lamotrigin liegen die meisten prospektiven Verlaufsbeobachtungen (etwa 400) zu einer Monotherapie vor (Lamotrigine Pregnancy Registry GlaxoSmithKline2002, New AEDs in Pregnancy-UK Register Belfast, Beratungsstelle Embryonaltoxikologie Berlin). Diese deuten bislang nicht auf spezifische teratogene Effekte hin, sodass es vorsichtig ausgedrückt wenig wahrscheinlich ist, dass ein größeres Risiko als bei den klassischen Antiepileptika vorliegt. Die Epilepsie selbst scheint nach neueren Untersuchungen eine geringere teratogene Wirkung zu besitzen als früher angenommen [11]. Cumarin-Antikoagulanzien Heute tragen immer mehr Frauen auch nach Herzklappenersatz eine Schwangerschaft aus. Kardiologen empfehlen diesen Frauen zunehmend eine durchgehende Cumarin-Antikoagulation mit Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz

5 dem Hinweis, dass diese die mütterliche durch Klappenthrombose verursachte Letalität besser senkt als eine durchgehende oder im ersten Trimenon eingeschaltete Heparintherapie. Die entwicklungstoxische Wirkung von Cumarinderivaten ist beim Menschen eindeutig belegt. Neben einem erhöhten Blutungsrisiko während der Behandlung wurde ein charakteristisches Fehlbildungssyndrom, die Cumarinembryopathie, beschrieben, die an die schon länger bekannte Chondrodysplasia punctata Conradi-Hünermann erinnert. Die Cumarinembryopathie ist vor allem durch eine hypoplastische Nase, vorzeitige Kalzifizierungen in den Epiphysen der langen Röhrenknochen, disproportionale Verkürzung der proximalen Gliedmaßen, Störungen der Augenund Ohrenentwicklung, intrauterine Wachstumshemmung und mentale Entwicklungsretardierung gekennzeichnet. Eine Hemmung der Vitamin-K-abhängigen Bildung von Proteinen, die für die normale Knochenbildung wichtig sind, wird als Ursache für die Skelettauffälligkeiten angenommen. Die Entwicklungsstörungen des Zentralnervensystems sind vermutlich auf intrazerebrale Blutungen und nachfolgende Narbenbildungen zurückzuführen. Die Behandlung mit Cumarinen kann auch im zweiten und dritten Trimenon zu Blutungen führen. Besonders gefürchtet sind zerebrale Blutungen unter der Geburt. Eine Dosisabhängigkeit aller embryofetalen Komplikationen einschließlich Spontanaborten wurde in einer kleinen Studie an 58 Schwangeren mit Herzklappenersatz beobachtet, in der bei der Einnahme von mehr als 5 mg Warfarin/Tag signifikant häufiger ein ungünstiger Schwangerschaftsausgang verzeichnet wurde [12]. In der älteren Literatur wird das Fehlbildungsrisiko mit 15 30% angegeben. Eine Analyse aller zwischen 1966 und 1997 publizierten Fallserien und Kohortenstudien zur Antikoagulation bei Herzklappenersatz errechnet nur noch rund 6% Wahrscheinlichkeit für eine Cumarinembryopathie bei den Lebendgeborenen, selbst wenn die gesamte Schwangerschaft mit Cumarinderivaten durchbehandelt wurde [13]. Das Spontanabortrisiko war bei diesen Frauen mit etwa 25% deutlich höher als im Bevölkerungsdurchschnitt. Die bisher größte kontrollierte, prospektive Kohortenstudie an über Originalien und Übersichtsarbeiten 600 Frauen, bei denen in eine Schwangerschaft hinein mit einem oralen Antikoagulanz behandelt wurde, ermittelt ebenfalls nur ein geringes Cumarinembryopathie-Risiko [14]. Nur 50% der Schwangerschaften endeten mit einer Lebendgeburt, 18% als spontaner Fruchttod, und 32% wurden abgebrochen, vor allem aus sozialen oder psychologischen Gründen oder aufgrund der mütterlichen Erkrankung. Rund 11% der Kinder waren Frühgeborene. Die Gesamtrate grobstruktureller Anomalien bei Lebendgeborenen und abortierten Feten (genetische bzw. chromosomale Syndrome abgerechnet) betrug etwa 4%. Darunter befanden sich jedoch nur 3 Cumarinembryopathien. Sowohl die Ergebnisse dieser Studie als auch andere publizierte Beobachtungen stützen den Eindruck, dass eine Cumarinembryopathie nicht wahrscheinlich ist, wenn das Cumarinpräparat spätestens bis zur sechsten Woche nach Konzeption (Schwangerschaftswoche 8) abgesetzt und ggf. auf Heparin umgestellt wurde. Trimethoprim und Co-trimoxazol Die menschliche Folsäurereduktase ist viel weniger empfindlich gegenüber Trimethoprim als das bakterielle Enzym. Dies könnte erklären, dass sich teratogene Effekte durch folsäureantagonistische Antibiotika wie Trimethoprim (im Gegensatz zu den in der Onkologie verwendeten Folsäure-Antimetaboliten) beim Menschen bisher nicht eindeutig nachweisen ließen. In einer neueren retrospektiven Fall-Kontroll-Untersuchung wird eine erhöhte Rate von Neuralrohrdefekten, kardiovaskulären Fehlbildungen sowie Lippen-/Gaumenspalten nach Trimethoprim beschrieben. Die Zahlen exponierter Schwangerer sind mit einigen Dutzend jedoch gering, sodass die zwischen 2 und 4 liegenden relativen Risiken für die jeweiligen Fehlbildungsarten trotz formal errechneter Signifikanz keinen substanziellen Nachweis für eine (ausgeprägte) Teratogenität darstellen. Die Autoren diskutieren eine präventive Gabe von Multivitamin-/Folsäure-Präparaten [15]. Fasst man die bisherigen Erfahrungen zusammen, lässt sich jedoch ein spezifischer protektiver Effekt von Multivitamin-/Folsäure-Präparaten während einer Trimethoprim-/Co-trimoxazol-Therapie nicht überzeugend belegen. Dies berührt selbstverständlich nicht die sinnvolle Basisprophylaxe mit 0,4 mg Folsäure für alle Schwangeren ab Planung einer Schwangerschaft bis zur 8. Woche. Antibiotika der ersten Wahl in der Schwangerschaft sind erprobte Penicilline, Cephalosporine und Erythromycin. Trimethoprim/Co-trimoxazol sind Reservemittel. Antiallergika Umfangreiche Untersuchungen haben letztlich bei keinem der seit längerer Zeit gebräuchlichen (sedierenden) Antihistaminika wie Clemastin, Dimetinden, Diphenhydramin, Hydroxyzin, Mebhydrolin den in früheren Jahren geäußerten Verdacht auf teratogene Effekte beim Menschen bestätigen können (Übersicht in [16]). Auch für die heute recht verbreiteten neueren, nicht sedierenden Wirkstoffe Cetirizin und Loratadin liegen keine substanziellen Hinweise auf spezifische entwicklungstoxische Effekte vor. Allerdings ist der Umfang an dokumentierten Erfahrungen geringer als bei den o. g. älteren Produkten. Die in einer schwedischen Registratur beobachtete leichte Häufung von Hypospadien unter Loratadinanwendung ließ sich in anderen Untersuchungen bislang nicht bestätigen. Bis zum Abschluss der Embryogenese sollten die o. g. älteren Produkte bevorzugt werden, ab Woche 12 können ggf. auch Cetirizin und Loratadin verordnet werden. Wurden diese (versehentlich) im ersten Trimenon eingenommen, besteht weder ein Grund zum Schwangerschaftsabbruch noch für eine zusätzliche Diagnostik. Retinoide Die ausgeprägten teratogenen Eigenschaften der Retinoide waren aus Tierexperimenten bekannt. Retinoide müssen heute als die beim Menschen am stärksten teratogen wirksamen Arzneimittel seit Thalidomid angesehen werden. Ihre Anwendung in der Schwangerschaft erhöht das Spontanabortrisiko und führt zum charakteristischen Retinoidsyndrom: Fehlanlage der Ohren einschließlich Agenesie oder Stenose des Gehörgangs, Störungen der Gesichts- und Gaumenbildung, Mikrogna- 748

6 thie, kardiovaskuläre Defekte und Entwicklungsstörungen im Bereich des Thymus und des Zentralnervensystems, die von neurologischen Schäden mit Beteiligung von Augen und Innenohr bis zum Hydrozephalus reichen [17]. Intelligenzdefizite wurden ebenfalls beschrieben, z. T. auch bei Kindern ohne erkennbare Fehlbildungen [18]. Besonders in Nordamerika wurden fehlgebildete Kinder nach Isotretinointherapie geboren, obwohl wissenschaftliche Fachgesellschaften eindringlich auf das teratogene Risiko hingewiesen hatten. Offenbar funktioniert die vorgeschriebene Aufklärung in vielen Fällen auch heute noch nicht [19]. Wurde versehentlich die 4-Wochen-Frist zwischen Ende der Aknetherapie mit Isotretinoin und Konzeption unterschritten oder gar in eine Frühschwangerschaft hineinbehandelt, muss ein Schwangerschaftsabbruch erörtert werden. Insbesondere im letztgenannten Fall muss mit einer Schädigungswahrscheinlichkeit von bis zu 50% gerechnet werden. Individuelle Risikoabschätzungen auf der Grundlage der Tagesdosis oder der Retinoidkonzentrationen im Blut helfen nicht weiter, da entgegen anders lautender Hinweise in manchen Publikationen (z. B. [16]) weder eine verlässliche Korrelation zwischen Tagesdosis und Retinoidkonzentrationen im Blut besteht, noch niedrige Tagesdosen und ermittelte Serumkonzentrationen prädiktiv sind für ein (geringeres) teratogenes Risiko. Dies liegt an der nicht voraussagbaren individuellen Kinetik und den zirkadianen Schwankungen der Wirkstoffkonzentrationen auch noch in den Tagen und Wochen nach Absetzen der Medikation. Retinoide sind neben dem Thalidomid die am stärksten teratogen wirksamen Arzneimittel Vier Fallbeschreibungen haben in den letzten Jahren den Verdacht aufkommen lassen, dass auch nach äußerlicher Applikation eines Retinoids (Tretinoin oder Isotretinoin) Vitamin-A-Säure-typische Fehlbildungen nicht sicher auszuschließen sind (z. B. [20]). Zwei kontrollierte Studien mit insgesamt etwa 300 Schwangeren erbrachten hingegen keine Hinweise auf teratogene Effekte. Die größere dieser Studien beruht jedoch auf Verordnungsprotokollen, von denen nicht zwingend auf eine tatsächlich erfolgte Anwendung geschlossen werden kann. Außerdem erlauben Design und Fallzahlen dieser Studien noch nicht die Annahme einer Unbedenklichkeit [21]. Eine Resorptionsquote von durchschnittlich 2% und maximal etwa 6% [22], übliche Zubereitungen der topischen Retinoidpräparate mit 0,05%, sowie Erfahrungen, dass ein nennenswerter Anstieg der endogenen Plasmakonzentrationen (2 5 µg/l) nach äußerer Anwendung nicht erfolgt, machen einen teratogenen Effekt jedoch unwahrscheinlich, wenn die behandelte Fläche nicht allzu groß ist. Übliche tägliche Dosen sind maximal 2 g Salbe, die 1 mg Wirkstoff enthalten (0,05%ig). Allerdings muss bedacht werden, dass stark entzündete Haut oder zusätzliche (desinfizierende) Anwendungen (z. B. mit Benzoylperoxid) die Resorptionsquote erhöhen können. Generell soll bei Planung einer Schwangerschaft auch eine äußerliche Retinoidanwendung unterbleiben. Wurde jedoch versehentlich in eine Schwangerschaft hineinbehandelt, ist nach heutigem Kenntnisstand kein nennenswertes Risiko anzunehmen und ein Schwangerschaftsabbruch nicht indiziert. Andere Arzneimittel Methimazol (Thiamazol). Zu dem Thyreostatikum Methimazol gaben kürzlich einige wenige Fallberichte Anlass zur Vermutung, dass es ein spezifisches Syndrom induziert, das Kopfhautdefekte, Choanalatresie, tracheoösophageale Fisteln und Hypothelie umfasst [23, 24]. Entsprechend sollte, zumindest im ersten Trimenon, das Thyreostatikum Propylthiouracil als Medikation bevorzugt werden. Die (versehentliche) Methimazoltherapie in der Frühschwangerschaft ist kein Grund für einen Schwangerschaftsabbruch oder für eine invasive Diagnostik. Wenn überhaupt ein teratogenes Risiko besteht, so ist dieses minimal. Glukokortikoide. Die seit vielen Jahren währende Diskussion um die Frage der Teratogenität von Glukokortikoiden ist noch nicht abgeschlossen. Allerdings ist auch hier, wenn überhaupt, nur von einem minimalen Risiko für die in manchen Publikationen erörterte Assoziation mit Gaumenspalten auszugehen [8]. Auf keinen Fall ist die Glukokortikoidtherapie in der Frühschwangerschaft Grund für einen Schwangerschaftsabbruch oder für eine invasive Diagnostik. Auf der anderen Seite sollte die Indikation für eine systemische (Prednisolon-)Therapie (insbesondere mit Tagesdosen über 15 mg) während der Embryogenese kritisch gestellt werden. Fazit Für fast alle Behandlungsindikationen lassen sich Arzneimittel finden, deren Einsatz in Schwangerschaft oder Stillzeit vertretbar ist. Die Auswahl muss jedoch sorgfältig anhand geeigneter Literatur erfolgen (z. B. [25]). Einschlägige Hinweise in der Roten Liste und auf Beipackzetteln sowie die zurzeit gebräuchlichen Risikokategorisierungen sind für eine vergleichende Risikobewertung nicht zweckmäßig und potenziell irreführend. Der Abbruch einer erwünschten und unkomplizierten Schwangerschaft und das Abstillen aus Gründen einer Arzneitherapie sind extrem selten erforderlich und dürfen nicht vorschnell aus vermeintlichen Haftungsgründen empfohlen werden. Eine Therapieumstellung und eine (in der Schwangerschaft) ggf. erweiterte, nichtinvasive vorgeburtliche Diagnostik können jedoch bei manchen Konstellationen indiziert sein. Beratungsstellen für die Verwendung von Medikamenten in der Schwangerschaft tragen durch Öffentlichkeitsarbeit und individuelle Beratung dazu bei, die Anzahl äußerlich induzierter Missbildungen zu senken und Schwangerschaftsabbrüche aufgrund falscher Risikoannahmen zu verhindern. Darüber hinaus bieten die von ihnen dokumentierten Schwangerschaftsverläufe eine einmalige Chance, mit geringem Aufwand die Risikoabschätzung von Medikamenten zu verbessern und einen Beitrag als Frühwarnsystem zur Aufdeckung neuer Teratogene zu leisten. Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz

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Erstmalig enthalten ist eine Übersichtstabelle mit den Gesamtzahlen der übermittelten Fälle. Besondere Aufmerksamkeit dürfte wie bereits im vergangenen Jahr das auf CD-ROM im Einband des Jahrbuchs mitgelieferte Softwareprogramm»SurvStat@RKI«erhalten, das das Robert Koch-Institut eigens für das Jahrbuch entwickelt hat. Damit können Interessierte individuelle Abfragen von der darauf befindlichen Datenbank gestalten, die alle an das RKI übermittelten Fälle aus den Jahren 2001 und 2002 enthält und auf der CD-ROM enthalten ist. Die Qualität der Überwachung meldepflichtiger Krankheiten und somit auch des Jahrbuchs sind unmittelbares Ergebnis einer intensiven Zusammenarbeit mit und zwischen den Gesundheitsämtern und entsprechenden Landeseinrichtungen, den Laboratorien sowie den Krankenhäusern und Arztpraxen, die sich am System beteiligen und damit eine verantwortungsvolle Aufgabe für den Infektionsschutz in Deutschland übernehmen. Das Infektionsepidemiologische Jahrbuch ist als pdf-file über die Homepage des Robert Koch-Instituts ( abrufbar und kann, nach Zusendung eines mit 2,20 EUR frankierten und adressierten DIN-A4-Rükkumschlages, beim Robert Koch-Institut, Abteilung für Infektionsepidemiologie, Kennwort Jahrbuch, Postfach , Berlin, bestellt werden. Quelle: Robert Koch-Institut 750