Die Beratung der Schwangeren und Stillenden zum Medikamentenrisiko

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1 Christof Schaefer Ingrid Koch Informationen in der Roten Liste und auf Beipackzetteln vermitteln häufig den Eindruck eines Risikos für den Fetus oder für das gestillte Kind. Dies gibt nicht selten Anlaß zu Fehlentscheidungen wie den Abbruch einer gewünschten Schwangerschaft oder das Abstillen. Einschlägige Fachliteratur oder eine Beratungsstelle für Medikamente in der Information of Pregnant and Breastfeeding Women about Risks of Drug Therapy Termination of pregnancy or of breastfeeding is rarely indicated because of drug treatment. However, information on packet leaflets and in pharmacopoeias is often misleading. Prescribing doctors should use only relevant literature or contact teratology information services (TIS) when looking M E D I Z I N Die Beratung der Schwangeren und Stillenden zum Medikamentenrisiko ZUSAMMENFASSUNG Schwangerschaft sollten vor einer solchen traumatisierenden Intervention wie der Abtreibung ebenso konsultiert werden wie bei Planung einer Therapie. Schlüsselwörter: Schwangerschaft, Stillen, Medikamentenrisiko, teratogene Wirkung SUMMARY for a drug of choice or characterizing the risk of a past treatment. Apart from their goals to prevent birth defects and unjustified terminations of wanted pregnancies, TIS provide a unique chance to improve risk information by studying exposed pregnancies. Key words: Pregnancy, breastfeeding, drug risk, teratogenic effect Arzneimittel mit einem reproduktionstoxischen Potential werden tierexperimentell mit gewisser Wahrscheinlichkeit schon vor der Marktzulassung identifiziert ( hazard identification ). Die tatsächliche schädigende Potenz beim Menschen kann hingegen erst nach Markteinführung ermittelt werden. Einzelfallberichte über einen pathologischen Schwangerschaftsausgang helfen hier allerdings nicht weiter. Diese können lediglich einen Verdacht begründen, belegen aber keinen Kausalzusammenhang zwischen pränataler Medikamentenexposition und einer beobachteten Entwicklungsanomalie (Textkasten Kriterien). Erforderlich sind Kohortenuntersuchungen mit größeren Zahlen exponierter Schwangerer. Solche Daten sind allerdings nicht so leicht verfügbar. Einerseits verbieten es ethische Gründe, Schwangere nur zu Studienzwecken Medikamenten zu exponieren. Andererseits ist eine flächendeckende Erfassung von Arzneianwendungen oder -verordnungen in der Schwangerschaft, gekoppelt mit pädiatrischem Befund des Neugeborenen, zu aufwendig, um seltene, potentiell riskante Medikamente aufzuspüren. Mit dieser Vorgehensweise dokumentiert man vor allem die zahlenmäßig überwiegenden Bagatellbehandlungen, die nicht mehr Gegenstand wissenschaftlichen Interesses sind. Einen Lösungsweg bieten hier die Follow-up-Daten aus Beratungsstellen für Medikamente in der Schwangerschaft. Diese Institutionen sind durch ihren Aufgabenbereich prädestiniert, die eher selten angewendeten und (hypothetisch) problematischen Arzneistoffe zu erfassen, da gerade die diesen exponierten Schwangeren beziehungsweise deren behandelnde Ärzte solche Einrichtungen konsultieren. Die drei in Deutschland etablierten Beratungsstellen dieser Art in Berlin, Jena und Ulm kooperieren zusammen mit 30 anderen europäischen Zentren im 1990 gegründeten European Network of Teratology Information Services (ENTIS). ENTIS hat inzwischen mehrere prospektive Kohortenstudien durchgeführt, beispielsweise zu neueren Gyrase-Hemmstoffen, Antidepressiva, Antiepileptika, Conazol -Antimykotika, Vitamin A in hoher Dosis, Gelbfieberimpfung, Mefloquin und PUVA-Therapie bei Psoriasis (3, 5, 7). Einen anderen Weg der Riskoabschätzung bieten Daten aus Beratungsstelle für Vergiftungserscheinungen und Embryonaltoxikologie (Leiter: Matthias Brockstedt), Berlin Fehlbildungsregistern, mit denen in Fall-Kontroll-Studien Hypothesen zur teratogenen Wirkung geprüft werden können. Voraussetzung ist allerdings, daß verläßliche Angaben zur Medikamenteneinnahme während der Schwangerschaft erhoben wurden. Die in der EUROCAT (European Registry of Congenital Anomalies and Twins) oder im ICBDMS (International Clearinghouse for Birth Defects Monitoring Systems) kooperierenden Fehlbildungsregister haben kürzlich mit ENTIS eine gemeinsame Expertengruppe etabliert. Diese soll europäische Richtlinien erarbeiten für ein Frühwarnsystem zum Aufdecken neuer Teratogene und für den Umgang mit sogenannten Mißbildungs-Clustern. Von deutscher Seite ist die Berliner Beratungsstelle für Embryonaltoxikologie an dem Projekt Longterm Strategy for Prevention of Birth Defects beteiligt. Risikoklassifizierung von Arzneimitteln Verschiedentlich ist versucht worden, Arzneimittel hinsichtlich ihres entwicklungstoxischen Potentials zu kategorisieren. In der Roten Liste wird zur Zeit eine Einteilung in elf Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 42, 16. Oktober 1998 (57) A-2637

2 mit Gr (Gravidität) bezeichneten Chiffren benutzt. Zu den meisten Arzneimitteln liegen keine ausreichenden Daten zur pränatalen Verträglichkeit beim Menschen vor, so daß die ersatzweise zu Hilfe genommenen tierexperimentellen Ergebnisse eine Zuordnung zu Gr 4 bis Gr 6 begründen. Man kann davon ausgehen, daß die überwiegende Mehrheit dieser Pharmaka keine nennenswerte embryotoxische Potenz beim Menschen besitzt. Versuche, in der Europäischen Union Arzneimittel einheitlich zu klassifizieren, sind bisher fehlgeschlagen. Solche Klassifizierungen dürfen aufgrund ihrer formelhaften Verkürzung nicht für eine individuelle Risikoabschätzung herangezogen werden. Hierfür sind differenzierte, ausformulierte Bewertungen vorzuziehen, die strikt zwischen Therapieempfehlung einerseits und Bewertung einer bereits zurückliegenden Exposition andererseits unterscheiden. Die in Packungsbeilagen, Firmenmitteilungen und Roter Liste üblichen Informationen sind, unter anderem aus Gründen der Produkthaftung, zu allgemein gehalten und nicht selten irreführend. Inkonsistenzen zwischen Produkten mit gleichen Wirkstoffen sind häufig. Substanzen, die heute als embryo- oder fetotoxisch beim Menschen angesehen werden, sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Ein derartiges toxisches Potential impliziert keineswegs, daß jedes exponierte Kind geschädigt wird. Andererseits darf aus dieser Zusammenstellung nicht geschlossen werden, daß alle anderen Wirkstoffe unbedenklich sind. Regeln für die Planung einer Arzneitherapie Bei jeder Arzneitherapie im gebärfähigen Alter muß mit einer Schwangerschaft gerechnet werden. Daher sollten primär nur solche Medikamente verordnet werden, die schon seit vielen Jahren erprobt sind. Neue Arzneimittel bergen ein unwägbares Risiko; oft handelt es sich obendrein um Pseudoinnovationen ohne erwiesenen therapeutischen Vorteil. Erwiesene Teratogene, insbesondere solche mit langer Halbwertzeit (zum Beispiel Retinoide), erfordern eine zuverlässige Kontrazeption. Spätestens nach Feststellen einer Schwangerschaft ist jede medikamentöse Behandlung kritisch zu prüfen. Monotherapie ist anzustreben. Die Dosis eines Medikaments ist so niedrig wie therapeutisch möglich zu wählen. Im Zeitraum zwischen dem 15. und 60. Tag nach der Befruchtung ist das Risiko für eine teratogene Schädigung der embryonalen Entwicklung am größten. Gravierende Erkrankungen wie Asthma bronchiale, Epilepsie oder Infektionen müssen auch in der Schwangerschaft behandelt werden, weil sonst Mutter und Fetus gefährdet sein können (Textkasten Ursachen). Für einige häufige Behandlungsindikationen sind in Tabelle 2 Arzneimittel der Wahl zusammengestellt, die im therapeutischen Dosisbereich als nicht embryo-/fetotoxisch angesehen werden. Risikoabschätzung nach einer zurückliegenden Behandlung Die Risikoabschätzung nach bereits erfolgter Exposition erfordert sowohl bei der Interpretation einschlägiger Literaturangaben als auch im Umgang mit der Patientin ein anderes Vorgehen als die Planung einer Therapie. Die Schwangere ist häufig besorgt wegen einer möglichen Schädigung ihres Kindes. Die üblichen Fachinformationen vergrößern eher die Angst einer werdenden Mutter, statt aufklärend und beruhigend zu wirken. Tierexperimentelle Ergebnisse, Kasuistiken zu Fehlbildungen und Ergebnisse einzelner Studien (mit einem relativen Risiko über 1) dürfen im Patientengespräch nicht als Beleg für ein teratogenes Potential präsentiert werden. Zu tragischen Fehlentscheidungen kommt es, wenn die Klassifizierung eines Medikamentes als unzureichend untersucht, tierexperimentell verdächtig oder kontraindiziert in der Schwangerschaft zum Anlaß genommen wird, eine erwünschte und intakte Schwangerschaft abzubrechen. Die Autoren erleben es gelegentlich, daß schwangere Frauen noch nach Einweisung zum Schwangerschaftsabbruch auf eigene Initiative anfragen, ob der Eingriff denn wirklich unumgänglich sei. Kriterien für einen kausalen Zusammenhang zwischen einer äußeren Einwirkung und angeborenen Entwicklungsstörungen* 1. Eine spezifische Mißbildung tritt plötzlich gehäuft auf. 2. In derselben Region ist gleichzeitig die vermehrte Einnahme eines Medikamentes in der Schwangerschaft zu beobachten. 3. Der Expositionszeitraum stimmt zeitlich mit der Entwicklungsphase des Organs überein, an dem der angeborene Defekt aufgetreten ist. 4. Die Schwangere ist gleichzeitig keinem anderen embryotoxischen Einfluß ausgesetzt. Dies könnte zum Beispiel die Erkrankung sein, die Anlaß für die Medikation war. 5. Mehrere, voneinander unabhängig durchgeführte epidemiologische Untersuchungen kommen zu gleichen Ergebnissen eines deutlich erhöhten relativen Risikos. * nach Shepard, 1994 In den meisten Fällen zeigt sich, daß selbst nach Einnahme kontraindizierter Medikamente keineswegs zwangsläufig eine Indikation zum Abbruch einer im übrigen unkomplizierten und erwünschten Schwangerschaft besteht. Im Patientengespräch ist die Quantifizierung des teratogenen Risikos von erheblicher Bedeutung, da Schwangere selbst nach harmlosen Medikamenten ihr individuelles Mißbildungsrisiko oft stark überhöht wahrnehmen. Der unkritische Hinweis auf ein embryotoxisches Potential, ob tierexperimentell oder beim Menschen, wird leicht mit einer individuellen hundertprozentigen Schadenswahrscheinlich- A-2638 (58) Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 42, 16. Oktober 1998

3 keit gleichgesetzt. Insofern ist es unerläßlich, nach Erläuterung des für alle Schwangeren gültigen Hintergrundrisikos (zwei bis drei Prozent grobstrukturelle, bei der Geburt sichtbare Anomalien) verständlich zu machen, daß selbst die meisten erwiesenen Teratogene, zum Beispiel Antikonvulsiva, bei einer Monotherapie lediglich eine Verdopplung bis Verdreifachung des Hintergrundrisikos bewirken. Das heißt, daß auch nach einer solchen Therapie im sensiblen Zeitraum der Embryogenese über 90 Prozent der Kinder gesund geboren werden. Tabelle 1 Arzneimittel, Chemikalien und Genußmittel mit embryo-/fetotoxischem Potential beim Menschen Noxe (Leit-)Symptome ACE-Hemmstoffe Anurie Alkohol Embryofetales Alkoholsyndrom Androgene Maskulinisierung Antimetabolite Benzodiazepine (hohe Dosis präpartal Floppy-Infant-Syndrom bzw. Langzeittherapie) Blei Kognitive Entwicklungsverzögerung Carbamazepin 1 Spina bifida, Dysmorphien der Endphalangen etc. Cumarinderivate Warfarin-Syndrom Diethylstilbestrol Scheidenkarzinome Ionisierende Strahlen, Leukämie Jodüberdosierung Passagere Hypothyreose (ZNS-Reifungsstörung?) Kokain ZNS-, Intestinal-, Nierenschädigung Lithium Herz-/Gefäßfehlbildungen *2 Methylquecksilber Zerebralparesen, mentale Retardierung Misoprostol (zur versuchten Möbius-Sequenz Aborteinleitung)? Polychlorierte Biphenyle Mentale Retardierung, Hautveränderungen Penicillamin Cutis laxa Phenobarbital/Primidon 1 (antikonvulsive Dosis) Phenytoin 1 Retinoide Ohr-, ZNS-, Herz-Kreislauf-, Skelettfehlbildungen Tetrazykline (nach 15. SSW) Verfärbung der Milchzähne Thalidomid Extremitätenfehlbildungen Trimethadion Valproinsäure 1 Spina bifida, multiple Fehlbildungen Vitamin A 3 (> IE/die) Wie Retinoide (?) 1 Bei antikonvulsiver Behandlung möglichst Monotherapie, Kombinationen erhöhen teratogenes Risiko überproportional. 2 Nach neueren Publikationen scheint das teratogene Risiko für eine Ebstein-Anomalie sehr gering zu sein. 3 Substitution > IE/die meiden. Provitamin A = Beta-Carotin ist unproblematisch. Achtung: Eine Exposition mit einer der genannten Substanzen im sensiblen Zeitraum der Schwangerschaft kann das statistische Risiko einer Schädigung erhöhen. Eine hohe individuelle Schadenswahrscheinlichkeit ist daraus aber nicht zwangsläufig abzuleiten! Im Einzelfall können zusätzliche Vorsorgeuntersuchungen wie beispielsweise die Ultraschallfeindiagnostik (etwa in der 20. Woche) oder die a-fetoprotein-bestimmung im mütterlichen Serum (zum Beispiel zum Ausschluß von Neuralrohrdefekten bei antikonvulsiver Behandlung mit Valproinsäure oder Carbamazepin) indiziert sein. Zum Programm der erweiterten Diagnostik nach Einnahme potentiell teratogener Substanzen gehören primär keine invasiven Maßnahmen wie zum Beispiel die Amniozentese, weil ein embryotoxischer Schaden nicht durch eine Chromosomenanalyse festgestellt werden kann. Fragen nach einem ursächlichen Zusammenhang zwischen einer beim Neugeborenen diagnostizierten Entwicklungsanomalie und einer erinnerten Medikamenteneinnahme sollten ebenfalls sehr sorgfältig beraten werden, da die unkritische Bestärkung eines verständlichen Kausalitätsbedürfnisses zu anhaltenden Schuldgefühlen führen kann. Häufige Fragestellungen mit hoher Risikoerwartung Tetrazykline wirken, heute übliche Dosierung vorausgesetzt, nicht teratogen. Ab der 16. Schwangerschaftswoche sind sie kontraindiziert, weil eine Verfärbung der Milchzähne nicht auszuschließen ist. Der Abbruch einer Schwangerschaft aus Sorge vor einer embryotoxischen Schädigung ist in keiner Phase indiziert. Dies gilt übrigens auch für Sulfonamide und Cotrimoxazol. Die Therapie eines Asthma bronchiale kann auch in der Schwangerschaft entsprechend dem aktuellen Therapie-Stufenplan durchgeführt werden. Unkompliziert verlaufende Narkosen sind ebenso wie die Anwendung von Lokalanästhetika ohne Risiko für den Embryo. Letzteres gilt auch für Zubereitungen mit Adrenalin. Phenprocoumon kann als Cumarinderivat die bekannte Warfarinembryopathie auslösen. Wird die Behandlung aber bis zur sechsten Woche nach Konzeption abgebrochen, scheint das Fehlbildungsrisiko nicht erhöht zu sein. Ein Schwangerschaftsabbruch aus embryotoxischer Indikation ist in solchen Fällen nicht erforderlich. Ist versehentlich mit hohen Dosen Vitamin A (über IE/Tag) in die Schwangerschaft hinein behandelt worden (wofür es kaum eine rationale Indikation gibt), erfordert auch dies keinen Schwangerschaftsabbruch. Zwar wurden kürzlich in einer kleinen Fallsammlung einige ZNS-Anomalien beschrieben. Dies konnte durch andere Untersucher, zum Beispiel in einer Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 42, 16. Oktober 1998 (59) A-2639

4 größeren ENTIS-Studie, selbst mit deutlich höheren Dosen nicht reproduziert werden. Beta-Carotin, also Provitamin A, ist unbedenklich. Der während der Schwangerschaft nicht empfohlene Verzehr von Leber birgt nach heutigem Wissen trotz hohen Vitamin-A-Gehalts von bis zu über IE pro Portion offenbar kein erhebliches Risiko für die typischen Retinoidmißbildungen. Dies liegt möglicherweise daran, daß Vitamin A aus Leber schlechter verfügbar ist als aus pharmazeutischen Zubereitungen. Quecksilber aus Zahnamalgam führt nicht zur Vergiftung des Embryo, auch wenn Konzentrationen des Schwermetalls in Abhängigkeit von der Plombenzahl sowohl im Blut der Mutter als auch in fetalen Geweben nachweisbar sind. Eine Entgiftung mit Chelatbildnern ist daher keinesfalls indiziert. Weitere Suche nach unbedenklichen Ersatzstoffen ist dennoch angezeigt. Gyrase-Hemmstoff-Antibiotika werden häufig für banale Harnwegs- und Atemwegsinfektionen verordnet, die mit besser erprobten Mitteln (Tabelle 2, auch Cotrimoxazol) behandelt werden sollten. Bisherige Erfahrungen deuten aber nicht auf ein erhebliches teratogenes Risiko oder eine pränatale Induktion von Knorpelschäden durch Ciprofloxacin, Norfloxacin und andere hin, so daß ein Schwangerschaftsabbruch nicht indiziert ist (7). Eine Antidotbehandlung nach Überdosis, zum Beispiel von Eisen (mit Deferoxamin), Paracetamol (mit Acetylcystein) und Kohlenmonoxid (mit hyperbarer Oxygenierung) sollte nicht mit Rücksicht auf eine bestehende Schwangerschaft unterbleiben, weil dies Mutter und Fetus gefährden könnte. Röntgen-Computertomographien des Unterbauchs bedeuten weitaus größere Organdosen für die Fruchthöhle (durchschnittlich 20 bis 30 msv) als konventionelle Röntgenuntersuchungen. Wenn irgend möglich, sollten derartige Untersuchungen nur in der ersten Zyklushälfte vorgenommen werden, da die mit nein beantwortete Frage nach einer vorliegenden Schwangerschaft zumindest eine Frühgravidität bis drei Wochen nach Konzeption erfahrungsgemäß nicht ausschließt. Ist dennoch tomographiert worden, muß Ursachen angeborener Entwicklungsstörungen beim Menschen* Hereditäre Ursachen 20% Chromosomale Aberrationen 5% Uterine Faktoren 3% wie anatomische Anomalien Zwillingsschwangerschaften Oligohydramnion Äußere Einflüsse 3% wie Arzneimittel Genußmittel (insbesondere Alkohol) Mütterliche Erkrankungen 3% wie zerebrale Krampfleiden Diabetes mellitus (nicht normoglykämisch) Endemische Hypothyreose Phenylketonurie HIV Listeriose Lues Ringelröteln Röteln Toxoplasmose Varizellen Zytomegalie Unbekannte Ursachen 66% Spontane Entwicklungsstörungen Polygenetische Ursachen Kombinationen mit exogenen Faktoren * Spielmann et al., 1998 eine exakte Dosisberechnung erfolgen; bisherige Erkenntnisse geben keinen Hinweis auf ein erhöhtes Mißbildungsrisiko. Nach einer zytostatischen oder immunsuppressiven Behandlung des Vaters sollten zwei bis drei Spermatogenesezyklen (etwa ein halbes Jahr) bis zu einer Konzeption abgewartet werden. Entsteht eine Schwangerschaft schon früher, sind nach heutigem Kenntnisstand keine paternal induzierten Mißbildungen zu erwarten. Es gibt bisher keine väterliche Exposition, die es begründet, eine Chromosomenanalyse beim Fetus zu veranlassen. Medikamente in der Muttermilch Der Übergang von Fremdstoffen in die Muttermilch wird durch gute Fettlöslichkeit, geringe Molekularmasse (unter 200), alkalische Reaktion und niedrige Eiweißbindung begünstigt. Die dem Säugling zukommende Medikamentenmenge errechnet sich als Produkt aus der Arzneikonzentration der Milch und der Stillmenge pro Tag (C M x V M ) und kann mit einer therapeutischen (Kinder-) Dosis verglichen werden. Präzise Angaben zur kindlichen Exposition unter Berücksichtigung der Kumulation durch unreife Metabolisierungsleistung und unvollkommene renale Exkretion in der Neugeborenenperiode sind nur durch Bestimmung des Arzneistoffes im Säuglingsplasma zu erhalten. Symptome beim gestillten Kind Sowohl eigene Beobachtungen als auch publizierte Erfahrungen anderer Autoren sprechen dafür, daß therapiebedürftige oder gar bedrohliche Symptome beim Kind durch Medikamente in der Muttermilch eine Rarität sind. In einer kanadischen Veröffentlichung wird von 838 Müttern mit Arzneitherapie berichtet. Etwa elf Prozent gaben (leichte) Symptome beim Säugling an, die möglicherweise medikamenteninduziert waren. Folgende Assoziationen wurden beobachtet (4): Diarrhoe bei Antibiotika Sedierung bei Analgetika, Narkotika, Sedativa, Antidepressiva, Antiepileptika Unruhe und Übererregbarkeit bei Antihistaminika Sorgfältige Medikamentenwahl vorausgesetzt (10), gibt es kaum Gründe, vom Stillen abzuraten. Nur selten ist eine Stillpause nach Applikation indiziert (10). In solchen Fäl- A-2640 (60) Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 42, 16. Oktober 1998

5 Tabelle 2 Arzneimittel der Wahl Schwangerschaft Antibiotika Penicilline Cephalosporine Erythromycin Malaria-Prophylaxe Chloroquin Proguanil Analgetika/Antirheumatika Paracetamol Ibuprofen (cave ab 30. Woche) Migränemittel Paracetamol (+ Codein) Dihydroergotamin Dimenhydrinat Antihypertensiva Dihydralazin a-methyldopa Metoprolol Propranolol ggf. andere b-rezeptoren-blocker (Nifedipin) Antiasthmatika b 2 -Sympathomimetika (per inhal.) Glukokortikoide (per inhal., ggf. auch systemisch) Cromoglicinsäure Theophyllin Antitussiva Dextromethorphan Codein Mukolytika Acetylcystein Antiallergika/Antiemetika erprobte Antihistaminika wie Dimenhydrinat Diphenhydramin Clemastin Meclozin Sedativa erprobte Antihistaminika wie Diphenhydramin Diazepam (kurzzeitig, cave sub partu) Antacida Magaldrat Hydrotalcit Sucralfat Anthelmintika Pyrviniumembonat Mebendazol Niclosamid Läusemittel Pyrethrumextrakt Skabies Benzylbenzoat Stillzeit Penicilline Cephalosporine Erythromycin Chloroquin Proguanil Paracetamol Acetylsalicylsäure (Einzeldosen) Ibuprofen Paracematol (+ Codein) Dihydroergotamin Dimenhydrinat Dihydralazin a-methyldopa Metoprolol Oxprenolol Propranolol Labetalol Nifedipin b 2 -Sympathomimetika (per inhal.) Glukokortikoide Cromoglicinsäure Theophyllin Dextromethorphan Codein (in Einzeldosen) Acetylcystein Dimetinden Triprolidin Meclozin Cetirizin Diphenhydramin Lormetazepam (kurzzeitig) Magaldrat Hydrotalcit Sucralfat Pyrviniumembonat Mebendazol Niclosamid Pyrethrumextrakt Benzylbenzoat len können durch Abwarten von ein bis zwei Halbwertszeiten, zum Beispiel bei abendlicher Einnahme nach der letzten Stillmahlzeit, Konzentrationsspitzen umgangen werden. Abpumpen der Milch als Dekontaminationsmaßnahme ist nicht sinnvoll, da im allgemeinen ein Konzentrationsausgleich zwischen Milch und Plasma stattfindet und das mütterliche Reservoir ohnehin viel größer als das Milchvolumen ist. Leider müssen wir immer wieder erleben, daß voreilig der Rat zum Abstillen gegeben wird und es dann der Stillenden, ihrem Kinderarzt oder einer Laktationsberaterin überlassen ist, das tatsächliche Risiko zu klären. Empfehlungen zum Abstillen basieren entweder auf einer Überschätzung des Arzneirisikos oder einer Unterschätzung des Eingriffs in die Mutter-Kind-Beziehung. Newman (6) aus dem Hospital for Sick Children, Toronto, pointiert die Leichtfertigkeit vieler Kollegen, mit der zum Wechsel auf Flaschennahrung im Falle einer Arzneitherapie geraten wird, folgendermaßen: I believe it is time we start considering infant formula a drug. Fazit Für fast alle Behandlungsindikationen lassen sich Arzneimittel finden, deren Einsatz in Schwangerschaft oder Stillzeit vertretbar ist. Die Auswahl muß jedoch sorgfältig anhand hierfür qualifizierter Literatur erfolgen (zum Beispiel [10]). Einschlägige Hinweise in der Roten Liste und im Beipackzettel sowie die zur Zeit gebräuchlichen Risikokategorisierungen sind für eine vergleichende Risikobewertung nicht geeignet und potentiell irreführend. Der Abbruch einer erwünschten und unkomplizierten Schwangerschaft und das Abstillen sind extrem selten aus Gründen einer Arzneitherapie erforderlich und dürfen nicht vorschnell aus vermeintlichen Haftungsgründen empfohlen werden. Eine Therapieumstellung und (in der Schwangerschaft) gegebenenfalls erweiterte, nichtinvasive vorgeburtliche Diagnostik können jedoch bei manchen Konstellationen indiziert sein. Beratungsstel- Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 42, 16. Oktober 1998 (61) A-2641

6 /FÜR SIE REFERIERT len für Medikamente in der Schwangerschaft tragen durch Öffentlichkeitsarbeit und individuelle Beratung dazu bei, die Anzahl äußerlich induzierter Mißbildungen zu senken und Abbrüche von Schwangerschaften aufgrund falscher Risikoannahmen zu verhindern. Darüber hinaus bieten die von ihnen dokumentierten Schwangerschaftsverläufe eine einmalige Chance, mit geringem Aufwand die Risikoabschätzung von Medikamenten zu verbessern und einen Beitrag als Frühwarnsystem zur Aufdeckung neuer Teratogene zu leisten. Zitierweise dieses Beitrags: Dt Ärztebl 1998; 95: A [Heft 42] Literatur 1. Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ: Drugs in pregnancy and lactation, 4. Auflage. Baltimore: Williams and Wilkins, Friedman JM, Polifka JE: The effects of drugs on the fetus and nursing infant. Baltimore: John Hopkins University Press, Garbis H, Elefant E, Bertolotti E, Robert E, Serafini MA, Prapas N: Pregnancy outcome after periconceptional and firsttrimester exposure to methoxalen photochemotherapy. Arch Dermatol 1993; 131: Ito S, Blajchman A, Stephenson M, Eliopoulos C, Koren G: Prospective follow-up of adverse reactions in breast-fed infants exposed to maternal medication. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: McElhatton PR, Garbis HM, Elefant E et al.: The outcome of pregnancy in 689 women exposed to therapeutic doses of antidepressants. A collaborative study of the European Network of Teratology Information Services (ENTIS). Reprod Toxicol 1996; 10: Newman J: When brestfeeding is not contraindicated. Breastfeeding Abstracts 1997; 16: Schaefer C, Amoura-Elefant E, Vial T et al.: Pregnancy outcome after prenatal quinolone exposure. Europ J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996; 69: Schardein JL: Chemically induced birth defects, 2. Auflage. 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Sicher ist es noch zu früh, auf Grund Eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus verläuft in der Regel chronisch und führt unbehandelt bei vielen Patienten zu einer Leberzirrhose mit der Gefahr einer Leberinsuffizienz oder der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms. Die derzeit übliche Therapie mit a-interferon bewirkt nur bei etwa 20 bis 40 Prozent eine Normalisierung der erhöhten Transaminasewerte und ein Verschwinden von HCV-RNA; nach Absetzen der Therapie kommt es häufig zu einem Rezidiv. In Japan wird seit über 20 Jahren Glycyrrhizin zur Behandlung der chronischen Hepatitis eingesetzt. In kontrollierten Studien konnte dabei gezeigt werden, daß Glycyrrhizin zu dieser Daten zu spekulieren, ob Erkrankungen der Gallenblase auf eine Infektion mit Helicobacter-Spezies zurückzuführen sein können oder ob Helicobacter für die Entwicklung eines Gallenblasenkarzinoms verantwortlich zu machen ist. w Fox JG, Dewhirst JE, Shen Z, Feng Y et al.: Hepatic Helicobacter species identified in bile and gallbladder tissue from Chileans with chronic cholecystitis. Gastroenterology 1998; 114: Division of Comparative Medicine, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, 77 Massachusetts Avenue, Cambridge, MA , USA. Glycyrrhizin bei chronischer Hepatitis C einer Abnahme der Serum-Aminotransferasen und zu einer Verbesserung der Leberhistologie führt. Langzeitstudien machen es wahrscheinlich, daß Glycyrrhizin vor der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms bei chronischer Hepatitis C schützt. Der Wirkmechanismus der Substanz ist nicht bekannt, Nebenwirkungen umfassen einen Pseudohyperaldosteronismus. w Van Rossum TGJ, Vulto AG, de Man RA, Brouwer JT, Schalm SW: Glycyrrhizin as a potential treatment for chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: Departments of Hepatogastroenterology & Internal Medicine, Erasmus University Hospital, Dijkzigt, 3000 CA Rotterdam, Niederlande. Verändern ACE-Hemmer das Krebskrisiko? Langdauernde Einnahme von ACE-Hemmern kann möglicherweise vor Krebs schützen. Darauf weisen die Ergebnisse einer retrospektiven Kohortenstudie hin. Bei der Analyse wurden die Krankenakten von insgesamt Patienten, die im Zeitraum von 1980 bis 1995 die Blutdruck-Klinik in Glasgow besucht hatten, mit Daten aus zwei schottischen Krebsregistern verbunden. Nicht einbezogen wurden 584 Patienten, die keine medikamentöse Behandlung erhalten hatten. Im Vergleich zu den Personen, die andere Antihypertensiva wie Kalziumkanalblocker, b-blocker oder Diuretika einnahmen, verringerte sich das relative Risiko für das Auftreten einer Krebserkrankung sowie Tod durch Krebs bei den Hochdruck- Kranken signifikant, die mit ACE- Hemmern therapiert wurden. Die Risiken sanken am deutlichsten bei Frauen und bei Patienten, die länger als drei Jahre ACE-Hemmer eingenommen hatten. Um die Ergebnisse zu überprüfen, empfehlen die Autoren nun randomisierte, kontrollierte Medikamentenstudien. silk Lever AF et al.: Do inhibitors of angiotensin-i-converting enzyme protect against risk of cancer? Lancet 1998; 352; Prof. Anthony F. Lever, Department of Medicine and Therapeutics, University of Glasgow, Western Infirmary, Glasgow G11 GNT, Großbritannien. A-2642 (62) Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 42, 16. Oktober 1998