weit höher als tatsächliches Risiko auch Ärzte und Pharmazeuten! Risiko am höchsten geschätzt für:

Transkript

1 Allgemeine Aspekte Arzneimittel in Schwangerschaft und Stillzeit Kontraindiziert! Kontraindiziert? Dr. Sigrun Gundl Arzneimittelinformation, Landesapotheke Salzburg 1 2 Allgemeine Aspekte Risiko von maternalen Erkrankungen für Ungeborenes 85% aller dt. Schwangeren nehmen mindestens einmal Medikamente ein; in Stillzeit noch mehr 50 % der Schwangerschaften ungeplant retrospektive Bewertung Contergan 1960er Jahre Therapeutischer Nihilismus Diabetes: Fehlbildungen, Frühgeburten, Mortalität, Makrosomie Hypertonie: Frühgeburten, Mortalität Bakt. Infektionen: Fehl- und Frühgeburten Asthma: Geburtsgewicht, Frühgeburten, Mortalität 3 4 Risiko Erkrankungen für Mutter Risikoannahme bakt. Infektionen: bis zu Sepsis Depressionen: Rückfälle Hypertonie: Nieren- u. Leberversagen, Schlaganfall, Gehirnblutungen weit höher als tatsächliches Risiko auch Ärzte und Pharmazeuten! Risiko am höchsten geschätzt für: Nikotin, Alkohol, Sedativa, Antidepressiva, Thalidomid Informationsquellen: Beipack, Arzt, Apotheker, Internet 5 6 1

2 Tatsächliche Teratogene? Basisrisiko für grobstrukturelle Fehlbildungen weniger als 30 Arzneistoffe Tragische Fehlentscheidungen? ca. 3 % Chromosomal/genetisch bedingt: 25 % Mütterliche Erkrankungen: 4 % Chemische/physikalische Ursachen: 4 % Multifaktoriell/unbekannt: 65 % Wilson 73, Bonari Verlaufsformen nach entwicklungstoxischer Schädigung Relevante Parameter embryonaler und fetaler Toxizität Normale Entwicklung Abort Fehlbildung Organfunktionsstörung Wachstumshemmung Zeitraum und Dauer der Exposition Dosis (Dosis Wirkungsbeziehung) Genetische Disposition Maternale Erkrankung 9 10 Beratungssituationen Informationsmöglichkeiten Prospektiv = Therapieempfehlung Retrospektiv = Risikoeinschätzung Kausal = Zusammenhang mit Symptomen oder Fehlbildung wegen Produkthaftung häufig irreführend Fachinformation, Beipackzettel Fachbücher (Schaefer, Briggs, Hale) Datenbanken (embryotox, reprotox, lactmed) Beratungszentren (Embryonaltoxikologie Berlin, Reprotox Ravensburg) Originalpublikationen

3 Originalpublikationen Off-label-use Tierexperimente Einzelfallberichte Epidemiologische Studien Zu kleine Fallzahlen Einfluss der mütterlichen Erkrankung (z.b. Hypertonie, Krebs, Diabetes) Bias bei retrospektiven Ansätzen; Publikationsbias Fehlende Randomisierung und Standardisierung Klassische Studien aus ethnischen Gründen nicht durchführbar Immer Einzefallentscheidungen Dt. Rechtssprechung: (verpflichten unter bestimmten Bedingungen zum Off-Label-Use) Einsatz von Arzneimitteln dann nicht rechtswidrig, wenn das für Schwangere nicht zugelassene Medikament nach dem aktuellen wissenschaftlichen Erkenntnisstand: hinreichend wirksam und unbedenklich ist und eine gleichwertige therapeutische Alternative nicht zur Verfügung steht (Schaefer 2007) Zusammenfassung Arzneimittel in Schwangerschaft und Stillzeit Risikoabwägung maternale Erkrankung / embryonales Risiko Einschätzung, Expositionszeit, bekanntes Risiko, bekannte Teratogene Schwangerschaft Unterschiede retrospektive und prospektive Bewertung Phasen der Schwangerschaft Teratogene Arzneistoffe Substanz Hauptsymptome bzw. vorwiegend betroffene Organe Antiepileptika Neuralrohrdefekte, Herz-, Gaumen-, urogenitale-, Extremitätenfehlbildungen, (CMZ, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, VS) Gesichtsdysmorphien VS: Hinweise auf mentale Entwicklungsrisiken Cumarinderivate Hypoplastische Nase, Extremitätenfehlbildungen Diethylstilbestrol Zervix- und Scheidenkarzinome - bei Töchtern exponierter Mütter Misoprostol nach versuchter Aborteinleitung: Möbius-Sequenz, Extremitäten Mycophenolat-Mofetil Ohren, Gaumen Penicillamin Cutis laxa (selten) Retinoide Ohr-, Gaumen-, Gesichts-, ZNS-, Herz-, Skelettfehlbildungen, (Acitretin, Isotretinoin, Etretinat) Intelligenzdefizite auch ohne erkennbare äußere Fehlbildungen möglich Thalidomid Vitamin A Zytostatika Extremitätenfehlbildungen Bei Dosen >> IE/Tag: Ohr-, ZNS-, Herz-, Skelettfehlbildungen multiple Fehlbildungen Cave: Alle anderen Medikamente sind nicht unbedingt sicher, viele sind formal unzureichend untersucht!! Bildquelle: Mutschler

4 schwache Teratogene Risiko < 1:1.000 exponierter Feten Fetotoxische Arzneistoffe Substanz Hauptsymptome bzw. vorwiegend betroffene Organe Glucocorticoide (systemisch) Gaumenspalten Risiko kann nicht ausgeschlossen werden Carbimazol = Methimazol Choanalatresie, tracheo-ösophageale Fisteln, Aplasia cutis Trimethoprim/Co-trimoxazol Neuralrohrdefekte Risiko kann nicht ausgeschlossen werden Lithium Ebstein-Anomalie (Herz) Cave: Alle anderen Medikamente sind nicht unbedingt sicher, viele sind formal unzureichend untersucht!! Substanz ACE-Hemmer, AT-II-Antag. Aminoglykoside Androgene Benzodiazepine Cumarinderivate Ergotamine Immunsuppressiva Lithium Opioide/Opiate Radioiod Psychopharmaka Tetracycline Zytostatika Hauptsymptome bzw. vorwiegend betroffene Organe Nieren, Oligohydramnion, Anurie, Gelenkskontrakturen, Schädelhypoplasie Nach parenteraler Applikation: Innenohr und Nieren Maskulinisierung weiblicher Feten Langzeittherapie / hohe Dosierung kurz vor Geburt: Atemdepression, Anpassungsstörungen, Floppy-Infant Hirnblutungen bei wehenbereitem Uterus: fetale Hypoxie Knochenmarkdepression Floppy-Infant-Syndrom (Lethargie, Trinkschwäche, Tachypnoe, Tachykardie, Zynose, Muskelhypotonie), Hypothyreose Nach Langzeittherapie oder Anwendung kurz vor oder während der Geburt: Entzugssymptome in therapeutischer Dosis: Schilddrüsenhypoplasie oder aplasie Anpassungsstörungen, bei SSRI serotonerge Symptomatik Bei Einnahme nach SSW 15: Gelbfärbung der Milchzähne Knochenmarksdepression 19 Cave: Alle anderen Medikamente sind Dr. nicht S. Gundl unbedingt sicher, viele sind formal unzureichend untersucht 20!! Retinoide Isotretinoin, Acitretin, Tretinoin Antiepileptika Valproinsäure, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital Fehlbildungsrisiko bis zu 35 % Ohren, Gesicht, Gaumen, Herz, Thymus, ZNS, Augen, mentale Entwicklungsretardierung (auch ohne äußerlich erkennbare Fehlbildungen) Spontanabortrisiko erhöht Halbwertszeiten beachten! Isotretinoin (z.b. Ciscutan ) Stunden 4 Wo vor SS absetzen Acitretin (z.b. Neotigason ) Tage 2 Jahre vor SS absetzen Herzfehlbildungen (-1.8%; Schardein 2000) Lippen/Gaumenspalten (-1.7%; Schardein 2000) Neuralrohrdefekte Spina bifida bei VPA and CBZ ( %) Urogenitale Anomalien Hypospadie Muskuloskeletale Anomalien Klumpfuß etc. Risiko wahrscheinlich nur 2 3 fach erhöht! Monotherapie!!! Dosis Risiko Relation Folsäure präkonzeptionell ev. Lamotrigin Cumarin-Antikoagulantien Acenocoumarol, Phenprocoumon, Warfarin ACE Hemmer, AT-II II-Antagonisten Bsp. Captopril, Enalapril, Candesartan, Eprosartan, Losartan 2 3 faches Risiko für Fehlbildungen 2 3 fach erhöhtes Fehlgeburtsrisiko Cave: zerebrale Blutungen während der Geburt Cumarin Embryopathie: hypoplastische, flache Nase; verkürzte Extremitäten; Augen- und Ohrendefekte; IUGR, Entwicklungsretardierung Offenbar kein erhebliches Cumarinembryopathie - Risiko, wenn vor SSW 8 abgesetzt wird (ENTIS 2006) Mittel der Wahl: Heparin Schwere Organschäden im 2. und 3. Trimenon Nierenfunktionsschäden des Feten Anurie des Neugeborenen Erstes Trimenon: erhöhtes FB Risiko diskutiert jedoch nicht bestätigt Therapiealternativen: α-methyldopa, Metoprolol, Dihydralazin

5 Allgemeine Empfehlungen zur Beratung Schwangerer Arzneimittel und Stillzeit Strenge Indikationsstellung Nur gut erprobte, altbewährte Arzneimittel Möglichst kurz, niedrig, jedoch therapeutische Dosis Übergang in die Muttermilch? Auswirkungen auf den Säugling? Auswirkungen auf die Muttermilch? Auswirkungen auf die Mutter? Monotherapie Nicht-medikamentöse Optionen? Behandlung so wählen, dass keine Stillunterbrechung erforderlich ist! Übergang in die Muttermilch Übergang in die Muttermilch Molekulargröße Proteinbindung Fettlöslichkeit ph Wert Halbwertszeit Orale Bioverfügbarkeit Humane Daten Mögliche Auswirkungen Abschätzhilfe: RID (relative infant dose): Dosis via Muttermilch/kg Mögliche Symptome beim Säugling Mögliche Auswirkungen auf die Muttermilch? dünnere Stuhlkonsistenz bei Antibiotika Sedierung bei Analgetika, Narkotika, Sedativa, AD, AE Übererregbarkeit, Unruhe bei Antihistaminika Cave: Alter des Säuglings Dosis und Dauer der Therapie Genetischer Metabolismus Trinkverhalten Hormone: Milch weniger MCP, Domperidon: Milch mehr Geschmacksveränderungen

6 Mögliche Auswirkungen auf die Mutter? Psychiatrische Medikation Bakterielle Infektionen. Zytostatika Radionuklide Problematisch in der Stillzeit Individuelle Entscheidung über Stilleinschränkungnkung Kombinationstherapie mit mehreren Psychopharmaka oder Antiepileptika jodhaltige Kontrastmittel, Expektoranzien und großflächige jodhaltige Desinfektion Abstillen/Stillpause nicht erforderlich bei Allgemeine Empfehlungen zur Beratung Stillender Lokalanästhesie Narkose Tetrazyklinen, Sulfonamiden und Co-trimoxazol Glucocorticoiden in hoher Dosis Pille Heparin, NMH oralen Antikoagulantien, z.b. Phenprocoumon (Vit. K-Prophylaxe beim Säugling!) Bromocriptin u.a. Ergotaminderivaten in Einzeldosen Impfungen (außer Polio-Lebendimpfung) Strenge Indikationsstellung Nur gut erprobte, altbewährte Arzneimittel Möglichst kurz, niedrig, jedoch therapeutische Dosis Kindliches Alter, Reife? Beobachtung des Sgl. Monotherapie Alkoholfrei Einnahmezeitpunkt Nicht-medikamentöse Optionen? Alternativmedizin Kontraindiziert? Vorsicht? Phytopharmaka kritische Bewertung der Drogenherkunft Zulassungsstatus Meiden: Pyrrolizidinalkaloide; Uterusstimulierende Arzneidrogen Tagestrinkmenge: max. 3 Teelöffeln Teemischung Homöopathie, Schüssler Salze Keine Daten für SST, jedoch keine unerwünschten Auswirkungen bekannt Cave bei giftigen Ausgangsstoffen (Atropin etc.) Ganzheitliche homöopathische Analyse vom Experten!! Kein Alkohol in Schwangerschaft und Stillzeit! teratogen + fetotoxisch, FAS Dosis?! EtOH Konzentration Fetus / Säugling / Mutter! 36 Arzneidroge Bärentraubenblätter Chinarinde Ingwerwurzelstock Kava-Kava-Wurzelstock Keuschlammfrüchte Laxanzien Aloe, Ricinus, Faulbaum, Rhabarber, Sennes, etc. Nelkenöl Pyrrolizidinalkaloide Beinwell, Boretsch, Huflattich, Pestwurz Rauwolfiawurzel Rohpapain Salbei Süßholzwurzel (Cave: Glycyrrhizin) Wacholderbeeren bzw. äth. Öl Zimt Grund nicht ausreichend untersucht Evtl. embryotoxische und teratogene Effekte üblicher Dosierung (unter 6g/Tag) kein Problem nicht ausreichend untersucht mögliche gesteigerte Uteruskontraktion Darmbewegungen evtl. Uteruskontraktionen starke Kontraktionen hepatotoxisch evtl. mutagene Nebenwirkung evtl. embryotoxisch, teratogen und abortiv äö oder alkoholische Extrakte Krämpfe hormonelle Störungen mögliche abortive Wirkung (Cave Dosis) theoretisch fetale Hypoglykämie Anwendung als Gewürze problemlos! 37 6

7 Arzneimittel in Schwangerschaft und Stillzeit Psychopharmaka Schulmedizin in SST für häufige Indikationen Antidepressiva Sertralin, Citalopram, Amitriptylin, Nortriptylin Cave: Anpassungsstörungen Neuroleptika Flupentixol, Fluphenazin, Promethazin, Haloperidol, Quetiapin, Risperidon, ggf. Olanzapin Antidepressiva Sertralin, Citalopram, ev. Paroxetin Amitriptylin, Nortriptylin Neuroleptika Flupentixol, Fluphenazin, Haloperidol, Quetiapin, Risperidon, Olanzapin Benzodiazepine kurzzeitig Cave: Atemdepression, Entzugssymptome, Floppy-Infant Benzodiazepine kurzzeitig Lormetazepam, Temazepam!! Einzelfall individuell beurteilen!! Analgetika Bakt. Infektionen / Antibiotika Paracetamol (ev. mit Codein) Ibuprofen, Diclofenac (bis SSW 28) (Codein, Tramadol) Paracetamol (ev. mit Codein) Ibuprofen (Codein, Tramadol) Penicilline Cephalosporine ggf. Makrolide Penicilline Cephalosporine Makrolide Cave: Sedierung beim Kind dünnere Stuhlkonsistenz bei gestillten Säuglingen möglich Übelkeit Allergie Antihistaminika Antihistaminika Loratadin Loratadin Metoclopramid Metoclopramid Cetirizin Cetirizin Clemastin Cave: Sedierung beim Kind Cave: Sedierung, Unruhe und Agitiertheit beim Kind nicht auszuschließen

8 Antiasthmatika Literatur β 2 -Sympathomimetika Glucocorticoide inhalierbare: Budesonid ggf. systemisch Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon Reserve: Theophyllin Cromoglicinsäure β 2 -Sympathomimetika Glucocorticoide inhalierbare: Budesonid ggf. systemisch Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon Reserve: Theophyllin Cromoglicinsäure Briggs et al. Drugs in Pregnancy and Lactation. 8.Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia 2008 Bonari et al. Use of antidepressants by pregnant women: evaluation of perception of risk, efficacy of evidence based counseling and determinants of decision making. Arch Womens Ment Health Nov;8(4): Gendron et al. Health care providers' requests to Teratogen Information Services on medication use during pregnancy and lactation. Eur J Clin Pharmacol May;65(5): Lim et al. MotherSafe: review of three years of counselling by an Australian Teratology Information Service. Aust N Z J Obstet Gynaecol Apr;49(2): Malm H et al. Prescription of hazardous drugs during pregnancy. Drug Saf. 2004;27(12): Malm H et al. Prescription drugs during pregnancy and lactation--a Finnish register-based study. Eur J Clin Pharmacol Jun;59(2): McKenna et al. What over-the-counter preparations are pregnant women taking? A literature review. J Adv Nurs Dec;56(6): Mutschler. Arzneimittelwirkungen. 8. Aufl. Wiss.Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2001 Rösch et al. Aetiology of congenital malformations analysis of malformation registry data compared with the Kalter & Warkany study (Abstract). Reprod Toxicol 2003; 17: 503. Schaefer et al. Vitamin K antagonists and pregnancy outcome. A multi-centre prospective study. Thromb Haemost 2006; 95: Schaefer et al. Arzneimittel in Schwangerschaft und Stillzeit. 8.Aufl. Elsevier, München 2012 Schaefer. Off-Lable-Use von Medikamenten in der Schwangerschaft. Frauenarzt 2007, 48:1 Werler et al. Use of over-the-counter medications during pregnancy. Am J Obstet Gynecol Sep;193(3 Pt 1): Wilson. Embryotoxicity of drugs to man. In: Wilson JD, Frazer FC (Hrg.). Handbook of teratology, Vol. 1, pp New York: Plenum Press, Fachbücher, Datenbanken Deutsch: Schaefer et al. Arzneiverordnung in Schwangerschaft und Stillzeit. 8. Aufl. Elsevier, München 2012 Rhode, Schaefer. Psychopharmakotherapie in Schwangerschaft und Stillzeit, 3. Aufl. Thieme, 2009 Embryotox Englisch: Briggs et al. Drugs in Pregnancy and Lactation. 9.Ed., Lippincott, Philadelphia 2011 Hale. Medication and Mothers Milk, 15th edition; Hale Publishing, Amarillo, 2012 Lactmed