Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: Prof. Dr. med. G. Singbartl Koreferent: PD Dr. med. André Gottschalk

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1 Ruhr-Universität Bochum Prof. Dr. med. G. Singbartl Ehemaliger Dienstort: ENDO-Klinik Hamburg Abteilung für Anästhesie, Intensiv- und Transfusionsmedizin Mathematische Modellberechnungen zur Wirksamkeit und Effektivität der intensivierten akuten normovolämischen Hämodilution anhand von Originalpatientendaten Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Ute Fetzner aus Bad Segeberg 2008

2 Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: Prof. Dr. med. G. Singbartl Koreferent: PD Dr. med. André Gottschalk Tag der mündlichen Prüfung: 19. Mai 2009

3 Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis...4 Tabellenverzeichnis Einleitung Allgemeines Risiken und Nebenwirkungen der Fremdbluttransfusion Gefahr von Unverträglichkeitsreaktionen Gefahr transfusionsassoziierter Infektionen Virale Erreger Bakterielle Erreger Prionen Parasitäre Erreger Gefahr des transfusionsassoziierten Lungenversagens Transfusionsassoziierte Graft-Versus-Host-Krankheit Immunmodulation und Immunsupression Maßnahmen zur Reduktion von Fremdbluttransfusionen Pro und Kontra der Verwendung von Eigenblutprodukten Akute normovoläme Hämodilution als fremdblutsparende Maßnahme Definition Physiologische Grundlagen der akuten normovolämen Hämodilution Indikation und Kontraindikation der akuten normovolämen Hämodilution und Spendefähigkeit der Patienten Die intensivierte akute normovoläme Hämodilution Fragestellung Patienten und Methoden Patientenkollektiv Erfasste Parameter

4 3.3 Klinisches Modell und Vorgehensweise bei der intensivierten akuten normovolämen Hämodilution zur mathematischen Analyse Präoperative Phase Intraoperative Phase Berechnete Parameter Berechnung des individuellen Patienteneigenblutvolumens Berechnung der Ausgangswerte nach Preloadgabe Berechnung der Hämatokrit-, Thrombozyten- und Fibrinogenkonzentration des Patienten nach entnommener Einheit Berechnung des Erythrozytenvolumens pro entnommener Einheit Berechnung der Nettoerythrozytenersparnis Berechnung des maximal möglichen Blutverlustes mit und ohne intensivierte akute normovoläme Hämodilution Statistische Berechnung Ergebnisse Ausgangsdaten Limitierende Parameter der intensivierten normovolämen Hämodilution Werte relevanter Hämodilutionsparameter bei Erreichen des ersten limitierenden Parameters Maximale kumulierte Entnahmemengen an Erythrozyten im Vergleich zu den maximal möglichen kumulierten Erythrozytenersparnissen bis zum Erreichen des jeweiligen ersten limitierenden Parameters Maximal möglicher Blutverlust mit intensivierter akuter normovolämer Hämodilution unter Berücksichtigung unterschiedlicher limitierender Parameter Tabellarische Zusammenfassung Diskussion Methodendiskussion Ergebnisdiskussion Patienten-Ausgangsdaten Limitierende Parameter

5 5.2.3 Maximal mögliche entnommene Erythrozytenmenge versus Nettoerythrozytenersparnis Maximal mögliche Blutverluste mit und ohne intensivierte akute normovoläme Hämodilution Vergleich klinischer Studien mit mathematischen Modellberechnungen zur intensivierten akuten normovolämen Hämodilution Schlussfolgerung Literaturverzeichnis Danksagung Lebenslauf

6 Abkürzungsverzeichnis +RBC à ANH betr. BV ANH bzw. ca. cm CMV dl EBS eev Ek EKG FBSM Fib Fib init Fib init Fib min g ggf. Gy GvHK Hb HIV Hk Hk HD Hk init Hk init Hk min ianh Nettoerythrozytenersparnis je Akute normovoläme Hämodilution betreffend isovoläm ausgetauschtes Blutvolumen mittels intensivierter akuter normovolämer Hämodilution beziehungsweise cirka Zentimeter Cytomegalievirus Deziliter Eigenblutspende entnommenes Erythrozytenvolumen Erythrozytenkonzentrat Elektrokardiogramm Fremdblut sparende Maßnahme Fibrinogen Fibrinogen-Ausgangswert Fibrinogen-Ausgangswert nach Preload minimal zu akzeptierender Fibrinogen-Wert Gramm gegebenenfalls Gray Graft-versus-Host-Krankheit Hämoglobin Human Immunodeficiency Virus Hämatokrit Hämatokrit-Wert in den jeweils abgenommenen ANH-Einheiten Hämatokrit-Ausgangswert Hämatokrit-Ausgangswert nach Preload Minimal zu akzeptierender Hämatokrit-Wert intensivierte akute normovoläme Hämodilution 4

7 KG Körpergewicht kg Kilogramm ln Logarithmus M männlich m Meter MAT Maschinelle Autotransfusion maxbl ianh maxbl s mg ml MW n nl P p PCR P Fib ANH P Hk ANH P Thr ANH PBV PBV SD maximal möglicher Blutverlust mit intensivierter akuter normovolämer Hämodilution maximal möglicher Blutverlust ohne intensivierte akute normovoläme Hämodilution Milligramm Milliliter Mittelwert Anzahl Nanoliter Patient statistische Signifikanz Polymerase-Kettenreaktion Fibrinogen-Wert des Patienten nach der jeweils abgenommenen ANH-Einheit Hämatokrit-Wert des Patienten nach der jeweils abgenommenen ANH-Einheit Thrombozyten-Wert des Patienten nach der jeweils abgenommenen ANH-Einheit individuelles Patientenblutvolumen individuelles Patientenblutvolumen nach Preloadgabe Standardabweichung TA-GvHD Transfusionsassoziierte Graft-Versus-Host-Krankheit Thr Thrombozyten Thr init Thr init Thr min TRALI vcfj Thrombozyten-Ausgangswert Thrombozyten-Ausgangswert nach Preloadgabe minimal zu akzeptierender Thrombozyten-Wert Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz Variante Creutzfeldt-Jakob-Krankheit 5

8 VEM W z.b. Volumenersatzmittel weiblich zum Beispiel 6

9 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Abkürzungen für die im Text berechneten Parameter Tabelle 2: Ausgangsdaten der Patienten Tabelle 3 a-c: Erster limitierender Parameter, wenn alternativ Hämatokrit 24%, 21% und 18% sowie Fibrinogen 100 mg/dl bzw. 50 Thrombozyten/nl als limitierende Parameter festgelegt werden. Tabelle 4 a-c: Mittelwerte und Standardabweichungen relevanter Hämodilutionsparameter bei Erreichen des ersten limitierenden Parameters (bei Hämatokrit 24%, 21% und 18% sowie Fibrinogen 100 mg/ dl und 50 Thrombozyten/nl ). Tabelle 5 a-c: Maximal mögliche entnommene Erythrozytenmenge im Vergleich zur Nettoerythrozytenersparnis in Abhängigkeit der entnommen ANH-Einheiten (bis theoretisch maximal 10 ANH-Einheiten) in ml bis zum Erreichen des jeweils ersten limitierenden Parameters. Als limitierende Parameter wurden alternativ Hämatokrit 24%, 21% und 18% sowie 100 mg/ dl Fibrinogen und 50 Thrombozyten/nl festgelegt. Tabelle 6 a-c: Maximal möglicher Blutverlust mit ianh unter Berücksichtigung unterschiedlicher limitierender Parameter. Limit 1: Hämatokrit 24%, 21% und 18% sowie Fibrinogen 100 mg/dl und 50 Thrombozyten/nl. Limit 2: Hämatokrit 24%, 21% und 18%. Tabelle 7 a-c: Tabellarische Zusammenfassung wesentlicher Ergebnisse der ianh für den zuerst limitierenden Parameter: Hämatokrit 24%, 21% und 18% sowie 100 mg/ dl Fibrinogen und 50 Thrombozyten/nl. 7

10 1 Einleitung 1.1 Allgemeines In den 1980er Jahren löste der so genannte HIV-Skandal aufgrund der Angst vor Übertragung des HI-Virus sowie anderer Infektionskrankheiten durch Fremdbluttransfusionen eine große Verunsicherung in der Bevölkerung aus, so dass es einen großen Zuwachs bei der Nachfrage und der Verwendung von Eigenblutprodukten bei operativen Patienten zu verzeichnen gab. Durch das Urteil des Bundesgerichtshofes vom 17. Dezember 1991 ist jeder Arzt verpflichtet, seinen Patienten über die Risiken einer Fremdbluttransfusion und mögliche Alternativen dazu aufzuklären, wenn die Notwendigkeit einer Bluttransfusion ernsthaft in Betracht gezogen werden muss [14]. Das neue Transfusionsgesetz, das die ordnungsgemäße Gewinnung von Blut und Blutprodukten und deren sichere Anwendung regeln soll, trat am 7. Juli 1998 in Kraft [13, 17]. Durch dieses Gesetz ist unter anderem ein Rückverfolgungsverfahren festgelegt und schreibt die Sammlung epidemiologischer Daten der Spender vor. Zudem normiert das Gesetz den sparsamen Umgang mit Blut und Blutbestandteilen, denn mit zunehmender Verschiebung der Alterspyramide aufgrund eines stetigen Geburtenrückgangs und steigender Alterung innerhalb der Bevölkerung kommt es zu einer Abnahme der Spendezahl bei Spendefähigen (18-68 Jahre) bei gleichzeitig erhöhtem Bedarf an Blutkonserven. So klafft die Schere zwischen Fremdblutangebot und bedarf stetig weiter auseinander [25]. Eine weitere Maßnahme, die im Transfusionsgesetz von 1998 angeführt wird, um die Übertragung von Infektionen mittels Fremdbluttransfusion so gering wie möglich zu halten, ist die autologe Bluttransfusion im Sinne einer notwendigen Selbstversorgung [13, 17]. 8

11 1.2 Risiken und Nebenwirkungen der Fremdbluttransfusion Gefahr von Unverträglichkeitsreaktionen Hierbei werden hämolytische und nichthämolytische Transfusionsreaktionen unterschieden. Die nichthämolytische Transfusionsreaktion tritt mit einer Häufigkeit von etwa 1-5% auf und äußert sich bei den Patienten in Form von Temperaturanstiegen oder urtikariellen Reaktionen. Man vermutet, dass dies auf einer Reaktion des Spendeempfängers gegen Spenderleukozyten basiert [12, 27, 28, 36, 57, 64]. Die Einführung der Leukozytendepletion hat hier zu einem deutlichen Rückgang dieser Transfusionsreaktion geführt [64]. Ferner können allergische Reaktionen auftreten in Form von Hautrötungen und Juckreiz bis hin zu einem anaphylaktischen Schock. Dies sind die Reaktionen darauf, dass sich die Antikörper im Empfängerserum gegen Plasmaproteine im Spenderblut richten. In der Regel geht diese Reaktion mit keiner Hämolyse einher und tritt bei etwa 0,5% aller Transfusionen auf [12, 27, 28]. Eine Fehltransfusion durch Verwechslung der Konserven kann eine sofortige hämolytische Transfusionsreaktion aufgrund der Blutgruppenunverträglichkeit zwischen dem Spender und Empfänger hervorrufen. Die Häufigkeit dieser AB0-Inkompatibilität wird mit etwa 1: : angegeben, Todesfälle auf 1: bis 1: geschätzt. Damit stellt sie die häufigste transfusionsassoziierte Todesursache dar [12, 24, 27, 28, 47]. Die Kumulativdaten des SHOT-Report des Jahres 2003 zeigen deutlich, dass von den 2087 gemeldeten und ausgewerteten Transfusionszwischenfällen in Großbritannien zwischen 1996 bis 2003 rund 66,7% auf einer Fehltransfusion beruhten [68]. Verzögert kann die hämolytische Transfusionsreaktion durch Bildung von Antikörpern gegen transfundierte Bestandteile auch noch Tage und Wochen nach der Übertragung auftreten. Ihre Häufigkeit wird auf 1: :4.000 geschätzt. Tödliche Verläufe sind deutlich seltener [12, 24, 27, 28, 47]. 9

12 1.2.2 Gefahr transfusionsassoziierter Infektionen Zu den Risiken einer Fremdbluttransfusion zählen immer noch transfusionsassoziierte Infektionen durch Viren, Bakterien, Parasiten und Prionen, da jeder Erreger, der sich im Laufe einer Infektion im Blut befindet, bei der Spende in das Blutprodukt gelangen kann [12, 13, 24, 27, 28, 47, 61] Virale Erreger Die Gefahr der Infektion, z.b. mit dem HI-Virus oder Hepatitis-C-Virus, konnte mit Einführung von Screeningmethoden und der PCR (Polymerase- Kettenreaktion) in den letzten Jahren drastisch gesenkt werden [12, 13, 24, 27, 28, 34, 36, 42, 47, 59, 60, 64]. Das errechnete Restrisiko einer Infektion mit dem HI-Virus liegt zurzeit bei ca. 1:4,6 Millionen, für das Hepatitis-C-Virus bei ca. 1:4,2 Millionen und ein Restrisiko für das Hepatitis-B-Virus bei ca. 1: [59]. Das Cytomegalievirus (CMV) gehört zu den häufigsten Erregern im Spenderblut und führt bei immuninkompetenten Patienten zu schweren Krankheitsverläufen. Da es sich bei CMV um einen zellständigen Virus handelt kann er jedoch im Rahmen der Leukozytendepletion weitgehend eliminiert werden [12, 13, 24, 47, 53] Bakterielle Erreger Bakterielle Erreger, die aus dem Blut oder von der Haut der Blutspender stammen, führen zu einer Kontamination des Spenderbluts und können septische Reaktionen bei den Spendeempfängern auslösen. Häufige Erreger sind Yersinien und Pseudomonas-Stämme (Risiko: ca. 1: bis 1:4,7 Millionen) [13, 24, 47, 53, 63]. 10

13 Prionen Eine besondere Bedeutung kommt der neuartigen Erregergruppe, den pathologischen Prionen als vermutete Auslöser der Varianten der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vcjk) zu, die Mitte der 1990er Jahre erstmals in Großbritannien und Nordirland diagnostiziert wurden [12, 47, 61]. Da die Inkubationszeit sich über Jahre bis Jahrzehnte erstrecken kann, ist eine genaue Abschätzung des Infektionsrisikos mit diesem Erreger noch nicht möglich. Es wurde jedoch eine Reihe von Maßnahmen zur Reduktion von vcjk-übertragungen eingeführt. Dazu gehört neben dem Ausschluss von Personen, die einen längeren Aufenthalt, eine Operation oder sogar eine Transfusion in Großbritannien hatten, wiederum die universelle Leukozytendepletion, bei der experimentell eine Reduktion der Prionen von mindestens 50 Prozent erreicht wurde. Laut den Leitlinien der Bundesärztekammer zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten und dem Bericht der Arbeitsgruppe Gesamtstrategie Blutversorgung angesichts vcjk sind bislang noch keine Fälle in Deutschland bekannt [4, 12]. Neue Modellberechnungen von Clarke und Ghani aus dem Jahr 2005 ergaben, dass die Schätzung von 600 neuen vcjk-erkrankungen aus dem Jahr 2001 als viel zu hoch angesetzt wurde. Die Möglichkeit einer Übetragung von vcjk-erregern durch Blutprodukte kann immer noch nicht völlig ausgeschlossen werden, jedoch erscheint es unwahrscheinlich, da die Prionen, wie oben beschrieben, während der Herstellung der Blutprodukte weitgehend entfernt werden [4] Parasitäre Erreger Das Infektionsrisiko durch parasitäre Erkrankungen wie Malaria (Plasmodien) oder die Chagas-Erkrankung (Trypanosomen) nimmt aufgrund der steigenden Reisetätigkeit in der Bevölkerung zu, so dass Spender, die aus Endemiegebieten zurückkehren, erst nach Ablauf bestimmter Fristen und Blutkontrollen zur nächsten Spende zugelassen werden [13]. Neben den oben genannten Parasiten spielen auch Toxoplasmen und Leishmanien eine große Rolle [12, 53]. 11

14 1.2.3 Gefahr des transfusionsassoziierten Lungenversagens Bei etwa 0,04-0,16% (1:2500-1:625) der transfundierten Patienten tritt während bzw. in den ersten Stunden nach Transfusion eine transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI) auf, die sich mit Dyspnoe, Fieber, Hypotonie sowie der Ausbildung eines Permeabilitäts-Lungenödems äußert [12, 24, 27, 28, 34, 53, 63, 78, 82]. Die Ursachen hierfür sind unter anderem leukozytäre Antikörper im Spenderplasma, die eine Granulozytenaggregation und aktivierung bewirken. Die aktivierten Leukozyten im Patienten treten in der Mikrozirkulation der Lunge aus, verursachen eine pulmonale mikrovaskuläre Permeabilitätsstörung und führen zu einem Lungenödem. Bis zu 70% dieser Patienten werden beatmungspflichtig [12, 78, 82]. Die Mortalität liegt bei etwa 5 % [12]. Bei diesen Patienten steht die Sicherstellung der Vitalparameter im Vordergrund. Es sollte aber auch eine Suche nach leukozytären Antikörpern beim Spender und Empfänger durchgeführt werden und ggf. implizierte Spender ausgeschlossen werden Transfusionsassoziierte Graft-Versus-Host-Krankheit Die seltene transfusionsassoziierte Graft-versus-Host-Krankheit (TA-GvHK) beruht auf der Übertragung proliferationsfähiger T-Lymphozyten im Spenderblut auf einen meist immuninkompetenten Spender, wobei auch Erkrankungen von immungesunden Patienten beschrieben sind. Die Krankheit tritt in der Regel 4 bis 30 Tage nach einer Transfusion auf und äußert sich in Form von Fieber, Hauterythemen, Blasenbildung, Übelkeit und Erbrechen bis hin zur cholestatischen Hepatitis oder Panzytopenie. Zur Prophylaxe sollten bei entsprechenden Empfängern die Blutprodukte mit 30 Gy bestrahlt werden, da eine Leukozytendepletion allein keinen ausreichenden Schutz bietet [12, 13, 41, 42, 53]. 12

15 1.2.5 Immunmodulation und Immunsupression Das Immunsystem wird durch Fremdbluttransfusionen beeinflusst. Diese scheinen eine Immunmodulation zu induzieren [3, 24, 46, 47, 53, 63]. Es soll die Inzidenz postoperativer Infektionen sowie von Tumorrezidiven bei fremdbluttransfundierten Patienten erhöht sein [47, 53]. Es ist bis heute noch nicht vollständig bewiesen, dass Leukozyten der Fremdblutkonserve für diese immunmodulatorischen bzw. -supressiven Effekte verantwortlich sind, jedoch können sie durch eine Leukozytendepletion deutlich abgeschwächt werden [54]. Aus Gründen der Patientensicherheit und der beschränkten Verfügbarkeit von Fremdblutkonserven ist es daher zwingend erforderlich, nach Strategien zur Reduktion von Fremdbluttransfusionen zu suchen. 1.3 Maßnahmen zur Reduktion von Fremdbluttransfusionen An erster Stelle stehen zum einen schonende, blutarme Operationstechniken sowie die strenge Indikationsstellung zur Transfusion und das kritische Abwägen von Risiken und Nutzen für jeden einzelnen Patienten, unmittelbar gefolgt von Verfahren der autologen Transfusion und gegebenenfalls durch Gabe blutsparender Pharmaka [9, 19, 20, 27, 28, 41, 47, 52, 63, 76]. Unter dem Begriff der autologen Transfusion sind die Verfahren zusammengefasst, mit denen die perioperativen Blutverluste mit patienteneigenem Blut ausgeglichen werden können. Diese Verfahren sind die Eigenblutspende (EBS), die maschinelle Autotransfusion (MAT) sowie die akute normovoläme Hämodilution (ANH). Die Eigenblutprodukte können präoperativ Wochen vorher mittels präoperativer Eigenblutentnahme bzw. direkt präoperativ mittels akuter normovolämer Hämodilution (ANH) gewonnen werden, damit sie intra- und postoperativ zur Transfusion zur Verfügung stehen [19, 27, 28, 38, 47]. Der intraoperative Blutverlust kann ebenfalls durch kontrollierte Hypotension oder durch die Applikation entsprechender Medikamente (Aprotinin, 13

16 Tranexamsäure) gesenkt werden, wobei jede dieser Maßnahmen verfahrensimmanente Risiken birgt [1, 5,19, 27, 28, 38, 47, 57, 63]. Zusätzlich können intra- bzw. postoperativ Wund- und Drainageblut gesammelt und nach entsprechender maschineller Aufbereitung die zurückgewonnenen Erythrozyten ebenso retransfundiert werden. Dieses Verfahren bezeichnet man als maschinelle Autotransfusion (MAT) [5, 19, 27, 28]. Die Anwendungen der einzelnen Blutsparverfahren stehen in keinem Konkurrenzverhältnis. Vielmehr bringt die Kombination mehrerer Verfahren einen optimalen Blutspareffekt [5, 19]. 1.4 Pro und Kontra der Verwendung von Eigenblutprodukten Die Empfänger von Eigenblutprodukten unterliegen, mit Ausnahme spendeassoziierter Risiken und der Immunmodulation, den gleichen Risiken wie die Empfänger von Fremdbluttransfusionen [12, 13, 43-45, 54, 55]. Die Eigenblutspendeverfahren können einen Beitrag, wenn auch nur zu einem geringen Anteil, zur Blutversorgung in Deutschland leisten [43, 44, 54, 55]. In den Sommermonaten treten regelmäßig Engpässe bei der Versorgung mit Fremdblutkonserven auf, so dass zeitweise Operationstermine elektiver Eingriffe verschoben werden müssen. Hier kann die Eigenblutspende Abhilfe schaffen, wenn der Patient alle Kriterien für eine Eigenblutspende erfüllt. Bei akut auftretenden Erkrankungen oder Unfällen ist dies jedoch nicht möglich. In diesem Fall kann durch die maschinelle Autotransfusion intra- und/oder postoperativ gewonnenes Wund- und Drainageblut zur Herstellung autologer Erythrozytenpräparate herangezogen und bei Bedarf retransfundiert werden. Die MAT ist vor allem bei Operationen bei denen ein großer Blutverlust zu erwarten ist indiziert, wie z.b. bei orthopädischen oder gefässchirurgischen Eingriffen. Anders als bei geplanten präoperativen Eigenblutspenden kann die MAT auch im Notfall zum Einsatz kommen [12, 13, 19]. 14

17 Die MAT darf jedoch nicht eingesetzt werden, wenn der Verdacht besteht, dass das gewonnene Wundblut bakteriell kontaminiert ist, wie z.b. in der Magen-Darm-Chirurgie [12, 19, 63]. Bei Patienten mit Tumorerkrankungen wird eine Bestrahlung des zur Retransfusion vorgesehenen Wundblutes von 50 Gy empfohlen [12]. Der Eigenblutanteil in den Jahren 1999 bis 2000 machte lediglich einen Anteil von 4% der Gesamtversorgung aus. Ende der 80er Jahre wurde noch ein Anteil von 15-20% vorausberechnet [43, 44]. 1.5 Akute normovoläme Hämodilution als fremdblutsparende Maßnahme Definition Vor ca. 30 Jahren wurde die akute normovoläme Hämodilution (ANH) als eine fremdblutsparende Maßnahme (FBSM) in die Klinik eingeführt und sollte zur Verringerung der Anzahl transfundierter allogener Erythrozytenkonzentrate beitragen [1, 19, 21, 28, 39, 58, 71, 83]. Die ANH ist definiert als ein partieller normo- bzw. isovolämer Austausch von Patientenvollblut gegen ein adäquates, zellfreies und zumeist kolloidales Volumenersatzmittel (VEM) [1, 2, 5, 10, 12, 19, 28, 38, 71]. Mit der Normovolämie bezeichnet man den Normalwert des zirkulierenden, also im Blutkreislauf befindlichen Blutvolumens des jeweiligen Patienten. Die Normovolämie liegt der ANH zugrunde. Auf dieser Basis soll die Isovolämie, also das Aufrechterhalten eines bestimmten Blutvolumens gewährleistet werden (siehe Kapitel 3.3) [29, 71] Physiologische Grundlagen der akuten normovolämen Hämodilution Die ANH bewirkt einen Verdünnungseffekt im Patientenblut, woraus ein niedriger Hämatokrit-Ausgangswert zu Operationsbeginn resultiert [27, 28, 15

18 40]. Intraoperativ führt dies zu einem geringeren Verlust an Erythrozyten und soll letztlich so den Bedarf an Erythrozytenkonzentraten mindern [2, 5-7, 10, 16, 18, 19, 27-29, 39, 40]. Außerdem führt sie zu einer Verbesserung der Fliesseigenschaften in der Mikrozirkulation und soll thrombembolische Komplikationen reduzieren [2, 6, 18, 19, 40]. Das akut präoperativ entnommene Frischblut wird isovoläm ersetzt und intraoder postoperativ bei größeren Blutverlusten und bei Erreichen minimal zu akzeptierender Hämatokrit-Werte bzw. sonstiger Transfusionskriterien retransfundiert [5, 19, 28, 37, 41]. Mit der ANH kann im Gegensatz zur präoperativen Eigenblutspende kurzfristig - mit vergleichsweise geringem Mehraufwand und kostengünstig akut präoperativ Eigenblut gewonnen werden [5, 6, 10, 12, 18, 19, 23, 27, 28, 34, 37, 50, 52] Indikation und Kontraindikation der akuten normovolämen Hämodilution und Spendefähigkeit der Patienten Dieses Verfahren kommt für Patienten in Frage, die sich einem operativen Eingriff unterziehen müssen, einen normalen oder hochnormalen präoperativen Hämatokrit-Ausgangswert (Hk init ) besitzen und bei denen der zu erwartende Blutverlust >50% des Blutvolumens des Patienten beträgt. Die ANH ist jedoch kontraindiziert bei Patienten mit Anämie, Hypovolämie, schweren kardiovaskulären und respiratorischen Störungen, klinischen Zeichen einer Infektion, Synkopen unklarer Genese sowie Blutgerinnungsstörungen oder Leberschäden [5, 6, 12, 14, 18, 19, 28, 40-42] Die intensivierte akute normovoläme Hämodilution Im klinischen Alltag werden in der Regel ein bis zwei, manchmal drei und sehr selten vier ANH-Einheiten (à 500 ml) pro Patient im Austausch mit kolloidalen Volumenersatzmitteln entnommen [23, 49, 50, 58, 83, 84]. Erfahrungsgemäß ist nach der Entnahme der ANH-Einheiten der limitierende Parameter noch nicht erreicht. In der Regel geschieht dies erst während des 16

19 intraoperativen Blutverlustes. Dann wird mit der Retransfusion in umgekehrter Reihenfolge der Abnahme der ANH-Einheiten begonnen. Um das bestehende Modell der ANH zu optimieren, sollen die Wirksamkeit (Erythrozytenersparnis) und Effektivität (maximal möglicher Blutverlust) der intensivierten ANH (ianh) untersucht werden. Die intensivierte ANH wird definiert als eine akute präoperative Durchführung der ANH bis zum Erreichen eines individuell gewählten Transfusionstriggers. Mit Beginn der Operation und dem damit verbundenen Blutverlust wird auch mit der Retransfusion der akut präoperativ entnommenen ANH-Einheiten in umgekehrter Reihenfolge begonnen und parallel mit Gabe kolloidaler Volumenersatzmittel, um den minimal zu akzeptierenden Hämatokrit-Wert (Transfusionstrigger) und die Iso-/Normovolämie sicherzustellen [28, 71]. Durch diese Vorgehensweise kommt es im Gegensatz zur sonst geübten Praxis der ANH zu keinem Erythrozytenverlust zwischen Ende der ianh und Erreichen des Transfusionstriggers, so dass eine Wirkungssteigerung (Erythrozytenersparnis) und Effektivität (maximal möglicher Blutverlust, der ohne Fremdblut kompensiert werden kann) der ANH mittels ianh erreicht werden sollte [28, 29, 38, 71]. Derzeit liegen weder mathematische Modellberechnungen noch klinische Studien zur ianh vor. 17

20 2 Fragestellung Entsprechend der oben genannten Aussagen zur ANH ergeben sich in Bezug auf die ianh folgende Fragen: 1. Welcher Parameter limitiert die ianh zuerst, wenn man als limitierende Parameter alternativ einen Hämatokrit-Wert (Hk min ) von 24%, 21% bzw. 18%, einen minimalen Thrombozyten-Wert (Thr min ) von 50 Thrombozyten/nl sowie einen minimalen Fibrinogen-Wert (Fib min ) von 100 mg/dl zugrunde legt? 2. Welches ist die maximal mögliche Anzahl der akut präoperativ zu entnehmenden ANH-Einheiten? 3. Wie groß ist die maximal mögliche Erythrozytenersparnis bis Erreichen des individuell limitierenden Parameters unter Berücksichtigung der limitierenden Parameter: Hämatokrit (Hk min ), Fibrinogen (Fib min ) und Thrombozyten (Thr min )? 4. Wie hoch ist der maximal mögliche Blutverlust ( max BL ianh ) den man mit Hilfe der ianh mit normalen Hk min Werten kompensieren kann, im Vergleich zum maximal möglichen Blutverlust ohne ianh ( max BL s )? 5. Gibt es bzw. wie ausgeprägt sind geschlechtsspezifischen Unterschiede betr. der Wirksamkeit (+RBC) und Effektivität ( max BL ianh ) der ianh? Diese Fragen sollen mittels mathematischer Modellanalysen von Original- patientendaten beantwortet werden. 18

21 3 Patienten und Methoden Eine spezielle Zustimmung der Ethikkommission war nach Information der Ärztekammer Hamburg (zuständig für den Tätigkeitsbereich des Doktorvaters) zu dieser Untersuchung unter der Voraussetzung anonymisierter Datenerfassung und auswertung nicht notwendig, da es sich um regelhaft präoperativ erfasste Laborwerte handelt, die für diese Studie anonym gehandhabt werden. 3.1 Patientenkollektiv Für die mathematischen Berechnungen wurden Originalpatientendaten von insgesamt 207 Patienten verwendet, die sich unterschiedlicher operativer Wahleingriffe unterzogen. Von den 207 Patienten stammen 100 aus dem gynäkologischen, 56 aus dem allgemeinchirurgischen sowie 51 aus dem unfallchirurgischen Fachbereich. Voraussetzung war, dass bei den Patienten keine schwerwiegenden Vorerkrankungen bzw. Kontraindikationen bestanden, die auch im klinischen Alltag die ianh unmöglich gemacht hätten. 3.2 Erfasste Parameter Geschlecht (M,W) Größe (cm) Gewicht (kg) Hämatokrit-Ausgangswert (Hk init [%]) Thrombozyten-Ausgangswert (Thr init [n/nl]) Fibrinogen-Ausgangswert (Fib init [mg/dl]) 19

22 3.3 Klinisches Modell und Vorgehensweise bei der intensivierten akuten normovolämen Hämodilution zur mathematischen Analyse Präoperative Phase Preloadgabe: 200ml eines kolloidalen Volumenersatzmittel (Volumeneffekt 1,0) zur Simulierung der klinischen Situation präoperativ. Blutentnahme zur ianh und Infusion des Volumenersatzmittels über getrennte venöse Zugänge, jeweils an unterschiedlichen Armen. Abnahme von ANH-Einheiten (à 500 ml) bis zum Erreichen des jeweils ersten limitierenden Parameters (Hk min, Fib min, Thr min ). Parallel dazu wird am kontralateralen Arm eine volumengleiche Infusion eines kolloidalen Volumenersatzmittels (VEM) durchgeführt (Volumeneffekt 1,0), wodurch das zirkulierende Blutvolumen während der ianh konstant gehalten wird (Isovolämie) Intraoperative Phase Bei Erreichen des Transfusionstriggers wird mit Beginn der Operation auch mit der Retransfusion der präoperativ gewonnnen ANH- Einheiten begonnen, wobei unter weiterem chirurgischem Blutverlust der Transfusionstrigger und die Isovolämie aufrecht erhalten werden und jeder ml-blutverlust isovoläm durch autologes ANH-Blut (ANH- Erythrozyten und ANH-Plasma) zuzüglich kolloidales Volumenersatzmittel ersetzt wird (siehe Abbildung 1). (Erythrozyten für die Konstanz des minimal zu akzeptierenden Hämatokrit-Wertes, Kolloid für Isobzw. Normovolämie) Dieses Procedere wird solange fortgesetzt bis alle ANH-Einheiten retransfundiert wurden. 20

23 + Kolloid f. Normo-/Isovolämie 5. Einheit 6. Einheit intensivierte ANH zu kompensierender Blutverlust Retransfusion d. mittels ianh entnommenen Einheiten Abbildung 1: Retransfusionsmodell der ianh. (Hk min = minimal zu akzeptierender Hämatokrit-Wert) 21

24 3.4 Berechnete Parameter In der folgenden Tabelle 1 werden zur besseren Übersicht die Abkürzungen für die folgenden im Text verwendeten Parameter zusammengefasst. Tabelle 1: Abkürzungen für die im Text berechneten Parameter +RBC Nettoerythrozytenersparnis ANH Akute normovoläme Hämodilution BV ANH eev Fib init Fib init Hk init Hk init Hk min ianh maxbl ANH maxbl s n isovoläm ausgetauschtes Blutvolumen mittels intensivierter akuter normovolämer Hämodilution entnommenes Erythrozytenvolumen Fibrinogen-Ausgangswert Fibrinogen-Ausgangswert nach Preloadgabe Hämatokrit-Ausgangswert Hämatokrit-Ausgangswert nach Preloadgabe minimal zu akzeptierender Hämatokrit-Wert intensivierte akute normovoläme Hämodilution maximal möglicher Blutverlust mit intensivierter akuter normovolämer Hämodilution maximal möglicher Blutverlust ohne intensivierte akute normovoläme Hämodilution Anzahl P Fib ANH Fibrinogen-Wert des Patienten nach der jeweils abgenommenen ANH-Einheit P Hk ANH Hämatokrit-Wert des Patienten nach der jeweils abgenommenen ANH-Einheit P Thr ANH Thrombozyten-Wert des Patienten nach der jeweils abgenommenen ANH-Einheit PBV individuelles Patientenblutvolumen PBV individuelles Patientenblutvolumen nach Preloadgabe Thr init Thr init Thrombozyten-Ausgangswert Thrombozyten-Ausgangswert nach Preloadgabe 22

25 3.4.1 Berechnung des individuellen Patienteneigenblutvolumens Nach der Erhebung aller Daten wurde für jeden Patienten das geschlechtsspezifische individuelle Blutvolumen (PBV) mit der entsprechenden Formel von Nadler et al. berechnet und in ml angegeben. Die Größe wurde in m und das Gewicht in kg angegeben [34, 56]. Frauen: [PBV]= 0,1833+(0,3561*[Größe] 3 )+(0,03308*[Gewicht]) Männer: [PBV]= 0,6041+(0,3669*[Größe] 3 )+(0,03219*[Gewicht]) Berechnung der Ausgangswerte nach Preloadgabe Es erfolgte die Berechnung der Ausgangswerte Hämatokrit, Thrombozyten, Fibrinogen sowie individuellem Patienteneigenblutvolumen nach einer Preloadgabe von 200 ml. Diese Volumengabe soll die klinische Situation simulieren. Die Angabe erfolgt in ml. [PBV ]= PBV + 200ml [Hk init ]= Hk init *(PBV/PBV ) [Thr init ]= Thr init *(PBV/PBV ) [Fib init ]= Fib init *(PBV/PBV ) 23

26 3.4.3 Berechnung der Hämatokrit-, Thrombozyten- und Fibrinogenkonzentration des Patienten nach entnommener Einheit Für jede entnommene ANH-Einheit wurden folgende Werte berechnet, wobei eine ANH-Einheit 500 ml beinhaltet: Hämatokrit-Wert des Patienten nach der jeweilig entnommenen ANH- Einheit, angegeben in Prozent: -1*(BVANH /PBV ) [P Hk ANH ]= Hk init * e Thrombozytenzahl des Patienten nach der jeweilig entnommenen ANH-Einheit, angegeben in n/nl: -1*(BVANH /PBV ) [P Thr ANH ]= Thr init * e Fibrinogengehalt des Patienten nach der jeweilig entnommenen ANH- Einheit, angegeben in mg/dl: -1*(BVANH /PBV ) [P Fib ANH ] = Fib init * e Berechnung des Erythrozytenvolumens pro entnommener Einheit Das Erythrozytenvolumen in jeder abgenommenen ANH-Einheit errechnet sich wie folgt und wird in ml angegeben: [eev]= Hk init *(-1*(n*500 ml/ EBV ))* EBV Berechnung der Nettoerythrozytenersparnis Die Nettoerythrozytenersparnis (+RBC) ist definiert als die Erythrozytenmenge, die aufgrund der ianh im Vergleich zur Nicht-Hämodilution mittels Blutverlust nicht verloren gehen kann. Sie errechnet sich wie folgt und wird in ml angegeben: [+RBC]= ( max BL ANH - mbl s )*Hk min 24

27 3.4.6 Berechnung des maximal möglichen Blutverlustes mit und ohne intensivierte akute normovoläme Hämodilution Es folgt die Berechnung des maximal möglichen Blutverlustes ohne ianh ( max BL s ), nach der modifizierten Formel von Bourke et al. [7, 8, 16, 26, 30, 71, 73-75]: [ max BL s ]= PBV*ln(Hk init /Hk min ) Der ln bezeichnet den natürlichen Logarithmus des Quotienten. Die Berechnung des maximal möglichen Blutverlustes mit ANH ( max BL ANH ) erfolgt in gleicher Weise nach folgender Formel: [ max BL ANH ]= ((Hk ANH *BV ANH )/ Hk min )+( PBV *ln(p Hk ANH /Hk min )) Beide Werte werden in ml angegeben. Alle berechneten Endergebnisse werden in den Tabellen bis zu Werten nach dem Komma von,49 abgerundet und bei Werten ab,50 aufgerundet angegeben. Das bedeutet, dass beispielsweise ein tabellarischer minimal zu akzeptierender Hämatokrit-Wert (Hk min ) von 24% die Werte 23,50% bis 24,49% beinhaltet. Zur Vermeidung von Rundungsfehlern wurden die Berechnungen jedoch bis zum Endergebnis mit nichtgerundeten Werten durchgeführt. Bei allen folgenden Berechnungen wurden unterschiedliche minimal zu akzeptierende Hämatokrit-Werte mit konstanten minimalen Fibrinogen- und Thrombozyten-Werten berücksichtigt, so dass unter der Gruppe Hk min 24% alle Werte zusammengefasst wurden, bei deren Berechnung ein minimal zu akzeptierender Hämatokrit-Wert von 24% als limitierender Parameter für die ianh mit jeweils Thrombozyten-Werten 50/nl und Fibrinogen-Werten von 100 mg/dl vorausgesetzt wurden. Für Gruppe Hk min 21% und Gruppe Hk min 18% erfolgte die Berechnung in entsprechender Weise. 25

28 3.5 Statistische Berechnung Die statistische Auswertung erfolgte nach Überprüfung auf Normalverteilung mittels Student-t-Test, bei Nicht-Normalverteilung mit dem Mann-Whitney-U- Test. Soweit notwendig, erfolgte die Analyse mittels Oneway-Anova mit Post- Hoc-Test nach Scheffé, sowie Chi-Quadrat-Test. Handelte es sich bei der Kreuztabelle um eine Vierfeldertafel, bei der die erwartete Häufigkeit kleiner als fünf war, so wurde zusätzlich der exakte Test nach Fisher und Yates durchgeführt. Bei Mehrfachvergleichen von Mittelwerten wurden die p-werte nach Bonferroni korrigiert [11, 86]. Die erhobenen Patientendaten und die daraus berechneten Parameter wurden als Mittelwert (MW) und einfache Standardabweichung (±SD) angegeben. Als Signifikanzniveau wurde jeweils eine Irrtumswahrscheinlichkeit mit p< 0,05 im zweiseitigen Test angesetzt. Die Ergebnisse wurden in einer Datenbank mit der Standardsoftware Excel 10 digitalisiert und mit Hilfe des Programmes SPSS 11.5 und 12.0 für Windows unter Microsoft Windows xp auf einem ACER Travel Mate 660 Notebook ausgewertet. 26

29 4 Ergebnisse 4.1 Ausgangsdaten Tabelle 2 gibt eine Übersicht über die Ausgangsdaten des untersuchten Patientenkollektivs. Das weibliche Geschlecht dominiert und es finden sich für die Ausgangswerte die typischen geschlechtsspezifischen Unterschiede bezüglich des Patientenblutvolumens und des Hämatokrit-Ausgangswertes. 27

30 28

31 4.2 Limitierende Parameter der intensivierten normovolämen Hämodilution In Tabelle 3a-c sind die Parameter aufgeführt, die die ianh jeweils zuerst limitieren, wenn ein minimaler Hämatokrit-Wert von 24% (Tabelle 3a), 21% (Tabelle 3b) oder 18% (Tabelle 3c) bzw. jeweils ein minimaler Thrombozyten-Wert von 50/nl bzw. ein minimaler Fibrinogen-Wert von 100 mg/dl zu Grunde gelegt wird. Die ianh konnte bei einem männlichen Patienten nicht durchgeführt werden, da der initiale Fibrinogen-Wert so niedrig war, so dass bereits nach der ersten abgenommenen ANH-Einheit der Fibrinogen-Wert von 100 mg/dl unterschritten worden wäre. Der Hämatokrit-Wert dominiert als erster limitierender Parameter jeweils innerhalb der Gruppen Hk min 24% (Tabelle 3a), Hk min 21% (Tabelle 3b) sowie bei den Frauen auch in der Gruppe Hk min 18% (Tabelle 3c). Die Ausnahme bildet der männliche Anteil der Gruppe Hk min 18% (Tabelle 3c). Hier limitiert bei 48,1% der Männer das Fibrinogen die ianh zuerst. Der Thrombozyten-Wert von 50/nl stellte in keinem Fall einen limitierenden Faktor dar. 29

32 30

33 31

34 32

35 4.3 Werte relevanter Hämodilutionsparameter bei Erreichen des ersten limitierenden Parameters In den Tabellen 4a-c sind die relevanten Hämodilutionsparameter bei Erreichen des ersten limitierenden Parameters zusammengefasst. In allen drei Gruppen (Hk min 24% (Tabelle 4a), Hk min 21% (Tabelle 4b) und Hk min 18% (Tabelle 4c)) findet sich mit Ausnahme des Hämatokrit-Wertes jeweils ein statistisch signifikanter geschlechtsspezifischer Unterschied. Die Anzahl der maximal möglich abzunehmenden ANH-Einheiten, die entnommenen Erythrozytenvolumina und möglichen Erythrozytenersparnisse sowie die maximal möglichen Blutverluste mit und ohne ianh sind bei den Männern deutlich höher als bei den Frauen dieser Studie. Anders verhält es sich bei den Thrombozyten- und Fibrinogen-Werten. Hier liegen die Werte der Frauen bei Erreichen des ersten limitierenden Parameters deutlich höher als bei den männlichen Probanden. 33

36 34

37 35

38 36

39 4.4 Maximale kumulierte Entnahmemengen an Erythrozyten im Vergleich zu den maximal möglichen kumulierten Erythrozytenersparnissen bis zum Erreichen des jeweiligen ersten limitierenden Parameters Die Tabellen 5a-c geben für die Gruppen Hk min 24% (Tabelle 5a), Hk min 21% (Tabelle 5b) und Hk min 18% (Tabelle 5c) an, wie hoch die maximal mögliche entnommene Erythrozytenmenge (eev) bei den weiblichen und männlichen Patienten ist, bis jeweils der erste limitierende Parameter erreicht wird. Die Spalten +RBC enthalten die Werte der jeweiligen maximal möglichen kumulierten Erythrozytenersparnisse. Die entnommenen Erythrozytenmengen unterscheiden sich in allen drei Hk min -Gruppen bis auf die letzten ein bis zwei entnommenen ANH-Einheiten, die noch gemeinsam möglich sind, geschlechtsspezifisch signifikant. Nach Abnahme der ersten ANH-Einheit unterscheidet sich in allen drei Hk min - Gruppen die entnommene Erythrozytenmenge geschlechtsspezifisch signifikant, jedoch nicht die Nettoerythrozytenersparnis. Die Tabellen veranschaulichen, dass es einen großen Unterschied zwischen Erythrozytenentnahmemengen und den tatsächlichen Nettoerythrozytenersparnissen gibt sowohl bei der weiblichen als auch bei der männlichen Patientengruppe. 37

40 38

41 39

42 40

43 4.5 Maximal möglicher Blutverlust mit intensivierter akuter normovolämer Hämodilution unter Berücksichtigung unterschiedlicher limitierender Parameter In den Tabellen 6a-c wird für die Gruppen Hk min 24% (Tabelle 6a), Hk min 21% (Tabelle 6b) und Hk min 18% (Tabelle 6c) der maximal mögliche kumulierte Blutverlust unter ianh dargestellt; zum einen, wenn der jeweils zuerst limitierende Parameter Hämatokrit (Hk min 24%, Hk min 21% und Hk min 18%), Fibrinogen und Thrombozyten zugrunde gelegt und erreicht wird ( Limit 1 ) und zum anderen, wenn generell der minimale Hämatokrit-Wert als limitierender Parameter gesetzt wird ( Limit 2 ). Die maximal möglichen Blutverluste der Gruppen Hk min 24%, Hk min 21% und Hk min 18% unter Berücksichtigung der zwei verschiedenen Limit-Gruppen unterscheiden sich für Männer und Frauen bis auf die letzten ein bis zwei abgenommenen ANH-Einheiten statistisch signifikant. Die Männer können im Vergleich zu den Frauen in allen drei Hk min -Gruppen höhere Blutverluste kompensieren. 41

44 42

45 43

46 44

47 4.6 Tabellarische Zusammenfassung In den Tabellen 7a-c wurden die wesentlichen Ergebnisse der Untersuchung zur Wirksamkeit (Erythrozytenersparnis) und Effektivität (maximaler Blutverlust) der ianh zusammengefasst. 45

48 46

49 47

50 48

51 5 Diskussion 5.1 Methodendiskussion Die Wirksamkeit der ANH ist seit ihrer Einführung in die klinische Praxis umstritten [22, 27, 39, 42, 65, 71, 79, 83]. Ein Teil der klinischen Studien zur ANH deuten auf einen positiven Effekt der Hämodilution hin [1-3, 5, 29, 35, 49, 50, 58, 62, 65]. Diese Studien lassen sich jedoch nur schlecht miteinander vergleichen, da es sich zum Teil um sehr kleine Patientengruppen handelt. Des Weiteren variiert die Anzahl der entnommenen ANH-Einheiten von ein bis zwei ANH-Einheiten, bis manchmal drei und selten vier ANH-Einheiten [23, 35, 49, 50, 58, 63, 83, 84]. Ferner weichen die Transfusionstrigger und die jeweiligen Retransfusions-Konzepte deutlich voneinander ab [8, 46, 71, 83]. In der Literatur finden sich bis heute keine klinischen Studien oder mathematischen Berechnungen, die die ANH auf geschlechtsspezifische Unterschiede bezüglich Effektivität und Wirksamkeit untersucht haben. In mehreren Studien wird die ANH mit anderen fremdblutsparenden Verfahren wie z.b. der kontrollierten Hypotension oder der MAT kombiniert, so dass der reine Nutzen der ANH nicht objektiv dargestellt werden kann [1, 5, 21, 51, 81]. Bryson et al. kamen in ihrer Metaanalyse 1998, welche die Frage einer Fremdbluteinsparung durch ANH klären sollte, zu folgendem Ergebnis. Ein wesentlicher fremdblutsparender Effekt konnte nicht nachgewiesen werden, wenn in den klinischen Studien in Kontroll- und ANH-Gruppe der Transfusionstrigger jeweils strikt eingehalten wurde [10]. Anhand von Originalpatientendaten wird in dieser Arbeit die Wirksamkeit und Effektivität der intensivierten ANH (ianh) als fremdblutsparende Maßnahme (FBSM) mittels mathematischer Modellberechnungen beurteilt und deren geschlechtsspezifische Unterschiede erstmalig herausgearbeitet. 49

52 Die Berechnung des maximal möglichen Blutverlustes basiert auf einem validierten mathematischen Modell, das bereits mehrfach zu Modellanalysen der ANH herangezogen wurde und auf der mathematischen Erstbeschreibung von Bourke und Smith gründet [7, 8, 26, 30, 71, 73-75]. Diese Autoren beschrieben primär den exponentiellen Abfall des Hämatokrit- Wertes bei einem isovoläm substituierten Blutverlust. Bereits 1980 wurde diese Gleichung anhand eines Tierexperimentes und an acht Patienten von Ward et al. überprüft und bestätigt [71]. Seitdem finden sich in der Literatur immer wieder unterschiedliche Modellberechnungen zur ANH, die deren Effektivität bewerten sollen [7, 16, 21, 26, 30, 35, 46, 71, 73-75, 84]. Das mathematische Modell das für diese Berechnungen verwendet wurde ist anhand von Original-ANH-Daten aus der Literatur validiert [71]. In den ersten Modellberechnungen zur ANH wurden die notwendigen Parameter frei gewählt, so dass das Patientenblutvolumen zwischen 2100 bis 5000 ml variierte und sich der Hämatokrit-Ausgangswert zwischen 40% bis 45% bewegte [46, 71, 73-75, 83, 84]. Dann folgten Berechnungen für den so genannten Standardpatienten. Das Körpergewicht wurde mit 70 kg und das geschätzte Eigenblutvolumen mit 70 ml/kg/kg (ca ml ohne Preloadgabe) angegeben [35, 71-75]. Diese Vorgehensweise hat den Vorteil, dass man unterschiedliche Modelle aufgrund der gleichen Ausgangssituation miteinander vergleichen kann. Jedoch wird auch bei diesem Verfahren die Individualität eines einzelnen Patienten, d.h. die unterschiedlichen Eigenblutvolumina, Hämatokrit- Ausgangswerte und geschlechtsspezifische Unterschiede nicht berücksichtigt. Aus diesem Grund werden zu Berechnungen der ianh keine frei gewählten oder geschätzten Parameter verwendet sondern, die Originalpatientendaten von 207 Patienten. Die Frage nach dem kritischen Hämatokrit-Wert, der als ein Transfusionskriterium von Erythrozytenkonzentraten steht, beschäftigt die Kliniker seit langem [8, 29, 45, 46, 62, 71, 83]. Klinische Studien und mathematische Berechnungen beziehen sich in der 50

53 Regel auf den Hämatokrit-Wert als Transfusionstrigger. Erythrozyten sind Sauerstoffträger und somit für das Sauerstoffangebot im Körper mitverantwortlich und eng mit der Frage nach dem kritischen Sauerstoffangebot verbunden. Die Hauptgefahr einer Anämie ist in der Gewebehypoxie aufgrund mangelnder kardiopulmonaler Kompensationsfähigkeit zu sehen [4, 5, 15, 17, 18, 28, 63]. Der Sauerstoffbedarf eines Patienten ist keine konstante Größe. In einer Metaanalyse fanden Segal et al. bei der Auswertung von 42 Studien, die zwischen 1972 und 2002 veröffentlicht wurden, heraus, dass die Transfusionstrigger bei der ANH bei einem Hämatokrit-Wert zwischen 17 und 30 Prozent lagen [34, 38, 42, 49, 50, 67, 85]. Um zu sehen, welche Auswirkungen die Diskrepanz dieser Werte auf die Wirksamkeit und Effektivität der ANH hat, werden bei den Berechnungen zur ianh als Transfusionstrigger klinisch nicht unübliche Hämatokrit-Werte (Hk min 24%, 21% und 18%) verwendet. Durch die ianh wird das Konzept der ANH optimiert, da die Abnahmen der ANH-Einheiten bei der ianh nicht nach zwei, drei oder maximal vier Einheiten beendet sind, sondern bis zum Erreichen des minimal zu akzeptierende Hämatokrit-Wertes fortgesetzt werden. So kann eine größere Menge an Erythrozyten im Vergleich zur ANH gesammelt werden, und es gehen weniger Erythrozyten während des Blutverlustes bis zur Retransfusion verloren. Bei isovoläm substituierten Blutverlusten, sei es im Rahmen einer Operation oder durch die Hämodilution, verliert der Körper nicht nur Erythrozyten und somit Sauerstoffträger, sondern auch andere korpuskuläre und plasmatische Bestandteile wie Thrombozyten und Fibrinogen, die einen wichtigen Bestandteil der Blutgerinnung darstellen [66, 70]. Aufgrund des Verlustes von Fibrinogen, Thrombozyten und anderen gerinnungsaktiven Substanzen sowie durch Volumenersatzmittel kann es zu Blutgerinnungsstörungen (Dilutionskoagulopathie) und weiteren unerwünschten Blutverlusten kommen [32, 33, 48, 80]. Die Thrombozytenanzahl sollte mindestens 50-80/nl betragen, um intra- 51

54 operative Blutungskomplikationen zu vermeiden [31-33, 77]. Deshalb wurde für die mathematischen Berechnungen der ianh ein minimal zu akzeptierender Thrombozyten-Wert von 50/nl festgelegt. Das in der Leber synthetisierte Fibrinogen ist das Hauptsubstrat der Koagulation und hat eine biologische Halbwertszeit von Stunden gegenüber den Thrombozyten mit 7-10 Tagen [12, 77]. Für operative Eingriffe reicht allgemein, je nach Größe der Wundfläche des Patienten, ein Fibrinogen-Wert zwischen mg/dl [12]. So haben wir den minimal zu akzeptierende Fibrinogen-Wert für die Berechnung der ianh mit 100 mg/dl festgelegt. Bei der Berechnung dieser limitierenden Parameter handelt es sich um eine rein quantitative Erfassung, da, wie oben beschrieben, auch Volumenersatzmittel einen Einfluss auf das Gerinnungssystem ausüben [32, 33]. Nach unserem Kenntnistand finden sich in der Literatur keine Berechnungen oder Aussagen zum Ausmaß der die ianh limitierenden Wirkung von Thrombozyten und Fibrinogen anhand von Originalpatientendaten. Diese sind, wie oben beschrieben, ein wichtiger Bestandteil des Gerinnungssystems und beeinflussen als solche das Ausmaß der ANH, insbesondere dann, wenn sehr niedrige Hämatokrit-Werte als Transfusionstrigger akzeptiert werden. Andererseits ist aber auch vorstellbar, dass bei niedrigen Ausgangswerten von Thrombozyten und Fibrinogen diese Parameter selber die ianh limitieren. Darüber hinaus sind infolge des niedrigeren Blutvolumens und initialem Hämatokrit-Wert bei Frauen geschlechtsspezifische Unterschiede zu erwarten. In der Literatur finden sich diverse mathematische Modellberechnungen zur ANH, die weder für die Anzahl der abzunehmenden ANH-Einheiten noch für die Retransfusion ein einheitliches Konzept aufweisen [8, 28, 42, 46, 47, 51, 71]. So kommt es intraoperativ bei einem Blutverlust unweigerlich auch zum Verlust von Erythrozyten, die noch hätten eingespart werden können. Bei klinischer Anwendung der ANH werden in der Regel lediglich ein bis zwei, manchmal drei und maximal vier ANH-Einheiten mit einem Volumen 52

55 von ml pro Patient entnommen, auch wenn zuvor festgelegte Transfusionstrigger (Hämatokrit-Werte) noch nicht erreicht wurden [19, 29, 47-49, 63, 71-75, 83]. Bei der ianh hingegen sollen so viele ANH-Einheiten (bis theoretisch 10 ANH-Einheiten) entnommen werden bis ein die ianh limitierender Parameter erreicht wird, und somit eine größtmögliche Menge an Erythrozyten, Fibrinogen und Thrombozyten präoperativ gesammelt werden kann. Dadurch steht intra- bzw. postoperativ eine größere Menge an Erythrozyten, Fibrinogen sowie Thrombozyten zur Retransfusion zur Verfügung und intraoperativ kommt es zu einem geringeren dilutionsbedingten Verlust der oben genannten Faktoren. Bei der klassischen, bisher klinisch üblichen ANH wird versucht, ml-blutverlust durch ml-anh-blut zu ersetzen, um die Isovolämie aufrechtzuhalten. Somit steigt aber der Hämatokrit-Wert unter der Retransfusion an, da der Hämatokrit-Wert in der ANH-Einheit größer ist als der Hämatokrit-Wert des Patienten. Das Retransfusionsmodell zur ianh unterscheidet sich von dem oben genannten klinisch üblichen Retransfusionskonzept insofern, als dass bei Erreichen des Retransfusionstriggers (erster limitierender Parameter) der Erythrozytenverlust durch "ANH-Erythrozyten" und der Volumenverlust zusätzlich zum ANH-Plasma durch ein kolloidales Volumenersatzmittel (VEM) ersetzt wird (siehe Abbildung 1). Der minimal zu akzeptierende Hämatokrit-Wert bleibt dabei konstant, so dass dadurch der maximal mögliche Blutverlust des Patienten noch weiter gesteigert werden kann. Mittels dieses Vorgehens wird die theoretisch maximal mögliche Effektivität der ANH erreicht. 53

56 5.2 Ergebnisdiskussion Patienten-Ausgangsdaten Mit Ausnahme des Alters gibt es bei allen anderen Ausgangswerten einen statistisch signifikanten geschlechtsspezifischen Unterschied (Tabelle 2). Wesentlich sind im Bezug auf die ianh das höhere Blutvolumen und der höhere Hämatokrit-Wert der Männer im Vergleich zu den Frauen sowie die höheren Fibrinogen- und Thrombozyten-Werte der Frauen im Vergleich zu den Männern. Im Vergleich zum geschätzten Blutvolumen des Standardpatienten von 5000 ml liegt das durchschnittliche Blutvolumen der Frauen um etwa 800 ml darunter und das der Männer um ca. 300 ml darüber. Diese Unterschiede zeigen, dass für derartige Detailanalysen Originalpatientendaten sinnvoll, und geschlechtspezifische Auswertungen unverzichtbar sind. Um die ANH wirksam nutzen zu können, wurde in der Literatur mehrfach ein Hämatokrit-Ausgangswert von 40% und ein minimal zu akzeptierender Hämatokrit-Wert von 20% angegeben [72, 74, 85]. Diese Voraussetzungen sind in dieser Studie bei der männlichen und weiblichen Gruppe gegeben. Alle Ausgangswerte befanden sich bei beiden Geschlechtern in der Spannweite der Normwerte [77] Limitierende Parameter Die mögliche Wirksamkeit der ianh beruht neben einem hohen Hämatokrit- Ausgangswert unter anderem auch auf einem niedrigen Transfusionstrigger. In klinischen Studien und mathematischen Modellberechnungen wird in der Regel ein bestimmter Hämatokrit- bzw. Hämoglobin-Wert als Transfusionstrigger festgelegt, wobei diese sich häufig unterscheiden [8, 29, 45, 46, 62, 71, 83]. Pape et al. legte als Transfusionstrigger für gesunde Patienten einen Hämatokrit-Wert zwischen 18% und 21% fest, für Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen lag er zwischen 27% und 30 % [63]. Habler 54