KONGRESS-NEWS. Hepatitis B im Fokus
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- Karsten Geiger
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1 Hepatitis B im Fokus KONGRESS-NEWS AASLD Kongress The Liver Meeting th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases November, 7 11, Boston, Massachusetts, USA Zusammenfassung von Kongresspublikationen zu folgenden Themenschwerpunkten: > Effektivität und Verträglichkeit > Resistenzanalysen > HCC-Risiko
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3 Inhaltsverzeichnis Effektivität und Verträglichkeit von TDF in verschiedenen Behandlungssituationen Marcellin P et al. Oral 229: Long-term treatment with Tenofovir Disoproxil Fumarate for Chronic Hepatitis B Infection is safe and well tolerated and associated with durable virologic response with no detectable resistance: 8 year results from two phase 3 trials 4 Yang YJ et al. Poster #1896: Tenofovir versus Entecavir in Antiviral-naive Chronic Hepatitis B patients: preliminary 48-week results 5 Lim YS et al. Oral 231: Tenofovir Disoproxil Fumarate alone or in combination with Entecavir in patients with Entecavir-resistant Chronic Hepatitis B 6 Cho HJ et al. Poster #1897: Tenofovir treatment in Chronic Hepatitis B Patients with suboptimal response to Adefovir with prior Lamivudine resistance 7 Gentile G et al. Poster #1683: Efficacy and safety of long term Tenofovir in high risk patients with Haematological Malignancies (HM) to prevent Hepatitis B Virus (HBV) reactivation after immunosuppressive therapies in real life 8 Buti M et al. Poster #1661: Tenofovir DF Prevents HBV reactivation in anti-hbc positive patients with hematologic malignancies treated with Rituximab: 12-months results of a randomized study (PREBLIN study) 9 Ha NB et al. Poster #1918: Similar renal function profile in Chronic Hepatitis B patients treated with Tenofovir vs. Entecavir monotherapy a multicenter matched case cohort study 1 Resistenzanalysen Chevaliez S et al. Oral 71: Primary resistance to HBV in a large population of treatment-naïve patients 11 Corsa A et al. Poster #177: No detectable resistance to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in HBeAg+ and HBeAg- Patients with Chronic Hepatitis B (CHB) after eight years of treatment 12 HCC-Risiko unter antiviraler Behandlung Lin D et al. Poster #1641: Antiviral therapy and the development of Hepatocellular Carcinoma in Chronic Hepatitis B patients with and without cirrhosis in a US population 13 Papatheodoridis G et al. Oral 233: Timing of Hepatocellular Carcinoma (HCC) development and predictability of a modified PAGE-B Risk Score in caucasian Chronic Hepatitis B (CHB) patients treated with Entecavir (ETV) or Tenofovir (TDF) 14 Kongress News AASLD 214 3
4 Effektivität und Verträglichkeit von TDF in verschiedenen Behandlungssituationen Long-term treatment with Tenofovir Disoproxil Fumarate for Chronic Hepatitis B Infection is safe and well tolerated and associated with durable virologic response with no detectable resistance: 8 year results from two phase 3 trials Marcellin P et al. Oral 229 Patienten mit chronischer Hepatitis B erhielten in zwei randomisierten Phase-III-Studien (Studie 12 HBeAgnegative Patienten, Studie 13 HBeAg-positive Patienten) entweder Tenofovir (TDF) oder Adefovir (ADV). Im Rahmen einer offenen Verlängerung erhielten nach 48 Wochen alle Patienten TDF. Bei einer persistierenden Virämie 69 IU/ml konnte nach Woche 72 zusätzlich Emtricitabin (FTC) gegeben werden. Nun liegen Daten zu einem Behandlungszeitraum von insgesamt acht Jahren vor. Von den ursprünglich 375 Patienten (Studie 12) bzw. 266 Patienten (Studie 13) wurden 266 bzw. 146 über den ganzen Zeitraum hinweg behandelt. In einer modifizierten Intention-to-treat-Analyse sprachen 75 % (Kollektiv Studie 12) bzw. 58 % (Kollektiv Studie 13) der Patienten weiterhin auf die Therapie an (Abb. 1). In dieser Analyse wurden ausscheidende Patientinnen und Patienten, bei denen FTC als Add-on eingesetzt wurde, als Non-responder gewertet. Die beobachteten Ansprechraten der noch zum Analysezeitpunkt mit TDF-behandelten Patienten betrugen 99,6 % und 98 %. Anteil Patienten (%) mit HBV-DNA < 69 IU/ml HBeAG- Patienten TDF-TDF ADV-TDF Wochen Anteil Patienten (%) mit HBV-DNA < 69 IU/ml HBeAG+ Patienten TDF-TDF ADV-TDF Wochen Abb. 1: Virologisches Ansprechen nach acht Jahren (modifizierte ITT-Analyse); TDF-TDF: durchgängige Therapie mit TDF, ADV-TDF: Umstellung nach einjähriger ADV-Therapie auf TDF; modifiziert nach Marcellin P et al. 4 Kongress News AASLD 214
5 HBeAg-Verlust und -Serokonversion wurden in der ITT-Analyse bei 32 % bzw. 21 % der Patienten nachgewiesen (beobachtete Raten 47 % und 31 %), HBsAg-Verlust und -Serokonversion bei 12,9 % bzw. 1,3 % der HBeAg-positiven Patienten (Kaplan-Meier-Schätzung). Unerwünschte Ereignisse, die zum Behandlungsabbruch führten, ereigneten sich insgesamt bei 2,2 % der Patienten in der offenen Studienphase (Jahr 1 bis Jahr 8). Schwere unerwünschte Ereignisse traten bei 1,2 % der Patienten auf, Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen mit Bezug zur Therapie bei 1, %. Ein hepatozelluläres Karzinom entwickelten 2,2 % der Patienten, 2,1 % verstarben. Bei 3,4 % der Patienten wurde die Dosis aufgrund renaler Ereignisse reduziert oder die Therapie ausgesetzt oder abgebrochen. Die Knochendichte wurde ab dem fünften Behandlungsjahr begonnen zu messen, ein klinisch relevanter Knochendichteverlust zeigte sich zu Jahr 8 dabei nicht. Zusammenfassung: TDF erhielt über einen Behandlungszeitraum von 8 Jahren die virologische Suppression aufrecht erhielt und es traten nach wie vor keine Anzeichen einer TDF-Resistenz auf. Dabei wurde die Behandlung gut vertragen. Renale Ereignisse waren mit < 2,5 % selten, ein klinische relevanter Knochendichteverlust zeigte sich über eine vierjährige Nachbeobachtung hinweg nicht. Tenofovir versus Entecavir in antiviral-naïve Chronic Hepatitis B patients: preliminary 48-week results Yang YJ et al. Poster #1896 Tenofovir (TDF) und Entecavir (ETV) gelten als potenteste Virostatika zur Behandlung der chronischen Hepatitis B und werden in aktuellen Leitlinien als Initialtherapie empfohlen. Bislang gab es jedoch keinen direkten Vergleich der beiden Wirkstoffe. Nun wurden TDF und ETV in einer retrospektiven, nicht randomisierten Studie bei therapienaiven Patienten verglichen. Eingeschlossen wurden HBV-Patienten ohne und mit Zirrhose, die TDF oder ETV erhielten. Einschlusskriterien waren eine Leberfunktion gemäß Child Pugh Klasse A, eine Behandlungsdauer von mindestens 48 Wochen, HBV-DNA-Spiegel von mindestens 2. IU/ml zu Behandlungsbeginn sowie eine Therapieadhärenzrate von mindestens 95 %. Nicht aufgenommen wurden Patienten mit einer HCV-oder HIV-Koinfektion, einer Lebertransplantation oder einem hepatozellulärem Karzinom in der Vorgeschichte. Gentoypische Resistenzanalysen wurden bei Patienten vorgenommen, die einen virologischen Durchbruch hatten. Er war definiert als ein Anstieg der HBV-DNA-Spiegel um mehr als eine Log-Stufe gegenüber dem niedrigsten Wert unter der Therapie. HBV-DNA unterhalb der Nachweisgrenze Woche 48 p = n.s. Anteil Patienten (%) 1 p <,1 89,7 8 78,9 6 5, ,2 ALT-Normalisierung Woche 48 p = n.s. p = n.s. 83,9 83,9 82,8 81, Anteil Patienten (%) HBeAG-Serokonversion oder -Verlust, Woche ,8 Entecavir Tenofovir p = n.s. 19,3 HBeAg-positiv HBeAg-negativ HBeAg-positiv HBeAg-negativ HBeAg-positiv Abb. 2: TDF versus ETV bei 99 bzw Patienten mit chronischer Hepatitis B, Ergebnisse nach 48 Behandlungswochen n.s. = nicht signifikant; modifiziert nach Yang YJ et al. Kongress News AASLD 214 5
6 In die Auswertung gingen die Daten von 99 TDF-behandelten und ETV-behandelten Patienten ein. Es zeigte sich, dass signifikant mehr HBeAg-positive Patienten unter TDF nach 24 und 48 Wochen HBV-DNA-Spiegel unter der Nachweisgrenze erreichten (52,7 % versus 21,2 % bzw. 78,9 % vs. 5,6 %, p jeweils <,1). Bei allen anderen Endpunkten sowie bei HBeAg-negativen Patienten insgesamt unterschieden sich die Ergebnisse nicht signifikant voneinander (Abb. 2, siehe Seite 5). Zusammenfassung: Die Autoren folgern, dass TDF im Vergleich zu ETV trotz ähnlicher antiviraler Aktivität bei HBeAg-positiven Patienten in Bezug auf das virologische Ansprechen nach 48 Wochen überlegen sein könnte. Allerdings seien weitere Daten notwendig, um zu klären, ob die rasche Virussuppresion dieser Medikamente die Viruselimination beeinflusst, und um die vorliegenden Ergebnisse zu bestätigen. Tenofovir Disoproxil Fumarate alone or in combination with Entecavir in patients with Entecavir-Resistant Chronic Hepatitis B Lim YS et al. Oral 231 Etwa 1,2 % der nicht vorbehandelten Patienten entwickeln nach fünfjähriger Behandlung mit Entecavir (ETV) eine Resistenz. In-vitro-Studien legen nahe, dass Tenofovir (TDF) dann wirksam ist. Unklar ist allerdings, ob in diesen Fällen eine TDF-Monotherapie oder eine Kombination von TDF mit ETV effektiver ist. Daher wurden beide Regime bei Patienten mit chronischer Hepatitis B und genotypischer Resistenz gegenüber ETV sowie einem suboptimalen Ansprechen auf ETV verglichen. Patienten konnten eingeschlossen werden, wenn sie zwischen 16 und 75 Jahre alt waren, einen HBV-DNA-Serumspiegel von mindestens 6 IU/ml unter der vorherigen Behandlung aufwiesen und eine ETV-Resistenzmutation (rtt184a/c/f/g/i/l/s, rts22g oder rtm25l/v) hatten. Ausgeschlossen waren unter anderem Patienten mit Resistenzmutationen gegenüber Adefovir (ADV) oder einer früheren Behandlung mit TDF. Primärer Endpunkt war ein vollständiges virologisches Ansprechen mit einer HBV-DNA < 15 IU/ml nach 48 Behandlungswochen. Jeweils 45 Patienten erhielten randomisiert entweder eine TDF-Monotherapie oder TDF kombiniert mit ETV. Die Patienten waren mehrheitlich männlich (75,6 %), 23,3 % hatten eine Zirrhose, 88,9 % waren HBeAg-positiv, die HBV-DNA-Serumspiegel betrugen median 4,2 log 1 IU/ml. Sämtliche Patienten hatten Vorbehandlungen über einen medianen Zeitraum von 78 Monaten erhalten, zwei Drittel mit drei oder vier direkt antiviral wirksamen Agenzien (Lamivudin, ETV, ADV, Telbuvidin). 89 Patienten vollendeten die vorgesehene Behandlungsdauer von 48 Wochen, ein Patient im Monotherapie-Arm entzog nach zwei Wochen sein Einverständnis zur Studienteilnahme. Nach 48 Wochen erreichten 71 % (TDF) bzw. 73 % (TDF plus ETV) der Patienten ein vollständiges virologisches Ansprechen (p >,99; Abb. 3). Auch der mediane Abfall der HBV-DNA-Serumspiegel unterschied sich mit -3,65 bzw. -3,74 log 1 IU/ml nicht signifikant zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Das Gleiche galt für die Kollektive mit hoher Viruslast zu Studienbeginn und mit vorheriger ADV-Behandlung. Und schließlich fanden sich auch bei biochemischen und serologischen Parametern und bei der Verträglichkeit keine signifikanten Unterschiede. Beide Regime wurden gut toleriert, ein Anstieg des Kreatinins oder eine Abnahme der Knochendichte wurden nicht beobachtet. Prädiktoren für ein schlechteres Ansprechen insgesamt waren die HBV-DNA-Spiegel und eine Vorbehandlung mit ADV. Ein viraler Durchbruch, definiert als ein Anstieg der HBV-DNA-Spiegel um mindestens 1 log 1 IU/ml vom Nadir bei zwei aufeinander folgenden Messungen ereignete sich bei einem Patienten unter der TDF-Monotherapie in Verbindung mit mangelhafter Therapietreue. Die Zahl der Patienten mit Resistenzmutationen war zum Studienende von 9 auf 3 im TDF-Monotherapiearm und 2 im Kombinationsarm gesunken. 6 Kongress News AASLD 214
7 Anteil Patienten (%) mit virologischem Ansprechen (HBV-DNA < 15 IU/ml) TDF und TDF+ETV bei Patienten mit ETV-resistenten Hepatitis-B-Viren p >,99 zu Woche % 71 % TDF TDF+ETV Studienwoche Abb. 3: modifiziert nach Lim YS et al. Zusammenfassung: In den beiden Behandlungsgruppen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf den Anteil der Patienten mit virologischem Ansprechen und der HBV-Reduktion im Serum. Virologische Durchbrüche waren äußerst selten, die meisten vorbestehenden Resistenzmutationen wurden im Behandlungsverlauf eliminiert. Zusätzliche Resistenzmutationen wurden nicht beobachtet. Beide Behandlungsregime wurden gut toleriert. Ein signifikanter Anstieg des Kreatinins, bzw. eine signifikante Abnahme der Knochenmineraldichte wurden nicht beobachtet. Die Autoren schlussfolgern, dass die TDF-Monotherapie eine sinnvolle Option bei Patienten mit ETV-resistenter chronischer HBV-Infektion darstellt. Die Autoren schlussfolgern, dass die TDF-Monotherapie eine sinnvolle Option bei Patienten mit ETV-resistenter chronischer HBV-Infektion darstellt. Tenofovir treatment in Chronic Hepatitis B patients with suboptimal response to Adefovir with prior Lamivudine resistance Cho HJ et al. Poster #1897 Wenn Patienten auf Adefovir (ADV) nicht adäquat ansprechen, kann Tenofovir (TDF) alleine oder in Kombination mit einem Nukleosidanalogon (NA) als Rescue-Medikation verwendet werden. Nun wurden diese Regime bei Patienten mit einer vorherigen Lamivudin(LAM)-Resistenz und suboptimalem virologischem Ansprechen auf ADV geprüft. Eingeschlossen waren 125 Patienten, die wegen einer LAM-Resistenz mindestens sechs Monate lang ADV erhalten hatten und wegen eines suboptimalen Ansprechens TDF alleine (14,4 %) oder in Kombination mit einem NA (85,6 %) erhielten. Für die Auswertung galten folgende Definitionen: vollständiges virologisches Ansprechen: HBV-DNA unterhalb der Nachweisgrenze von 2 IU/ml zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Therapie teilweises virologisches Ansprechen: Rückgang der HBV-DNA-Spiegel um > 1 log 1 IU/ml bei nachweisbarer HBV-DNA nach mindestens sechsmonatiger Therapie bei therapietreuen Patienten primäres Nichtansprechen: Rückgang der HBV-DNA-Spiegel um < 1 log 1 IU/ml nach dreimonatiger Therapie Die Raten für ein vollständiges virologisches Ansprechen waren unter der TDF-Mono- und der Kombinationstherapie nach 12, 24 und 48 Wochen nicht signifikant unterschiedlich und lagen zuletzt bei über 8 % (Abb. 4, siehe Seite 8). Zudem war TDF auch bei Patienten mit ADV-Resistenz wirksam sowie bei solchen, die zuvor nur suboptimal oder gar nicht auf ADV angesprochen hatten. In den beiden zuletzt genannten Kollektiven sprachen ebenfalls mindestens 8 % vollständig virologisch an. 8,7 % im Gesamtkollektiv erreichten nach 48 Wochen einen HBeAg-Verlust, von sieben Patienten mit erhöhten ALT-Spiegeln (> zweifache Obergrenze des Normalbereichs) zu Beginn der TDF-Therapie, hatten zuletzt fünf normale Werte. Kongress News AASLD 214 7
8 Anteil Patienten (%) mit HBV-DNA < 2 IU/ml) p =,94 p =,255 p =,75 85,9 81,8 66,7 55,5 41,1 22,2 TDF TDF+NA 12 Wochen TDF N = 4/18 TDF+NA N = 44/17 24 Wochen 48 Wochen N =1/18 N = 68/12 N = 9/11 N = 55/64 Abb. 4: Antivirale Aktivität von TDF und TDF plus Nukleosidanaloga (NA) bei Patienten mit LAM-Resistenz und suboptimalem Ansprechen auf ADV; modifiziert nach Cho HJ et al. Zusammenfassung: Die Autoren schlussfolgern, dass eine TDF-Monotherapie bei Patienten mit sub-optimalem Ansprechen auf ADV ebenso wirksam ist, wie eine Kombination aus TDF und einem Nukleosidanalogon. Die TDF-Therapien waren auch bei Patienten mit ADV-Resistenz effektiv und zeigten bei Patienten, die ADV wegen primärem Nichtansprechen bzw. nur partiellem virologischem Ansprechen auf LAM erhielten, ähnliche Wirksamkeit. Efficacy and safety of long term Tenofovir in high risk patients with Haematological Malignancies (HM) to prevent Hepatitis B Virus (HBV) reactivation after immunosuppressive therapies in real life Gentile G et al. Poster #1683 Wenn Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen eine Chemo- oder Immuntherapie oder eine Stammzelltransplantation erhalten, kann eine vorbestehende HBV-Infektion reaktiviert werden. Zur Prophylaxe wurde bei HBsAg-positiven Patienten bislang Lamivudin (LAM) empfohlen. Tenofovir (TDF) hat jedoch eine höhere antivirale Potenz als LAM und keine myelosuppressiven Effekte. Darüber hinaus zeichnet es sich durch eine hohe Resistenzbarriere sowie ein günstiges renales Verträglichkeitsprofil aus. In einer prospektiven Beobachtungsstudie wurden daher Wirksamkeit und Sicherheit von TDF bei HBsAg-positiven Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen untersucht und die Ergebnisse mit jenen einer früheren, LAM-behandelten Kohorte verglichen. Während und nach der immunsuppressiven Therapie wurden die Serumspiegel von HBV-DNA und HBV-Markern im dreimonatigen Abstand gemessen. Eine HBV-Reaktivierung war definiert als ein Anstieg der HBV-Replikation um mindestens 2 log-stufen gegenüber dem Ausgangswert oder neu auftretende HBV-DNA-Spiegel 1 IU/ml. In der Sicherheitsanalyse wurden Dosisanpassungen und die renale Verträglichkeit berücksichtigt. In die Auswertung gingen die Daten von 25 TDF-behandelten und 13 LAM-behandelten Patienten ein. Die Patienten der TDF-Gruppe litten an Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), Chronisch Lymphatischer Leukämie (CLL), Multiplem Myelom (MM), Akuter Lymphatischer Leukämie (ALL) oder sie hatten eine hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten (HSCT), die Behandlung bestand aus Rituximab plus einer Chemotherapie, der HSCT, einer Rituximab-Erhaltungstherapie sowie aus Alemtuzumab. LAM-behandelte Patienten hatten alle ein NHL und erhielten dieselben Regime außer Alemtuzumab. 8 Kongress News AASLD 214
9 Die mediane Dauer der Prophylaxe betrug in der TDF-Gruppe 24 Monate (davon 18 Monate nach Ende der Chemotherapie), in der LAM-Gruppe 32 Monate (davon 16 Monate nach Ende der Chemotherapie). In der TDF- Gruppe war während und nach der Therapie keine HBV-Reaktivierung aufgetreten, in der LAM-Gruppe wurde bei 4 Patienten eine Reaktivierung unter der Therapie beobachtet, bei einem weiteren Patienten nach Beendigung der Prophylaxe (p =,3). Eine TDF-Resistenzmutation wurde bei keinem der 25 Patienten beobachtet, eine LAM- Resistenzmutation bei zwei von fünf Patienten nachgewiesen. Bei zwei Patienten wurde die TDF-Dosis aufgrund einer Reduktion der geschätzten glomerulären Filtrationsrate auf 45 bzw. 52 ml/min angepasst. Eine Hypophosphatämie und nichtrenale Nebenwirkungen mit Bezug zur Therapie waren nicht aufgetreten. Zusammenfassung: Die Autoren schließen daraus, dass TDF in dieser prospektiven Beobachtungsstudie zur Prophylaxe einer HBV-Reaktivierung bei Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen wirksam, sicher und potenter als LAM war. Tenofovir DF prevents HBV reactivation in anti-hbc positive patients with hematologic malignancies treated with Rituximab: 12-Months results of a randomized study (PREBLIN study) Buti M et al. Poster #1661 Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen und durchgemachter oder inaktiver HBV-Infektion haben vermutlich ein höheres Risiko für eine HBV-Reaktivierung als Patienten mit anderen malignen Erkrankungen. Ein Grund dafür dürfte insbesondere das Ausmaß der benötigten Immunsuppression sein. So kann die Gabe von Rituximab allein oder in Kombination mit Chemotherapeutika oder Steroiden zu einem raschen Anstieg der viralen Replikation führen. Die potenziellen klinischen Konsequenzen reichen von einer selbstlimitierenden asymptomatischen Hepatitis über eine schwere Hepatitis bis zu Leberversagen und Tod. Daher wurde die Wirksamkeit einer Prophylaxe mit Tenofovir (TDF) in einer randomisierten, offenen Parallelgruppen-Studie untersucht. Bislang wurden 62 HBsAg-negative, Anti-HBc-positive Patienten aus 17 spanischen Zentren eingeschlossen, die für eine Behandlung mit Rituximab vorgesehen waren. Patienten mit nicht nachweisbarer HBV-DNA zum Studienbeginn erhielten randomisiert entweder TDF (3 mg/tag, n = 3) oder wurden nur beobachtet (n = 28). Patienten mit nachweisbarer HBV-DNA (n = 4) wurden nicht randomisiert und erhielten ebenfalls TDF. Die geplante Dauer der noch laufenden Studie beträgt 18 Monate. In dieser Zeit werden zweimonatlich HBV-Marker einschließlich HBV-DNA und HBsAg gemessen. Eine HBV-Reaktivierung ist definiert als der Nachweis von HBsAg und/oder ein Anstieg der HBV-DNA um 1 log 1 U/ml gegenüber dem Ausgangswert. In der vorliegenden Arbeit werden die Zwischenergebnisse nach 12 Monaten präsentiert. 5 Anteil Patienten (%) mit HBV-Reaktivierung TDF-Gruppe n = 18 n.s. (p =,152) 16,7 2 Beobachtungsgruppe n = 12 Abb. 5: Patienten mit HBV-Reaktivierung in allen Gruppen (n = 3); modifiziert nach Buti M et al. Kongress News AASLD 214 9
10 Diese Zwischenauswertung zeigt, dass eine Prophylaxe der HBV-Reaktivierung mit TDF auch bei HBV-DNA und HBsAg-negativen Patienten unter Immunsuppression sinnvoll sein kann. In die Auswertung gingen die Daten von 3 Patienten ein, 15 waren in der randomisierten TDF-Gruppe, 3 in der nicht randomisierten TDF-Gruppe und 12 in der randomisierten Beobachtungsgruppe. Die meisten hatten ein Non-Hodgkin-Lymphom (8 %) oder eine chronisch lymphatische Leukämie (16,7 %). 6 % waren Männer, das Altersspektrum der Patienten reichte von 3 bis 86 Jahre (median 72 Jahre). Innerhalb des Beobachtungszeitraums von 12 Monaten kam es in der Beobachtungsgruppe nach vier Monaten bei einer 86-jährigen Frau und einem 85-jährigen Mann zu einer HBV-Reaktivierung ohne HBsAg-Serokonversion. Beide konnten mit TDF erfolgreich behandelt werden und hatten zum Monat 6 keine nachweisbaren HBV-DNA-Spiegel mehr. In den TDF- Gruppen waren keine Reaktivierungen aufgetreten (Abb. 5, siehe Seite 9). Nieren- und Leberfunktion unterschieden sich in den Behandlungs- und in der Beobachtungsgrupp e nicht signifikant voneinander. Similar renal function profile in Chronic Hepatitis B patients treated with Tenofovir vs. Entecavir monotherapy a multicenter matched case cohort study Ha NB et al. Poster #1918 TDF gilt aufgrund seiner antiviralen Potenz und seiner hohen Resistenzbarriere als Option der ersten Wahl in der Behandlung der chronischen Hepatitis B. In Studien wurde jedoch wiederholt von Nierenfunktionsstörungen unter der Behandlung mit TDF berichtet. Die Aussagekraft dieser Studien in Bezug auf die renale Sicherheit von TDF ist jedoch limitiert, da teils sehr kleine Kollektive untersucht wurden, TDF gemeinsam mit anderen antiviralen Wirkstoffen verabreicht wurde und Patienten mit bestehenden Nierenfunktionsstörungen oder einem hohen Risiko für neu auftretende Nierenfunktionsstörungen behandelt wurden. Daher wurde die renale Sicherheit von TDF in einer Fall-Kontroll-Studie untersucht. Eingeschlossen waren 13 therapienaive Patienten mit chronischer Hepatitis B und einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate egfr von mindestens 5 ml/min, die täglich 3 mg TDF erhielten. Ihnen wurden 13 Kontrollen gegenübergestellt, die ADV- und TDF-naiv waren und,5 oder 1 mg ETV pro Tag erhielten. Fälle und Kontrollen waren hinsichtlich Alter (± 1 Jahre), Geschlecht und initialen Nierenfunktionsgruppen abgeglichen (nicht eingeschränkt: egfr 8 ml/min, leicht eingeschränkt: egfr 5 ml/min und < 8 ml/min). Anteil Patienten (%) mit virologischem Ansprechen (HBV-DNA < 15 IU/ml) 1,,8,6,4,2 TDF Kontrollen p =, Monate Abb. 6: Kumulative Inzidenz für die Einstufung von Patienten in eine schlechtere Nierenfunktionsgruppe; modifiziert nach Ha NB et al. 1 Kongress News AASLD 214
11 TDF-behandelte Patienten wurden im Verlauf nicht häufiger als die Kontrollen in eine schlechtere Nierenfunktionsgruppe eingestuft. Schlechtere Einstufungen ereigneten sich in der TDF-Kohorte und in der Kontrollkohorte mit einer Inzidenz von 7,4 bzw. 11,5 Fällen pro 1 Patientenjahre. Auch verschlechterte sich die Nierenfunktion (gemessen als egfr-rückgang um 2 %) unter TDF nicht häufiger. Die kumulative Inzidenz für eine Verschlechterung der Nierenfunktion war in beiden Kohorten ähnlich (Abb. 6). Zusammenfassung: Weitere Analysen bestätigen, dass die TDF-Behandlung kein unabhängiger Prädiktor für eine Verschlechterung der Nierenfunktion war, wohl aber höheres Alter (HR = 1,13; KI = 1,1 1,2) und eine eingeschränkte Nierenfunktion zum Studienbeginn (HR = 1,8; KI = 1,8 66,4). Die Autoren empfehlen, die Nierenfunktion unter einer TDF- oder ETV-Behandlung zu überwachen, insbesondere wenn Patienten älter sind oder bereits eine eingeschränkte Nierenfunktion haben. Resistenzanalysen Primary resistance to HBV in a large population of treatment-naïve patients Chevaliez S et al. Oral 71 Die Behandlung der chronischen Hepatitis B mit Nukleos(t)idanaloga (NA) erfolgt prinzipiell zeitlich unbegrenzt oder bis zum Erreichen Leitlinien-konformer Stoppregeln. Allerdings treten unter der Behandlung mit manchen NA bereits frühzeitig Resistenzen auf. Die Prävalenz unter Lamivudin (LAM) beträgt schon im ersten Jahr 24 % und steigert sich bis zum fünften Jahr auf 7 % (Abb. 7). Niedrigere, aber immer noch relevante Resistenzraten werden unter Adefovir (ADV) und Telbivudin (LdT) beobachtet. In einer großen Kohorte therapienaiver Patienten wurde nun untersucht, wie prävalent primäre Resistenzen gegenüber NA sind. 8 Kumulative Inzidenzrate (%) ,2,5 1, 2 LAM ADV LdT ETV TDF Jahr 1 Jahr 2 Jahr 3 Jahr 4 Jahr 5 Jahr 6 LAM: Lamivudin, ADV: Adefovir, LdT: Telbivudin, ETV: Entecavir, TDF: Tenofovir Abb. 7: HBV-Resistenz gegenüber Nukleos(t)idanaloga in Abhängigkeit von der Behandlungsdauer; nach [EASL CPG., J Hepatol 212; 57(2): ; Kitrinos et al., Hepatology 214; 59(2): ]; modifiziert nach Chevaliez S et al. Kongress News AASLD
12 Eingeschlossen waren 238 Patienten der Genotypen A (35 %), B (4 %), C (7 %), D (34 %), E (18 %) und G (,4 %). 85 % waren HBeAg-negativ, 58 % hatten HBV-DNA-Spiegel von mindestens 2. IU/ml, 1 % waren Zirrhotiker. HBV-DNA aus den Patientenseren wurde mittels PCR amplifiziert und die Domäne für die Reverse Transkriptase mit einem hochsensitiven Verfahren (UDPS, ultra-deep pyrosequencing) sequenziert. Zusammenfassung: Aminosäuresubstitutionen, die mit einer Resistenz einhergehen, fanden sich bei 14,3 % der Isolate. Nach Ansicht der Autoren wäre die Prävalenz noch höher, würde man empfindlichere Nachweisverfahren verwenden. Weiter erklärt dieses Ergebnis die hohe Inzidenz viraler Durchbrüche unter der Therapie mit NA, die eine niedrige Resistenzbarriere haben. Die Autoren empfehlen daher, als First-Line-Therapie ausschließlich NA mit hoher Resistenzbarriere wie TDF oder ETV zu verwenden. No detectable resistance to Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) in HBeAg+ and HBeAg- patients with Chronic Hepatitis B (CHB) after eight years of treatment Corsa A et al. Poster #177 Patienten mit chronischer Hepatitis B erhielten in zwei randomisierten Phase-III-Studien (Studie 12 HBeAgnegative Patienten, Studie 13 HBeAg-positive Patienten) entweder Tenofovir (TDF) oder Adefovir (ADV). Im Rahmen einer offenen Verlängerung erhielten nach 48 Wochen alle Patienten TDF. Bei einer persistierenden Virämie 69 IU/ml konnte nach Woche 72 zusätzlich Emtricitabin (FTC) gegeben werden. Nun liegen Daten zu einem Behandlungszeitraum von insgesamt acht Jahren vor. Ziel der Arbeit war es, die Resistenzsituation unter der Behandlung mit TDF zu analysieren. Patienten wurden für eine Genotypisierung herangezogen, wenn eine der folgenden Situationen auf sie zutraf: virologischer Durchbruch: HBV-DNA 4 Kopien/ml oder ein Anstieg 1, log 1 vom Nadir sowie eine Bestätigung bei einer zweiten Messung vorübergehende Virämie ( Blip ): HBV-DNA 4 Kopien/ml oder ein Anstieg 1, log 1 vom Nadir bei einer Messung anhaltende Virämie Insgesamt wurden 9 Patienten mit 165 Analysen (manche Patienten zu mehr als einem Zeitpunkt) in die Resistenzbestimmungen eingeschlossen. Es zeigte sich, dass sich die Anlässe für eine Genotypisierung mit zunehmender Behandlungsdauer von der Virämie hin zu Blips und Durchbrüchen verschoben und insgesamt immer weniger Patienten genotypisiert wurden (Abb. 8). Patienten mit Genotypisierung Grund für die Genotypisierung 15 1 Durchbruch Blip Virämie Anteil Patienten (%) Anteil Patienten (%) Jahr Jahr ADV-behandelte Patienten im 1. Jahr nicht berücksichtigt Abb. 8: Anzahl genotypisierter Patienten nach Behandlungsjahren und der Grund für die Genotypisierung (Zahlen über den Säulen geben die Zahl der genotypisierten Patienten wieder); modifiziert nach Corsa A et al. 12 Kongress News AASLD 214
13 Während der achtjährigen Beobachtung traten 41 virologische Durchbrüche auf. 29 (7 %) waren auf eine mangelhafte Therapieadhärenz zurückzuführen, keiner auf eine Resistenz. 39 Patienten hatten die Gelegenheit einer Virussuppression durch Fortführung der TDF-Therapie. Davon erreichten 23 HBV-DNA-Spiegel < 4 Kopien/ml, von den verbleibenden 16 Patienten brachen 13 die Therapie ab. 35 % der genotypisierten Patienten wiesen Veränderungen im Bereich für die Polymerase/Reverse Transkriptase auf, eine Akkumulation wurde dabei jedoch weder in konservierten noch in polymorphen Abschnitten festgestellt. Zusammenfassung: Die Autoren folgern, dass der Anteil der Patienten, die genotypisiert wurden umso mehr abnahm, je länger die Behandlung mit TDF dauerte. Zudem fand eine Verlagerung von Virämien zu vorübergehenden virologischen Blips statt. Virologische Durchbrüche waren üblicherweise mit einer Nichtadhärenz gegenüber TDF assoziiert, die HBV-DNA ließ sich durch eine Wiederaufnahme der Behandlung erfolgreich resupprimieren. Virologische Blips waren mit einer Resuppression assoziiert. Austausche in konservierten Abschnitten gingen nicht mit einer phänotypischen Resistenz einher. Auch nach achtjähriger Therapie gibt es keinen Hinweis auf eine Resistenz gegenüber TDF. HCC-Risiko unter antiviraler Behandlung Antiviral therapy and the development of Hepatocellular Carcinoma in Chronic Hepatitis B patients with and without cirrhosis in a US population Lin D et al. Poster #1641 Die antivirale Therapie bei Patienten mit chronischer Hepatitis B zielt unter anderem darauf ab, das Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) zu senken. Für Patienten mit Zirrhosen wurden entsprechende Effekte in Studien nachgewiesen, dagegen gibt es für Nichtzirrhotiker nur wenige oder zweideutige Daten. Daher wurde in einer retrospektiven Kohortenstudie der Effekt einer antiviralen Therapie auf die HCC-Entwicklung bei Zirrhotikern und Nichtzirrhotikern untersucht. Nichtzirrhotische Patienten Zirrhotische Patienten Anteil der Patienten, die ein HCC entwickeln,25,2,15,1,5 1, Unbehandelt Unbehandelt,75 Behandelt Behandelt,5 p =,4,25 p =, Patienten Nachbeobachtungszeit (Jahre) Patienten Nachbeobachtungszeit (Jahre) Unbehandelt Behandelt Unbehandelt Behandelt Abb. 9: HCC-Inzidenz in Abhängigkeit vom Zirrhose- und Behandlungsstatus, modifiziert nach Lin D et al. Kongress News AASLD
14 In die Analyse gingen die Daten von 3.22 Patienten darunter 29 mit Zirrhose aus vier Zentren um San Francisco (USA) ein. 91 % waren asiatischer Abstammung, 59 % waren Männer. Die Behandlung erfolgte mit Interferon, direkt antiviralen Agenzien (Entecavir ETV 43 %, Tenofovir TDF 2 %, Adefovir ADV 2 %, Lamivudin LAM 15 %) und Kombinationen, von den nichtzirrhotischen Patienten wurden 62 % nicht behandelt. Innerhalb der medianen Beobachtungsdauer von 49 Monaten traten 12 Fälle eines HCC auf (3,2 %), die meisten davon in der Kohorte mit Zirrhotikern (76,5 %). Die mediane Dauer der Virussuppression betrug 26 Monate und war bei Nichtzirrhotikern und Zirrhotikern nicht signifikant unterschiedlich (p =,53). Eine Behandlung reduzierte in beiden Kohorten das HCC-Risiko (Nichtzirrhotiker HR,26, 95 % KI:,7,96; Zirrhotiker HR,49, 95 % KI:,24,97) (Abb. 9, siehe Seite 13). In der multivariaten Analyse gingen insbesondere Zirrhose-Status, daneben auch Alter über 49 Jahre und männliches Geschlecht mit einem erhöhten Risiko einher. HBeAg-Status, ALT-Spiegel und HBV-DNA-Spiegel spielten dagegen keine Rolle. Zusammenfassung: Die Autoren schließen, dass eine antivirale Therapie in dieser großen, multizentrischen US-Studie ein starker und signifikanter unabhängiger Prädiktor für ein reduziertes HCC-Risiko war. Dies galt sowohl für zirrhotische als auch für nichtzirrhotische Patienten und war unabhängig von HBeAg-Status, ALT- und HBV-DNA-Spiegeln. Timing of Hepatocellular Carcinoma (HCC) development and predictability of a modified PAGE-B Risk Score in caucasian Chronic Hepatitis B (CHB) Patients Treated with Entecavir (ETV) or Tenofovir (TDF) Papatheodoridis G et al. Oral 233 Auch unter einer antiviralen Behandlung kann es bei Patienten mit chronischer Hepatitis B zu einem hepatozellulären Karzinom (HCC) kommen. Bisher validierte bzw. verwendete Scores, die das Risiko für ein HCC bei Patienten asiatischer Abstammung vorhersagen, sind bei Kaukasiern weniger geeignet. Die Autoren schlagen daher einen neuen Score vor, der auf der Thrombozytenzahl, dem Alter und dem Geschlecht beruht (PAGE-B). In einer laufenden Kohortenstudie mit Hepatitis-B-Patienten unter Tenofovir (TDF) oder Entecavir (ETV)-Behandlung wurde ermittelt, mit welcher Häufigkeit HCC im zeitlichen Verlauf auftreten und inwieweit ein modifizierter Score (mpage-b) zur Risikoabschätzung geeignet ist. Der Unterschied zum ursprünglichen Score besteht in anderen Cut-off-Werten für die Thrombozytenzahl (Abb. 1): Alter (Jahre) Geschlecht Thrombozyten (/mm 3 ) modif. PAGE-B Thrombozyten (/mm 3 ) orig. PAGE-B 16 29: -4 Weiblich: 15.: 2.: 3 39: -2 Männlich: : : : < 1.: 6 < 1.: : : 4 7: 6 Abb. 1: Modifizierter und originaler PAGE-B-Score im Vergleich; modifiziert nach Papatheodoridis G et al. 14 Kongress News AASLD 214
15 Der modifizierte PAGE-B-Score reicht von -4 bis 17. Wobei < 4 kein oder ein nur geringes 5-Jahres-Risiko eines HCC bedeutet (beim ursprünglichen PAGE-B-Score < 6), ein modifizierter PAGE-B-Score von 4 bis 1 ein mittleres Risiko beschreibt (beim ursprünglichen PAGE-B-Score 6 bis > 1) und ein Risiko-Score 1 ein erhöhtes HCC-Risiko vorhersagt (beim ursprünglichen PAGE-B-Score > 1). Diese Patienten benötigen eine kontinuierliche Überwachung. In die Testkohorte waren Patienten aus acht Zentren eingeschlossen, in die Validierungskohorte 49 Patienten aus einem Zentrum. Sie hatten eine chronische Hepatitis B mit oder ohne Zirrhose, konnten vorbehandelt sein und erhielten seit mindestens zwölf Monaten eine Therapie mit TDF oder ETV. Nicht eingeschlossen wurden Patienten mit HCC, dekompensierter Zirrhose, Koinfektion mit HDV, HCV oder HIV oder Lebertransplantation. Der modifizierte PAGE-B-Score erwies sich als einfacher und zuverlässiger Prädiktor des HCC bei Kaukasiern während einer 5-jährigen Behandlung mit ETV/TDF. 5-Jahres-HCC-Risiko nach modifiziertem PAGE-B-Score,6,5,4,3,2, Page-B Risk Score (in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht & Thrombozytenzahl) Beispiel: Ein 73 jähriger Mann mit einer Plättchenzahl von 14. hat einen Risiko-Score von 15, das heißt, er hat ein erhöhtes Risiko von 32,5 % ein HCC zu entwickeln; modifiziert nach Papatheodoridis G et al. Zusammenfassung: Den Autoren zufolge zeigt diese große, multizentrische Studie, dass das HCC-Risiko weiter sinken könnte, wenn Patienten über fünf Jahre hinaus kontinuierlich mit ETV/TDF behandelt werden. Der modifizierte PAGE-B-Score mit Patientenalter, Geschlecht und Thrombozytenzahl als Variablen habe sich als einfacher und verlässlicher Prädiktor eines HCC innerhalb der ersten fünf Jahre der ETV/TDF-Therapie erwiesen. Ein Score < 4 bedeutet kein oder ein minimales HCC-Risiko innerhalb von 5 Jahren, Scores 4 und insbesondere 1 weisen auf ein erhöhtes Risiko hin. Diese Patienten sollten kontinuierlich überwacht werden. Kongress News AASLD
16 Gilead Sciences GmbH Fraunhoferstraße Martinsried bei München Telefon: Telefax: Impressum: Herausgeber: Gestaltung: Autor: Redaktion: Gilead Sciences GmbH Fraunhoferstraße Martinsried bei München Telefon: Telefax: Medizin & Markt GmbH, Dachauer Straße 36, 8335 München Günther Löffelmann Dr. Karina Kloos, Ingrid Wilke Viread 245 mg Filmtabletten Wirkstoff: Tenofovirdisoproxil (als Fumarat). Zusammensetzung: Jede Viread Filmtablette enthält 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat). Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Croscarmellose-Natrium, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (E572), Mikrokristalline Cellulose (E46), vorverkleisterte Stärke (glutenfrei). Tablettenfilm: : Triacetin (E1518), Hypromellose (E464), Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132), Lactose-Monohydrat, Titandioxid (E171). Anwendungsgebiete: HIV-1-Infektion: In Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung der HIV-1-Infektion bei Erwachsenen sowie bei Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren, bei denen der Einsatz von First-Line-Arzneimitteln aufgrund einer Resistenz gegenüber NRTI oder aufgrund von Unverträglichkeiten ausgeschlossen ist. Hepatitis-B-Infektion: Zur Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Erwachsenen mit kompensierter Lebererkrankung (mit nachgewiesener aktiver viraler Replikation, dauerhaft erhöhten ALT-Werten im Serum und histologischem Nachweis einer aktiven Entzündung und/oder Fibrose) oder mit nachgewiesenem Lamivudin-resistenten Hepatitis B Virus oder mit dekompensierter Lebererkrankung. Zur Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit kompensierter Lebererkrankung und nachgewiesener immunaktiver Erkrankung, d.h. aktiver viraler Replikation, dauerhaft erhöhten Serum-ALT-Werten und histologischem Nachweis einer aktiven Entzündung und/oder Fibrose. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile von Viread. Warnhinweis: Enthält Lactose-Monohydrat. Nebenwirkungen: Sehr häufig ( 1/1): Hypophosphatämie, Schwindelgefühl, Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Hautausschlag, Asthenie. Häufig ( 1/1, < 1/1): Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Völlegefühl, Flatulenz, erhöhte Transaminasen, Müdigkeit. Gelegentlich ( 1/1., < 1/1): Hypokaliämie, Pankreatitis, Rhabdomyolyse, Muskelschwäche, erhöhter Kreatininwert. Selten ( 1/1., < 1/1.): Laktatazidose, Hepatosteatose, Hepatitis, Angioödem, Osteomalazie, Myopathie, akutes Nierenversagen, Nierenversagen, akute Tubulusnekrose, proximale renale Tubulopathie (einschließlich Fanconi Syndrom), Nephritis (einschließlich akuter interstitieller Nephritis), nephrogener Diabetes insipidus. Andere mögliche Nebenwirkungen: Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperlaktatämie, Lipodystrophie, Immun-Reaktivierungs-Syndrom einschließlich Berichten über Autoimmunerkrankungen (wie z.b. Morbus Basedow), Osteonekrose, Hepatomegalie. Jugendliche: Abnahme der BMD. Darreichungsform und Packungsgrößen: Packungen mit 3 und 3x3 Filmtabletten. Verschreibungspflichtig. Stand: Juli 214. Pharmazeutischer Unternehmer: GILEAD Sciences International Ltd., Cambridge, CB21 6GT, Vereinigtes Königreich. Repräsentant in Deutschland: GILEAD Sciences GmbH, Martinsried b. München. VIR/DE/15-1/PM/125
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