Statistische Prozesskontrolle

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1 Statistische Prozesskontrolle Paul-Ehrlich-Institut P. Volkers Paul-Ehrlich-Straße Langen GERMANY +49 (0) (0) Homepage: PEI - Biostatistik

2 Anforderungen Richtlinien zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten (Hämotherapie) gemäß 12 und 18 TFG regelmäßige Qualitätskontrollen an Stichproben aus laufender Herstellung Entweder statistische Verfahren zur Prozessüberwachung oder mindestens 1 % der hergestellten Einheiten (Minimum 4 pro Monat) zu testen,... (davon) sollen 90 % der geprüften Präparate die jeweils angegebene Spezifikation erfüllen 2 - PEI - Biostatistik

3 Stichproben wie oft? Die Häufigkeit der Stichprobenziehung u.a. ab von: der Produktionsmenge in einer bestimmten Zeitperiode der Zeitdauer, über die eine Aussage hinsichtlich der Qualität getroffen werden soll der Konsequenzen, die ein Nichteinhalten der Prozeßspezifikationen hat Idealerweise sollten Stichproben kontinuierlich gezogen werden 3 - PEI - Biostatistik

4 Weitgehende Realität Richtlinien zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten (Hämotherapie) gemäß 12 und 18 TFG regelmäßige Qualitätskontrollen an Stichproben aus laufender Herstellung mindestens 1 % der hergestellten Einheiten (Minimum 4 pro Monat) zu testen,... (davon) sollen 90 % der geprüften Präparate die jeweils angegebene Spezifikation erfüllen ( Richtlinienanforderung ) 4 - PEI - Biostatistik

5 Was bedeuten die Richtlinienanforderungen (1) Wahrscheinlichkeit >= 90% Produkte erfüllen Spezifikation 0 20% 40% 50% 60% 80% 100% Produktionsumfang % 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% Anteil non-konformer Produkte an Produktion 5 - PEI - Biostatistik

6 Was bedeuten die Richtlinienanforderungen (2) Akzeptanzwahrscheinlichkeit bei Erfüllen der Richtlinienanforderung Anteil nonkonformer Produkte Produktionsumfang % 81.2% 91.5% > 99.99% > 99.99% 9% 68.2% 77.5% 87.7% 99.97% 10% 65.2% 73.6% 58.3% 50.8% 11% 62.3% 45.3% 16.7% 0.001% 20% 40.3% 37.5% 0.6% < 0.001% 30% 23.4% 14.8% < 0.001% < 0.001% 40% 12.4% 4.6% < 0.001% < 0.001% 6 - PEI - Biostatistik

7 Was bedeuten die Richtlinienanforderungen (3) Wahrscheinlichkeit Produktion zu akzeptieren 0 20% 40% 50% 60% 80% 100% Anteil nichtkonformer Produkte an Herstellung 5% 10% 15% 7 - PEI - Biostatistik Anzahl hergestellter Produkte

8 Anmerkungen zu den Richtlinienanforderungen Kein statistisches Rationale für die Anforderung erkennbar Richtlinienanforderung stellt primär Anforderungen an die Qualität der Stichprobe Bei einem Anteil non-konformer Produkte von 10% ist die Entscheidung über eine Annahme / Ablehnung mehr oder minder zufällig Welche Aussagen zur Qualität eines Produktes möglich sind, hängt vom Produktionsumfang ab 8 - PEI - Biostatistik

9 Wünschenswert regelmäßige Qualitätskontrollen an Stichproben aus laufender Herstellung statistische Verfahren zur Prozessüberwachung Vorteile: Qualitätsaussagen unabhängig vom Produktionsumfang 9 - PEI - Biostatistik

10 Statistische Qualitätskontrolle Maximaler Anteil non-konformer Produkte (p a ) an der Gesamtproduktion bei dem kein Alarm ausgelöst wird Wahrscheinlichkeit mit der eine Herstellungsqualität akzeptiert werden soll, bei der der Anteil nichtkonformer Produkte an der Produktion gerade p a beträgt (β, Konsumentenrisiko) Die maximale Zahl non-konformer Produkte (c) in der Stichprobe Damit lässt sich die notwendige Stichprobengröße berechnen. Man spricht in diesem Zusammenhang auch von einem Stichprobenplan S(n,c,p a ) 10 - PEI - Biostatistik

11 Statistische Qualitätskontrolle Beispiel (1) Fiktiv: Mit 90% Wahrscheinlichkeit soll gesichert werden, dass 90% aller EK einen Leukozytengehalt < 10 6 aufweisen. ß = 0.1 und p a = 0.1 Wenn man jetzt verschiedene Annahmen über die maximal zulässige Zahl c non-konformer Produkte in der Stichprobe macht, ergeben sich die notwendigen Stichprobenumfänge als kleinstes n, für das gilt. β BINOMVERT(c;n;p a ;1), BINOMVERT ist dabei die Verteilungsfunktion der Binomialverteilung aus EXCEL 11 - PEI - Biostatistik

12 Statistische Qualitätskontrolle Beispiel (2) Mit 90% Wahrscheinlichkeit soll gesichert werden, dass 90% aller EK einen Leukozytengehalt < 10 6 aufweisen. Maximal zulässige Zahl nonkonformer Produkte in Stichprobe Notwendiger Stichprobenumfang PEI - Biostatistik

13 Vergleich Statistik Richtlinie (1) Wahrscheinlichkeit Produktion zu akzeptieren 0 20% 40% 50% 60% 80% 100% Stichprobenplan: S(22,0,0.1) S(38,1,0.1) Richtline 4/40 Richtlinie 10/100 0% 5% 10% 15% 20% 25 30% Anteil non-konformer Produkte an Produktion Statistik: Richtlinie: Mit 90% Wahrscheinlichkeit sind mindestens 90% aller Produkte herstellungskonform. Aus einer Stichprobe von1% aller Produkte müssen mindestens 90% herstellungskonform sein PEI - Biostatistik

14 Vergleich Statistik Richtlinie (2) Wahrscheinlichkeit Produktion zu akzeptieren 0 20% 40% 50% 60% 80% 100% Stichprobenplan: S(22,0,0.1) S(38,1,0.1) S(52,2,0.1) S(65,3,0.1) S(78,4,0.1) S(91,5,0.1) Richtlinie 10/100 0% 5% 10% 15% 20% 25 30% Anteil non-konformer Produkte an Produktion Statistik: Richtlinie: Mit 90% Wahrscheinlichkeit sind mindestens 90% aller Produkte herstellungskonform. Aus einer Stichprobe von1% aller Produkte müssen mindestens 90% herstellungskonform sein PEI - Biostatistik

15 Fazit Im Unterschied zur Richtlinienanforderung machen statistische Verfahren definierte Aussagen über die Qualität der Produktion (und nicht die Qualität der Stichprobe) Statistische Verfahren erlauben u.u. mit geringeren Stichprobengrößen präzisere Aussagen als das schematische Anwenden der Richtlinienanforderung 15 - PEI - Biostatistik

16 Verteilung der Herstellungsmengen 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Hersteller Produkte über PEI - Biostatistik

17 Fazit (2) Problematisch sind kleine Produktionsumfänge Die Richtlinienanforderung garantiert keine akzeptable Qualität Statistische Verfahren erfordern vergleichsweise große Stichprobenumfänge 17 - PEI - Biostatistik

18 Gibt es Alternativen (die deutlich geringere Stichprobenumfänge erfordern)? Hängt vom Parameter ab, Bei Parametern, die (ggf. nach Transformation) normalverteilt sind: ja Bei Parametern, die nicht normalverteilt sind, wie z.b. Restleukozyten: wohl eher nein Allerdings könnten quantitative QS-Verfahren (mit ggf. geringeren Stichprobenumfängen) bereits im Vorfeld mögliche Probleme im Herstellungsprozess aufdecken und so rechtzeitig zu Maßnahmen führen, die verhindern, dass der Prozess aus dem Ruder läuft PEI - Biostatistik

19 Schlussfolgerungen Bei geringen Herstellungsmengen ist nach Alternativen Ausschau zu halten: Möglichkeiten einer zerstörungsfreien Prüfung Identifikation der relevanten Qualitätskontrollprüfungen Ersatz von Qualitätskontrollprüfungen durch alternative Prüfungen 19 - PEI - Biostatistik